了解人工肝中空纖維膜組件傳質行為對其高效解毒具有重要指導意義。建立了中空纖維膜組件內流動傳質的三維數值模擬模型，研究了小分子膽紅素與大分子牛血清白蛋白（BSA）在組件內的傳質行為，討論了管程流量、殼程流量、中空纖維管長度對膽紅素與BSA傳質的影響。研究結果表明小分子膽紅素的傳質方式是對流傳質和擴散傳質二者兼具，而大分子BSA的傳質方式以對流傳質為主；膽紅素和BSA的清除速率隨著管程流量增大而提升，也隨著中空纖維管長度增加而提升；隨著殼程流量增大，膽紅素的清除速率先快速提升再緩慢上升達到漸近值，而BSA的清除速率隨殼程流量增大而逐漸減小。研究成果可以為人工肝中空纖維膜組件的結構優化設計和臨床操作參數提供依據。
引用本文： 王子恒, 許少鋒, 余一帆, 陸俊杰, 張學昌. 人工肝中空纖維膜組件內膽紅素與牛血清白蛋白傳質行為研究. 生物醫學工程學雜志, 2024, 41(4): 742-750. doi: 10.7507/1001-5515.202311011 復制
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0 引言
我國病毒性肝炎發病率很高，僅乙型肝炎一項，病毒感染者就有近1億人，其中約7 000萬為慢性乙型肝炎患者，約占全世界慢性乙型肝炎患者人數的1/5[1-3]。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染也是一個嚴重的世界性公共衛生問題，據世界衛生組織報道，全球70多億人口中，超過20億有乙型肝炎病毒感染證據，每年有110萬人死于HBV和丙型肝炎病毒感染[4]。我國每年約有38.3萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例數的51%，全球每30 s就有1人死于病毒性肝炎相關疾病[5-6]。人工肝通過一個體外的機械、物理、生物裝置，驅動患者血液流經體外人工肝器械，擔負起暫時輔助嚴重病變肝臟的功能，清除各種有害物質，代償肝臟的代謝功能，直至人體自身肝臟功能恢復或進行肝臟移植[7]。因此，進行人工肝技術的研究和開發具有重要的社會價值和科學意義。
目前關于人工肝中空纖維膜組件內的物質轉運效率還不十分清楚，科研工作者對中空纖維膜組件的傳質行為開展了大量的實驗和數值模擬研究。Ilaria等[8]建立了對流強化型的中空纖維膜傳質數學模型，得到了葡萄糖和氧氣在中空纖維組件內的傳輸行為。Curcio等[9]結合實驗和理論研究了聚醚砜膜和聚砜膜兩種中空纖維膜組件的對流傳質和擴散傳質機制。Raff等[10]分析了人工肝中白蛋白修飾膜的傳質特點，發現對流傳質和擴散傳質兼而有之；之后他們課題組的Donato等[11]又基于有限元方法建立了中空纖維透析膜的對流傳質模型，結果顯示增大中空纖維膜的壓力系數和填充密度可以增強纖維膜的對流傳質效果。Nedredal等[12]利用實驗的方法研究了膽紅素和免疫球蛋白在人工肝中空纖維組件內的傳輸行為，發現只有在強對流作用下才具有較強的毒素清除效果。Sorrell等[13]研究了醋氨酚肝毒素和氧氣在中空纖維組件的內腔、纖維膜膜孔、外腔的傳輸行為，但該模型假設中空纖維管內物質傳輸為對流和擴散傳質，膜厚區域和外腔區域只有擴散傳質，而實際上膜厚區域和外腔區域也會發生對流傳質。Lorenzin等[14]研究了中等分子截留量中空纖維膜對流過濾傳質行為，發現在外腔不補充額外營養液情況下仍具有很高的對流傳質效率，對流傳質是物質傳輸的主要方式；但Macias等[15]通過半經驗的方法研究卻發現中等分子毒素主要是依靠擴散傳質的方式去除的，得到相反的結果。可見，中空纖維膜組件內的傳質行為還存在爭議。
在中空纖維膜組件整體數值模擬方面，全組件計算流體動力學（computational fluid dynamics，CFD）模擬在中空纖維膜微/超濾等水處理方面有很多豐富的研究成果[16]，但由于人工肝中空纖維膜組件尺寸更小，流動問題更加復雜，故人工肝全組件CFD研究較少。Ding等[17-18]近十多年發展了一系列多孔介質模型，對人工腎中空纖維膜全組件流動傳質進行CFD模擬。Sangeetha等[19]采用有限軟件COMSOL對透析型中空纖維管的內腔和外腔流動進行了有限元分析，對比分析了直管和波浪形彎管的流動行為，發現彎管清除毒素的效果更好。Menshutina等[20]基于CFD的方法研究中空纖維膜組件內的流動行為，得到了沿纖維管方向的壓力分布和速度分布，給出了營養液的最佳流量值。
由上述研究可以看到，目前并不十分清楚人工肝中空纖維膜組件的流動傳質效率，基本上是結合實驗和經驗性或半經驗性的數學模型，獲得半經驗性的結論。由于人工肝中流動問題的復雜性，關于中空纖維膜全組件傳質行為的研究還有待進一步深入。本文通過建立人工肝中空纖維全組件的流動傳質數值模型，研究小分子膽紅素與大分子牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）在中空纖維膜組件內的流動傳質規律，以期獲得人工肝中的準確傳質行為。
1 數值方法
1.1 CFD幾何模型
人工肝中空纖維膜組件的結構示意圖如圖1左圖所示，膽紅素或BSA溶液在管程內流動，營養液（本文為純水）在殼程內流動，兩者流動方向相反，纖維膜區域為管程和殼程信息交換的界面，膽紅素或者BSA等溶質分子從管程穿過纖維膜進入殼程被清除。根據中空纖維管的排列方式，可將其簡化為一個代表性的單元，見橫截面圖中的虛線圓單元，該代表性單元包括中空纖維管內腔的管程區域、纖維膜膜厚區域以及中空纖維管外腔的殼程區域，三個區域的半徑分別為中空纖維管的內側半徑
、外側半徑
和殼程半徑
，虛線以外的殼程流動對虛線圓單元內的流動無影響。
圖1
人工肝中空纖維膜組件結構示意圖（左）與流動傳質的CFD幾何模型（右）
Figure1.
Schematic of hollow fiber membrane module (Left) and CFD model (Right) for artificial liver
根據代表性單元，可以構建出如圖1右圖所示的CFD幾何模型。管程入口和殼程入口均采用流量入口邊界，管程出口和殼程出口均采用壓力出口邊界，膜厚區域兩側也即中空纖維管內壁和外壁為內部邊界（interior），殼程外表面為對稱邊界（symmetry），兩端面膜厚區域（圖中灰色區域）為壁面邊界，并采用多孔介質模型對多孔纖維膜厚區域進行模擬，通過設置黏性阻力系數、慣性阻力系數以及纖維膜的孔隙率等參數來準確模擬纖維膜厚區域的傳質行為。
1.2 控制方程
管程和殼程的連續性方程如下所示[21]：
 |
式中
、
、
分別為x、y、z方向上的速度分量，
指跨膜流體產生的對流源相，
指膜的孔隙率。
管程和殼程內流動為定常流，其動量守恒方程如下[22]：
 |
 |
 |
式中
指模擬多孔膜引入的阻力源相。
對于管程以及殼程通道內的溶質濃度可以由以下方程控制[22]：
 |
式中
是溶質濃度，
是溶質擴散系數，
是膜表面所產生的溶質源相，方程連接了管程和殼程溶質的體積流量，至關重要。對于溶質源相由以下關系來確定：
 |
式中
指溶質跨膜通量，
指纖維膜厚度。
K-K方程是由Kedem和Katchalsky開發出來用于描述多孔膜內的傳質行為[23]。傳統的K-K方程忽略了管程和殼程兩側的質量傳輸阻力，因此用總傳質系數取代溶質滲透率來修正K-K方程，其表達式為：
 |
 |
式中
指溶液穿過膜的對流速度；
指多孔膜的水力滲透率；
指穿過多孔膜的壓力差；
指膜兩側的濃度差；σ指溶質的反射系數；R指氣體常數；T指絕對溫度；
指穿過多孔膜的溶質通量；
指多孔膜的孔內平均溶質濃度；
指溶質擴散穿過多孔膜的總傳質系數。溶質的反射系數與溶質穿過膜總傳質系數和膜孔直徑以及溶質分子大小有關，Anderson等[24-25]給出了孔徑與顆粒尺寸之間的關系：
 |
式中
為多孔膜的膜孔半徑；
指溶質分子的斯托克斯半徑；對于小顆粒，當膜孔半徑約20 nm或更大時，σ值非常小可忽略[22]。因此，式(7)可以進一步簡化為：
 |
對膜孔進行模擬時采用的是管道式作為孔隙的模型，目前多數文獻采用圓形直管道孔來模擬膜孔，但實際很多膜孔可能是彎曲的。因此，為了考慮中空纖維膜孔的曲率，本文數值模型中耦合了彎曲孔隙擴散模型來修正溶質的跨膜輸運，該模型中水力滲透系數
和擴散滲透率
的計算公式如下所示[26]：
 |
 |
 |
 |
 |
 |
式中
指溶質在多孔膜的有效擴散率，它明顯小于溶質的體積擴散率
。摩擦系數
用來描述溶質分子與多孔膜的膜孔壁面之間的摩擦；
指擴散作用下孔隙入口的空間位阻因子；τ指膜孔的彎曲因子。
對于不同的物質擴散系數是不同的，擴散系數對模擬結果至關重要，模擬所用生物材料的擴散系數表達式為[27]：
 |
此處MW是相應溶質的分子量。根據文獻[9]和[28]，本文膽紅素的分子量為584.66 Da，斯托克斯半徑
為0.5 nm，BSA分子量為67 000 Da，斯托克斯半徑
為3.61 nm。
多孔介質模型是通過在多孔區域以動量源項的形式引入額外的流動阻力描述的。通過在多孔介質區域的動量方程中添加一個動量源相，該源相由兩部分組成，即黏性損失項（Darcy）和慣性損失項，如以下方程所示：
 |
式中，
是第i個（x、y或z方向）動量方程中的源項，
是速度大小的絕對值；
是粘度。增加的源相有助于描寫多孔介質單元動量梯度，產生一個與流體速度成正比的壓力降。
對于簡單、均勻的多孔介質，可將上述方程簡化為：
 |
式中
為多孔介質的滲透率，
稱為黏性阻力系數，
稱為慣性阻力系數，在各向異性多孔介質中，若某個方向阻力系數遠遠大于其他方向，無需設置很大的值，只需將其阻力系數設置為超過其他方向的2～3個量級。對于通過多孔介質的層流，常數
可以忽略不計，此時壓降正比于速度。忽略對流加速與擴散項，可以用Darcy定律描繪多孔介質的流動：
 |
管程內流動被認為是完全發展的層流，管程入口處的速度分布為：
 |
式中
是管程內流體的體積流量，
是中空纖維管的內側半徑，
是中空纖維膜組件內纖維管的數量。
通過計算管程進出口溶質的平均濃度確定中空纖維膜組件清除速率，其計算公式為[29]：
 |
式中
指管程入口流量，
指管程出口流量，
指管程入口溶質平均濃度，
指管程出口溶質平均濃度。
采用ANSYS-FLUENT求解器對上述控制方程進行求解，分析膽紅素以及BSA的傳質行為。參照文獻[30]的中空纖維膜組件的結構和操作參數，本文模擬中取管程入口流量為300 mL/min，殼程入口流量為500 mL/min，中空纖維管數量為12 000，其他參數分別取：中空纖維管長度L = 270 mm，管程半徑
，外側半徑
，殼程半徑
，纖維膜的孔隙率
，膜孔直徑
（對應膜孔半徑
），膜孔彎曲因子
。考慮到人體內白蛋白的濃度以及患者體內膽紅素的濃度，本文模擬取膽紅素和BSA入口濃度為0.000 1 mol/L和0.000 597 mol/L。
2 結果與討論
2.1 網格劃分敏感性測試
采用ICEM對CFD幾何模型進行網格劃分，網格劃分采用六面體網格，因纖維膜區域以及膜表面與管程和殼程交界處流動的復雜性，需要對纖維膜邊界處以及纖維膜區域的網格進行加密（具體網格劃分圖參見附件1）。采用三種不同數量的網格對中空纖維膜組件進行數值模擬，選用管程出口處沿管程徑向上的膽紅素濃度分布進行比較，進行網格劃分敏感性測試。圖2給出了不同網格數量時膽紅素沿管程徑向的濃度分布圖，可以看到網格數量612 864和1 677 900的濃度分布幾乎一致。為排除網格數量因素對本文結果的影響，同時節約計算資源，本文選用612 864個網格對中空纖維膜組件進行求解。
圖2
不同網格數量下膽紅素在管程出口處濃度分布
Figure2.
The bilirubin concentration distributions at the tube-side outlet for different total elements
2.2 中空纖維膜組件內膽紅素傳質行為
采用本文的數值模型分析膽紅素溶液在中空纖維膜組件內流動時的壓力分布與濃度分布。圖3為管程入口流量為300 mL/min、殼程入口流量為500 mL/min時中空纖維膜組件內中截面處的壓力分布，管程與殼程內的流動互為逆流，可以看出管程或殼程的入口處壓力最大，并沿軸向方向不斷減小。因此在纖維膜兩側存在跨膜壓差，跨膜壓差會導致在纖維膜兩側發生對流傳質。
圖3
中空纖維膜組件內壓力分布（中截面）
Figure3.
Pressure distribution in hollow fiber membrane module (middle section)
圖4為中空纖維膜組件內膽紅素濃度分布以及5個橫斷面處的濃度分布圖。可以看到，膽紅素溶液在管程入口處進入流體域，但在殼程以及纖維膜上均有出現，其濃度隨著軸向距離的增加而不斷減小，這說明膽紅素發生了從管程到殼程的傳遞，且膽紅素的清除主要發生在管程入口附近。一方面，由圖3可知纖維膜兩側存在跨膜壓差會導致膽紅素發生對流傳質，且管程入口附近壓力大于殼程出口附近壓力，故膽紅素的對流傳質主要發生在管程入口附近（此處跨膜壓差最大）。另一方面，管程與殼程側也存在膽紅素濃度梯度，會發生擴散傳質。由圖4可以看到在殼程入口附近，膜厚區域和殼程也有膽紅素出現，殼程入口附近壓力大于管程出口附近壓力，也即殼程入口附近不會發生膽紅素從管程到殼程的對流傳質，這說明膽紅素也會以擴散傳質方式從管程傳遞到殼程。
圖4
中空纖維膜組件內膽紅素濃度分布
Figure4.
The bilirubin concentration distribution in hollow fiber membrane module
圖5和圖6分別為不同管程流量（對應殼程流量為500 mL/min）、不同殼程流量（對應管程流量為300 mL/min）、不同中空纖維管長度時的膽紅素清除速率和中截面處濃度分布。從圖5a可以看到，隨著管程流量增大，膽紅素的清除速率逐漸提升，膽紅素會通過對流和擴散兩種傳質方式從管程經纖維膜傳遞到殼程。由于流量與壓力降成正比，因此管程流量越大，管程入口附近處跨膜壓差就越大，對流傳質就越強，膽紅素的清除速率就越大。同時由于管程流量提高也會提高纖維膜兩側的濃度梯度，使得膽紅素的擴散傳質也得到了提升。由圖6a可見膽紅素在管程出口的濃度不斷增加，這是因為管程流量增加使得膽紅素單位時間內進入管程的總量增加了，部分膽紅素還未以對流與擴散作用穿過纖維膜便流出管程。
圖5
膽紅素清除速率
a. 不同管程流量；b. 不同殼程流量；c. 不同中空纖維管長度
Figure5. The bilirubin clearance ratesa. varying tube-side flow rates; b. varying shell-side flow rates; c. hollow fiber lengths
圖6
膽紅素濃度分布圖
a. 不同管程流量；b. 不同殼程流量；c. 不同中空纖維管長度
Figure6. The bilirubin concentration distributionsa. varying tube-side flow rates; b. varying shell-side flow rates; c. hollow fiber lengths
從圖5b可以看到，隨著殼程流量增加，膽紅素清除率先快速增加，然后緩慢增加至一漸近值。這是因為隨著殼程流量增大，殼程中膽紅素被帶走得比較快，進而提高了纖維膜兩側的濃度梯度，所以清除速率得到提高；另一方面隨著殼程流量增大，殼程的壓力增加使得管程與殼程的壓力差減小，膽紅素對流通量減少。隨著殼程流量增大，膽紅素的對流通量越來越少，而擴散通量也接近極限值。從圖6b膽紅素濃度分布也可以看到，隨著殼程流量增加，管程出口膽紅素濃度一開始減小幅度比較大，然后減小幅度變緩慢，膽紅素清除速率達到漸近值。
從圖5c和6c可以看到，隨著中空纖維管長度增加，膽紅素的清除速率增大。一方面由于中空纖維管長度的增加導致溶質與膜的接觸面積增加，增強了擴散傳質；另一方面由于纖維管長度越長，管程和殼程的壓力降也越大，則跨膜壓差也越大，增強了對流傳質。
2.3 中空纖維膜組件內BSA傳質行為
同樣分析了管程流量、殼程流量以及中空纖維管長度等參數對大分子BSA在中空纖維膜組件內傳質行為的影響，模擬參數設置同膽紅素一樣。從圖7a可以到，隨著管程流量增大，BSA的清除速率逐漸提升；從圖8a濃度分布也可以看到，在管程入口附近纖維膜區域與殼程區域膽紅素濃度隨管程流量增大而增加。與圖5a膽紅素的清除速率對比，BSA的清除速率明顯較小，這是由于BSA分子尺寸較大，根據式(12)～(16)可以得到BSA的摩擦系數
以及空間位阻因子
值較小，進而BSA的擴散傳質較少，所以BSA清除速率的提升不如膽紅素。這也說明了BSA的傳質方式以對流傳質為主，而膽紅素的傳質方式是對流傳質和擴散傳質二者兼具。
圖7
BSA清除速率
a. 不同管程流量；b. 不同殼程流量；c. 不同中空纖維管長度
Figure7. The BSA clearance ratesa. varying tube-side flow rates; b. varying shell-side flow rates; c. hollow fiber lengths
圖8
BSA濃度分布
a. 不同管程流量；b. 不同殼程流量；c. 不同中空纖維管長度
Figure8. The BSA concentration distributionsa. varying tube-side flow rates; b. varying shell-side flow rates; c. hollow fiber lengths
由圖7b和圖8b可以看到，隨著殼程流量增大，在管程入口附近纖維膜區域與殼程區域BSA濃度也逐漸減小，管程出口處BSA濃度逐漸增大，BSA的清除速率逐漸降低。根據前述結果得知，大分子BSA主要以對流作用進行傳質，而殼程流量增大是減小了管程向殼程的跨膜壓差，因此BSA的清除速率隨著殼程流量增大而逐漸降低。盡管纖維膜兩側也存在BSA濃度梯度，但BSA的清除速率還是逐漸降低，這進一步說明了BSA的傳質行為是以對流作用為主。
從圖7c和圖8c可以看到，隨著中空纖維管長度增加，在管程入口附近纖維膜區域與殼程區域BSA濃度也逐漸增加，管程出口處BSA濃度逐漸減小，BSA的清除速率逐漸提升。由于BSA以對流傳質為主，而膽紅素兼具對流和擴散傳質，因此BSA的清除速率比膽紅素的清除速率低，由圖5c和圖7c可印證這一點。
3 結論
本文建立了人工肝中空纖維膜組件內流動傳質數值模型，研究了小分子膽紅素和大分子BSA在組件內的傳質行為。對流作用和擴散作用控制著膽紅素的傳質行為，而BSA則以對流傳質為主。增大管程流量提高了溶質對流傳質以及擴散傳質作用，從而可以提高膽紅素與BSA的清除速率。增加殼程流量提高了溶質的擴散傳質作用但卻降低了溶質的對流傳質作用，因此隨著殼程流量的增大，膽紅素的清除速率先快速提升然后緩慢上升達到一漸近值，而BSA的清除速率則隨殼程流量增大而逐漸減小。增加中空纖維管長度可以提高溶質的對流傳質以及擴散傳質強度，膽紅素與BSA的清除速率均隨著中空纖維管長度的增加而得到提升。本研究可以指導人工肝器械中空纖維膜組件的結構設計和工藝參數設計，有助于深入了解中空纖維膜組件內不同溶質的傳質機制。本文并沒有考慮纖維膜表面的孔徑大于膜內的孔徑以及濃差極化等情況的影響，未來可開展膜厚區域的梯度多孔介質傳質模型研究以及考慮濃差極化的影響，這將有助于更加準確地獲取中空纖維膜組件傳質規律。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：王子恒負責論文的設計模擬與計算、數據分析，許少鋒負責本研究的構思和設計以及完善了論文的修改。論文的初稿由王子恒和許少鋒撰寫，余一帆完成文章最終校對，陸俊杰和張學昌對文章數據處理與撰寫提供了寶貴的建議。
本文附件見本刊網站的電子版本（biomedeng.cn）。
0 引言
我國病毒性肝炎發病率很高，僅乙型肝炎一項，病毒感染者就有近1億人，其中約7 000萬為慢性乙型肝炎患者，約占全世界慢性乙型肝炎患者人數的1/5[1-3]。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染也是一個嚴重的世界性公共衛生問題，據世界衛生組織報道，全球70多億人口中，超過20億有乙型肝炎病毒感染證據，每年有110萬人死于HBV和丙型肝炎病毒感染[4]。我國每年約有38.3萬人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例數的51%，全球每30 s就有1人死于病毒性肝炎相關疾病[5-6]。人工肝通過一個體外的機械、物理、生物裝置，驅動患者血液流經體外人工肝器械，擔負起暫時輔助嚴重病變肝臟的功能，清除各種有害物質，代償肝臟的代謝功能，直至人體自身肝臟功能恢復或進行肝臟移植[7]。因此，進行人工肝技術的研究和開發具有重要的社會價值和科學意義。
目前關于人工肝中空纖維膜組件內的物質轉運效率還不十分清楚，科研工作者對中空纖維膜組件的傳質行為開展了大量的實驗和數值模擬研究。Ilaria等[8]建立了對流強化型的中空纖維膜傳質數學模型，得到了葡萄糖和氧氣在中空纖維組件內的傳輸行為。Curcio等[9]結合實驗和理論研究了聚醚砜膜和聚砜膜兩種中空纖維膜組件的對流傳質和擴散傳質機制。Raff等[10]分析了人工肝中白蛋白修飾膜的傳質特點，發現對流傳質和擴散傳質兼而有之；之后他們課題組的Donato等[11]又基于有限元方法建立了中空纖維透析膜的對流傳質模型，結果顯示增大中空纖維膜的壓力系數和填充密度可以增強纖維膜的對流傳質效果。Nedredal等[12]利用實驗的方法研究了膽紅素和免疫球蛋白在人工肝中空纖維組件內的傳輸行為，發現只有在強對流作用下才具有較強的毒素清除效果。Sorrell等[13]研究了醋氨酚肝毒素和氧氣在中空纖維組件的內腔、纖維膜膜孔、外腔的傳輸行為，但該模型假設中空纖維管內物質傳輸為對流和擴散傳質，膜厚區域和外腔區域只有擴散傳質，而實際上膜厚區域和外腔區域也會發生對流傳質。Lorenzin等[14]研究了中等分子截留量中空纖維膜對流過濾傳質行為，發現在外腔不補充額外營養液情況下仍具有很高的對流傳質效率，對流傳質是物質傳輸的主要方式；但Macias等[15]通過半經驗的方法研究卻發現中等分子毒素主要是依靠擴散傳質的方式去除的，得到相反的結果。可見，中空纖維膜組件內的傳質行為還存在爭議。
在中空纖維膜組件整體數值模擬方面，全組件計算流體動力學（computational fluid dynamics，CFD）模擬在中空纖維膜微/超濾等水處理方面有很多豐富的研究成果[16]，但由于人工肝中空纖維膜組件尺寸更小，流動問題更加復雜，故人工肝全組件CFD研究較少。Ding等[17-18]近十多年發展了一系列多孔介質模型，對人工腎中空纖維膜全組件流動傳質進行CFD模擬。Sangeetha等[19]采用有限軟件COMSOL對透析型中空纖維管的內腔和外腔流動進行了有限元分析，對比分析了直管和波浪形彎管的流動行為，發現彎管清除毒素的效果更好。Menshutina等[20]基于CFD的方法研究中空纖維膜組件內的流動行為，得到了沿纖維管方向的壓力分布和速度分布，給出了營養液的最佳流量值。
由上述研究可以看到，目前并不十分清楚人工肝中空纖維膜組件的流動傳質效率，基本上是結合實驗和經驗性或半經驗性的數學模型，獲得半經驗性的結論。由于人工肝中流動問題的復雜性，關于中空纖維膜全組件傳質行為的研究還有待進一步深入。本文通過建立人工肝中空纖維全組件的流動傳質數值模型，研究小分子膽紅素與大分子牛血清白蛋白（bovine serum albumin，BSA）在中空纖維膜組件內的流動傳質規律，以期獲得人工肝中的準確傳質行為。
1 數值方法
1.1 CFD幾何模型
人工肝中空纖維膜組件的結構示意圖如圖1左圖所示，膽紅素或BSA溶液在管程內流動，營養液（本文為純水）在殼程內流動，兩者流動方向相反，纖維膜區域為管程和殼程信息交換的界面，膽紅素或者BSA等溶質分子從管程穿過纖維膜進入殼程被清除。根據中空纖維管的排列方式，可將其簡化為一個代表性的單元，見橫截面圖中的虛線圓單元，該代表性單元包括中空纖維管內腔的管程區域、纖維膜膜厚區域以及中空纖維管外腔的殼程區域，三個區域的半徑分別為中空纖維管的內側半徑、外側半徑和殼程半徑，虛線以外的殼程流動對虛線圓單元內的流動無影響。
圖1
人工肝中空纖維膜組件結構示意圖（左）與流動傳質的CFD幾何模型（右）
Figure1.
Schematic of hollow fiber membrane module (Left) and CFD model (Right) for artificial liver
根據代表性單元，可以構建出如圖1右圖所示的CFD幾何模型。管程入口和殼程入口均采用流量入口邊界，管程出口和殼程出口均采用壓力出口邊界，膜厚區域兩側也即中空纖維管內壁和外壁為內部邊界（interior），殼程外表面為對稱邊界（symmetry），兩端面膜厚區域（圖中灰色區域）為壁面邊界，并采用多孔介質模型對多孔纖維膜厚區域進行模擬，通過設置黏性阻力系數、慣性阻力系數以及纖維膜的孔隙率等參數來準確模擬纖維膜厚區域的傳質行為。
1.2 控制方程
管程和殼程的連續性方程如下所示[21]：
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式中、、分別為x、y、z方向上的速度分量，指跨膜流體產生的對流源相，指膜的孔隙率。
管程和殼程內流動為定常流，其動量守恒方程如下[22]：
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式中指模擬多孔膜引入的阻力源相。
對于管程以及殼程通道內的溶質濃度可以由以下方程控制[22]：
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式中是溶質濃度，是溶質擴散系數，是膜表面所產生的溶質源相，方程連接了管程和殼程溶質的體積流量，至關重要。對于溶質源相由以下關系來確定：
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式中指溶質跨膜通量，指纖維膜厚度。
K-K方程是由Kedem和Katchalsky開發出來用于描述多孔膜內的傳質行為[23]。傳統的K-K方程忽略了管程和殼程兩側的質量傳輸阻力，因此用總傳質系數取代溶質滲透率來修正K-K方程，其表達式為：
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式中指溶液穿過膜的對流速度；指多孔膜的水力滲透率；指穿過多孔膜的壓力差；指膜兩側的濃度差；σ指溶質的反射系數；R指氣體常數；T指絕對溫度；指穿過多孔膜的溶質通量；指多孔膜的孔內平均溶質濃度；指溶質擴散穿過多孔膜的總傳質系數。溶質的反射系數與溶質穿過膜總傳質系數和膜孔直徑以及溶質分子大小有關，Anderson等[24-25]給出了孔徑與顆粒尺寸之間的關系：
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式中為多孔膜的膜孔半徑；指溶質分子的斯托克斯半徑；對于小顆粒，當膜孔半徑約20 nm或更大時，σ值非常小可忽略[22]。因此，式(7)可以進一步簡化為：
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對膜孔進行模擬時采用的是管道式作為孔隙的模型，目前多數文獻采用圓形直管道孔來模擬膜孔，但實際很多膜孔可能是彎曲的。因此，為了考慮中空纖維膜孔的曲率，本文數值模型中耦合了彎曲孔隙擴散模型來修正溶質的跨膜輸運，該模型中水力滲透系數和擴散滲透率的計算公式如下所示[26]：
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式中指溶質在多孔膜的有效擴散率，它明顯小于溶質的體積擴散率。摩擦系數用來描述溶質分子與多孔膜的膜孔壁面之間的摩擦；指擴散作用下孔隙入口的空間位阻因子；τ指膜孔的彎曲因子。
對于不同的物質擴散系數是不同的，擴散系數對模擬結果至關重要，模擬所用生物材料的擴散系數表達式為[27]：
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此處MW是相應溶質的分子量。根據文獻[9]和[28]，本文膽紅素的分子量為584.66 Da，斯托克斯半徑為0.5 nm，BSA分子量為67 000 Da，斯托克斯半徑為3.61 nm。
多孔介質模型是通過在多孔區域以動量源項的形式引入額外的流動阻力描述的。通過在多孔介質區域的動量方程中添加一個動量源相，該源相由兩部分組成，即黏性損失項（Darcy）和慣性損失項，如以下方程所示：
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式中，是第i個（x、y或z方向）動量方程中的源項，是速度大小的絕對值；是粘度。增加的源相有助于描寫多孔介質單元動量梯度，產生一個與流體速度成正比的壓力降。
對于簡單、均勻的多孔介質，可將上述方程簡化為：
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式中為多孔介質的滲透率，稱為黏性阻力系數，稱為慣性阻力系數，在各向異性多孔介質中，若某個方向阻力系數遠遠大于其他方向，無需設置很大的值，只需將其阻力系數設置為超過其他方向的2～3個量級。對于通過多孔介質的層流，常數可以忽略不計，此時壓降正比于速度。忽略對流加速與擴散項，可以用Darcy定律描繪多孔介質的流動：
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管程內流動被認為是完全發展的層流，管程入口處的速度分布為：
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式中是管程內流體的體積流量，是中空纖維管的內側半徑，是中空纖維膜組件內纖維管的數量。
通過計算管程進出口溶質的平均濃度確定中空纖維膜組件清除速率，其計算公式為[29]：
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式中指管程入口流量，指管程出口流量，指管程入口溶質平均濃度，指管程出口溶質平均濃度。
采用ANSYS-FLUENT求解器對上述控制方程進行求解，分析膽紅素以及BSA的傳質行為。參照文獻[30]的中空纖維膜組件的結構和操作參數，本文模擬中取管程入口流量為300 mL/min，殼程入口流量為500 mL/min，中空纖維管數量為12 000，其他參數分別取：中空纖維管長度L = 270 mm，管程半徑，外側半徑，殼程半徑，纖維膜的孔隙率，膜孔直徑（對應膜孔半徑），膜孔彎曲因子。考慮到人體內白蛋白的濃度以及患者體內膽紅素的濃度，本文模擬取膽紅素和BSA入口濃度為0.000 1 mol/L和0.000 597 mol/L。
2 結果與討論
2.1 網格劃分敏感性測試
采用ICEM對CFD幾何模型進行網格劃分，網格劃分采用六面體網格，因纖維膜區域以及膜表面與管程和殼程交界處流動的復雜性，需要對纖維膜邊界處以及纖維膜區域的網格進行加密（具體網格劃分圖參見附件1）。采用三種不同數量的網格對中空纖維膜組件進行數值模擬，選用管程出口處沿管程徑向上的膽紅素濃度分布進行比較，進行網格劃分敏感性測試。圖2給出了不同網格數量時膽紅素沿管程徑向的濃度分布圖，可以看到網格數量612 864和1 677 900的濃度分布幾乎一致。為排除網格數量因素對本文結果的影響，同時節約計算資源，本文選用612 864個網格對中空纖維膜組件進行求解。
圖2
不同網格數量下膽紅素在管程出口處濃度分布
Figure2.
The bilirubin concentration distributions at the tube-side outlet for different total elements
2.2 中空纖維膜組件內膽紅素傳質行為
采用本文的數值模型分析膽紅素溶液在中空纖維膜組件內流動時的壓力分布與濃度分布。圖3為管程入口流量為300 mL/min、殼程入口流量為500 mL/min時中空纖維膜組件內中截面處的壓力分布，管程與殼程內的流動互為逆流，可以看出管程或殼程的入口處壓力最大，并沿軸向方向不斷減小。因此在纖維膜兩側存在跨膜壓差，跨膜壓差會導致在纖維膜兩側發生對流傳質。
圖3
中空纖維膜組件內壓力分布（中截面）
Figure3.
Pressure distribution in hollow fiber membrane module (middle section)
圖4為中空纖維膜組件內膽紅素濃度分布以及5個橫斷面處的濃度分布圖。可以看到，膽紅素溶液在管程入口處進入流體域，但在殼程以及纖維膜上均有出現，其濃度隨著軸向距離的增加而不斷減小，這說明膽紅素發生了從管程到殼程的傳遞，且膽紅素的清除主要發生在管程入口附近。一方面，由圖3可知纖維膜兩側存在跨膜壓差會導致膽紅素發生對流傳質，且管程入口附近壓力大于殼程出口附近壓力，故膽紅素的對流傳質主要發生在管程入口附近（此處跨膜壓差最大）。另一方面，管程與殼程側也存在膽紅素濃度梯度，會發生擴散傳質。由圖4可以看到在殼程入口附近，膜厚區域和殼程也有膽紅素出現，殼程入口附近壓力大于管程出口附近壓力，也即殼程入口附近不會發生膽紅素從管程到殼程的對流傳質，這說明膽紅素也會以擴散傳質方式從管程傳遞到殼程。
圖4
中空纖維膜組件內膽紅素濃度分布
Figure4.
The bilirubin concentration distribution in hollow fiber membrane module
圖5和圖6分別為不同管程流量（對應殼程流量為500 mL/min）、不同殼程流量（對應管程流量為300 mL/min）、不同中空纖維管長度時的膽紅素清除速率和中截面處濃度分布。從圖5a可以看到，隨著管程流量增大，膽紅素的清除速率逐漸提升，膽紅素會通過對流和擴散兩種傳質方式從管程經纖維膜傳遞到殼程。由于流量與壓力降成正比，因此管程流量越大，管程入口附近處跨膜壓差就越大，對流傳質就越強，膽紅素的清除速率就越大。同時由于管程流量提高也會提高纖維膜兩側的濃度梯度，使得膽紅素的擴散傳質也得到了提升。由圖6a可見膽紅素在管程出口的濃度不斷增加，這是因為管程流量增加使得膽紅素單位時間內進入管程的總量增加了，部分膽紅素還未以對流與擴散作用穿過纖維膜便流出管程。
圖5
膽紅素清除速率
a. 不同管程流量；b. 不同殼程流量；c. 不同中空纖維管長度
Figure5. The bilirubin clearance ratesa. varying tube-side flow rates; b. varying shell-side flow rates; c. hollow fiber lengths
圖6
膽紅素濃度分布圖
a. 不同管程流量；b. 不同殼程流量；c. 不同中空纖維管長度
Figure6. The bilirubin concentration distributionsa. varying tube-side flow rates; b. varying shell-side flow rates; c. hollow fiber lengths
從圖5b可以看到，隨著殼程流量增加，膽紅素清除率先快速增加，然后緩慢增加至一漸近值。這是因為隨著殼程流量增大，殼程中膽紅素被帶走得比較快，進而提高了纖維膜兩側的濃度梯度，所以清除速率得到提高；另一方面隨著殼程流量增大，殼程的壓力增加使得管程與殼程的壓力差減小，膽紅素對流通量減少。隨著殼程流量增大，膽紅素的對流通量越來越少，而擴散通量也接近極限值。從圖6b膽紅素濃度分布也可以看到，隨著殼程流量增加，管程出口膽紅素濃度一開始減小幅度比較大，然后減小幅度變緩慢，膽紅素清除速率達到漸近值。
從圖5c和6c可以看到，隨著中空纖維管長度增加，膽紅素的清除速率增大。一方面由于中空纖維管長度的增加導致溶質與膜的接觸面積增加，增強了擴散傳質；另一方面由于纖維管長度越長，管程和殼程的壓力降也越大，則跨膜壓差也越大，增強了對流傳質。
2.3 中空纖維膜組件內BSA傳質行為
同樣分析了管程流量、殼程流量以及中空纖維管長度等參數對大分子BSA在中空纖維膜組件內傳質行為的影響，模擬參數設置同膽紅素一樣。從圖7a可以到，隨著管程流量增大，BSA的清除速率逐漸提升；從圖8a濃度分布也可以看到，在管程入口附近纖維膜區域與殼程區域膽紅素濃度隨管程流量增大而增加。與圖5a膽紅素的清除速率對比，BSA的清除速率明顯較小，這是由于BSA分子尺寸較大，根據式(12)～(16)可以得到BSA的摩擦系數以及空間位阻因子值較小，進而BSA的擴散傳質較少，所以BSA清除速率的提升不如膽紅素。這也說明了BSA的傳質方式以對流傳質為主，而膽紅素的傳質方式是對流傳質和擴散傳質二者兼具。
圖7
BSA清除速率
a. 不同管程流量；b. 不同殼程流量；c. 不同中空纖維管長度
Figure7. The BSA clearance ratesa. varying tube-side flow rates; b. varying shell-side flow rates; c. hollow fiber lengths
圖8
BSA濃度分布
a. 不同管程流量；b. 不同殼程流量；c. 不同中空纖維管長度
Figure8. The BSA concentration distributionsa. varying tube-side flow rates; b. varying shell-side flow rates; c. hollow fiber lengths
由圖7b和圖8b可以看到，隨著殼程流量增大，在管程入口附近纖維膜區域與殼程區域BSA濃度也逐漸減小，管程出口處BSA濃度逐漸增大，BSA的清除速率逐漸降低。根據前述結果得知，大分子BSA主要以對流作用進行傳質，而殼程流量增大是減小了管程向殼程的跨膜壓差，因此BSA的清除速率隨著殼程流量增大而逐漸降低。盡管纖維膜兩側也存在BSA濃度梯度，但BSA的清除速率還是逐漸降低，這進一步說明了BSA的傳質行為是以對流作用為主。
從圖7c和圖8c可以看到，隨著中空纖維管長度增加，在管程入口附近纖維膜區域與殼程區域BSA濃度也逐漸增加，管程出口處BSA濃度逐漸減小，BSA的清除速率逐漸提升。由于BSA以對流傳質為主，而膽紅素兼具對流和擴散傳質，因此BSA的清除速率比膽紅素的清除速率低，由圖5c和圖7c可印證這一點。
3 結論
本文建立了人工肝中空纖維膜組件內流動傳質數值模型，研究了小分子膽紅素和大分子BSA在組件內的傳質行為。對流作用和擴散作用控制著膽紅素的傳質行為，而BSA則以對流傳質為主。增大管程流量提高了溶質對流傳質以及擴散傳質作用，從而可以提高膽紅素與BSA的清除速率。增加殼程流量提高了溶質的擴散傳質作用但卻降低了溶質的對流傳質作用，因此隨著殼程流量的增大，膽紅素的清除速率先快速提升然后緩慢上升達到一漸近值，而BSA的清除速率則隨殼程流量增大而逐漸減小。增加中空纖維管長度可以提高溶質的對流傳質以及擴散傳質強度，膽紅素與BSA的清除速率均隨著中空纖維管長度的增加而得到提升。本研究可以指導人工肝器械中空纖維膜組件的結構設計和工藝參數設計，有助于深入了解中空纖維膜組件內不同溶質的傳質機制。本文并沒有考慮纖維膜表面的孔徑大于膜內的孔徑以及濃差極化等情況的影響，未來可開展膜厚區域的梯度多孔介質傳質模型研究以及考慮濃差極化的影響，這將有助于更加準確地獲取中空纖維膜組件傳質規律。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：王子恒負責論文的設計模擬與計算、數據分析，許少鋒負責本研究的構思和設計以及完善了論文的修改。論文的初稿由王子恒和許少鋒撰寫，余一帆完成文章最終校對，陸俊杰和張學昌對文章數據處理與撰寫提供了寶貴的建議。
本文附件見本刊網站的電子版本（biomedeng.cn）。
