引用本文： 鄧力琿, 陳蟬娟, 楊曉楠, 夏慶. 地中海貧血并發膽源性急性胰腺炎一例. 華西醫學, 2017, 32(12): 2007-2009. doi: 10.7507/1002-0179.201607118 復制
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病例介紹 患者，男，48 歲。因“反復腹痛 16+d，加重 1 d”于 2015 年 10 月 16 日入住我院。2015 年 9 月 30 日患者無明顯誘因出現腹部脹痛，以右腹為主，尚可忍受，未伴惡心嘔吐，無畏寒發熱，院外治療后腹痛癥狀緩解；入院 1 d 前患者腹痛癥狀再次加劇，出現全腹腹脹、腹痛，伴惡心嘔吐胃內容物，大小便量少，遂于我院就診。自訴既往身體良好，否認肝炎、結核或其他傳染病史，否認過敏史。體格檢查：體溫 37.2℃，脈搏 87 次/min，呼吸 19 次/min，血壓 125/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，急性病容，皮膚鞏膜黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大，心肺體格檢查正常。腹部外形正常，全腹柔軟，全腹壓痛，無反跳痛。血常規：白細胞計數 12.7×109/L，中性分葉核粒細胞百分比 89.6%，血紅蛋白 116 g/L，紅細胞壓積 0.35 L/L。血液生物化學（生化）檢查示：總膽紅素 152.9 μmol/L，直接膽紅素 32.7 μmol/L，間接膽紅素 120.2 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 165 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶 145 U/L，淀粉酶 1 363 U/L，脂肪酶 1 512 U/L。腹部 CT 平掃示：胰腺稍腫脹，胰周滲出，累及網膜囊、腸系膜、右側結腸旁溝、右側腎周間隙，壁腹膜、腎周筋膜增厚，胃壁及部分腸壁腫脹，以十二指腸腸壁腫脹尤為顯著，提示急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）；膽囊泥沙樣結石，膽囊壁增厚、腫脹，炎癥累及？膽囊炎？肝臟點狀鈣化灶。入院診斷：① AP；② 慢性結石性膽囊炎急性發作；③ 黃疸（原因待查）。患者有明確的膽囊泥沙樣膽結石，并有慢性膽囊炎急性發作，考慮膽源性胰腺炎。給予禁食、抑酸、維持內環境穩定、營養支持等對癥支持治療，同時監測血常規、生化等輔助檢查。考慮患者的黃疸以間接膽紅素升高為主，與常見的膽結石引起梗阻性黃疸不符，再次詳細詢問患者病史，患者訴 20+年前曾因“皮膚鞏膜黃染”就診于當地醫院，排除肝炎及相關膽系疾病后，懷疑為“地中海貧血”，當地醫院未進一步明確診斷，后期亦未定期隨訪。我院進一步完善輔助檢查，血常規及網織紅細胞檢查示：網織紅細胞計數 0.073 5×1012/L，網織紅細胞千分率 15.5‰，幼稚網織紅細胞百分比 18.0%，網織紅低熒光強度 82.0%，網織紅中熒光強度 15.5%，網織紅高熒光強度 2.5%，紅細胞計數 4.74×1012/L，血紅蛋白 101 g/L，紅細胞壓積 0.32 L/L，平均紅細胞體積 67.3 fL，平均紅細胞血紅蛋白含量 21.3 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度 317 g/L，紅細胞分布寬度標準差 42.0 fL，紅細胞分布寬度變異系數 17.6%；血紅蛋白電泳：血紅蛋白 F 15.4% （正常<2%），血紅蛋白 A 80.1%，血紅蛋白 A2 4.5%（正常 1.9%～3.2%），血紅蛋白 E 陰性，血紅蛋白 H 陰性，抗人球蛋白試驗陰性，直接抗人球蛋白試驗陰性，轉鐵蛋白 1.39 g/L，鐵蛋白 >2 000.00 ng/mL，促紅細胞生成素測定 70.10 U/L，可溶性轉鐵蛋白受體測定（乳膠） 4.87 mg/L。結合患者的癥狀及體征、實驗室檢查結果（轉鐵蛋白下降、鐵蛋白升高、總鐵結合力降低、肝功不良、血紅蛋白 F>3.5%、血紅蛋白 A2>3.5%）考慮，診斷為“β 地中海貧血”。
患者經治療后腹痛緩解，腹部無壓痛，皮膚鞏膜輕度黃染，逐漸開始進食。磁共振胰膽管成像示：AP，原胰腺周圍脂肪腫脹明顯吸收消散，提示病變好轉。目前胰腺周圍未見明顯滲出。膽囊結石，膽囊炎？患者在恢復飲食的過程中，進食后再次出現右上腹疼痛，血生化檢查示：淀粉酶 808 U/L，脂肪酶 920 U/L，總膽紅素 79.4 μmol/L，直接膽紅素 22.3 μmol/L，間接膽紅素 57.1 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 231 U/L ，門冬氨酸氨基轉移酶 116 U/L，堿性磷酸酶 254 U/L，谷氨酰轉肽酶 420 U/L，考慮胰腺炎復發。給予禁食、補液、對癥支持治療，胰腺炎病情好轉后轉外科行“腹腔鏡膽囊切除術”，術中見：腹腔少量積液及粘連，肝臟形態、大小、色澤無異常。膽囊呈慢性炎癥改變，張力不高，大小約 6 cm×3 cm×2 cm，膽囊管長約 1.5 cm，直徑為 0.4 cm，膽囊動脈位于膽囊頸后方。膽總管直徑約 0.8 cm。術后解剖膽囊：墨綠色膽汁，膽囊壁厚約 0.3 cm，內有大量泥沙樣結石。復查血常規示：血紅蛋白 103 g/L，紅細胞壓積 0.34 L/L，平均紅細胞體積 70.1 fL，RBC 分布寬度 CV 18.8 %；血生化示：總膽紅素 83.2 μmol/L，直接膽紅素 14.3 μmol/L，間接膽紅素 68.9 μmol/L。術后患者無特殊不適，逐漸恢復飲食，出院后隨訪半年，患者情況良好。
討論 AP 是消化系統常見疾病，首要病因是膽道疾病，其次是酒精，盡管近年來在診治方面取得了一些進展，但對其病因及發病機制的了解有限，無特異性治療手段，病死率居高不下，對我國人民的健康構成一定威脅[1-2]。地中海貧血又稱海洋性貧血，是臨床常見遺傳性溶血性貧血，由于調控珠蛋白合成的基因缺失或突變，導致構成血紅蛋白的 α 鏈和 β 鏈珠蛋白的合成比例失衡，紅細胞壽命縮短，疾病的臨床癥狀輕重不一，多表現為慢性進行性溶血性貧血[3]。地中海貧血與膽囊結石有一定關系，但并不常見，膽囊結石可引起 AP ，即膽源性胰腺炎。本例患者為常見的膽源性胰腺炎，最終確診其發病原因為地中海貧血。① 為了復習 AP 的病因、膽結石的成因、地中海貧血合并 AP 的診治，本研究對 PubMed、中國知網、萬方數據庫進行檢索。檢索時間為自建庫至 2016 年 5 月。英文數據庫檢索詞包括“acute pancreatitis、thalassemia、thalassaemia、mediterranean anemia、β thalassemia intermedia、hemolytic anemia、cholelithiasis、gallstone”；中文數據庫檢索詞包括“急性胰腺炎、地中海貧血、海洋性貧血、溶血性貧血、中間型 β 地中海貧血、膽結石”。 AP 的病因分析。據各國關于 AP 的研究結果和指南數據，其病因主要為膽石癥（40%～70%）和酒精 （25%～35%）[4-9]。我國針對 AP 所進行的最大規模的臨床研究顯示膽道疾病占全部病例的 54.4%，特發性胰腺炎占 19.7%，高脂血癥性胰腺炎占 12.6%，酒精性胰腺炎僅占 8.0% [10]。成都地區的大樣本資料顯示在各種致病危險因素中，以膽道疾病（包括膽囊結石、膽管結石、膽道蛔蟲、膽道梗阻、膽管腫瘤、膽道結構異常）最常見（34.01%），其次為過度進食（30.91%）、酒精（12.07%），致病危險因素不明者占 32.18%[11]。綜上，膽道疾病尤其是膽石癥為 AP 發生的首要病因。
② 膽結石的成因。膽石癥是常見病、多發病，且隨著人們年齡增長、生活節奏的加快、生活水平的提高，發病率呈上升趨勢，成人總患病率為 20%，其中超過 20% 出現膽結石相關癥狀或并發癥[12]。目前我國成年人膽囊結石的發病率約為 10%，中年婦女膽囊結石發病率達 15%[13]。膽結石從化學成分分類主要分為膽固醇結石和膽紅素結石。膽汁中膽固醇過飽和及膽汁淤積是發生膽囊結石的主要原因，諸多影響膽固醇濃度的因素都可能與結石的形成有關。形成膽紅素結石的機制非常復雜，遠不如膽固醇結石成石機制清楚，其本質是以膽紅素與多種金屬離子如 Ca2+、Mg2+鰲合形成高聚物，形成過程遵循溶解-沉淀平衡的溶度積原理，某種因素使游離膽紅素和鈣離子增高，使離子濃度積升高，促進“膽紅素鈣”沉淀生成[14]。膽紅素代謝紊亂可能是膽石形成的重要原因[15]，其中肝細胞對膽紅素的攝取與轉化功能障礙和慢性溶血性疾病是最常見的膽紅素代謝紊亂原因，是血清中過多游離膽紅素最主要的來源，與膽色素結石形成密切相關。各種慢性溶血性疾病（地中海貧血、鐮狀細胞貧血、球形紅細胞增多癥、長期服用避孕藥、腸外營養和心臟瓣膜置換術、肝硬化等）、反復慢性溶血可引起肝臟膽紅素代謝紊亂，血中膽紅素增加、膽汁中葡萄糖醛酸膽紅素濃度增高，后者在一定條件下可從水溶性變為不溶于水的膽紅素，游離膽紅素和單結合膽紅素在膽汁中呈現過飽和沉淀、聚合而形成膽紅素結石[16]。約 20%膽囊結石形成與慢性溶血性疾病有關[17]。一項溶血性貧血篩查試驗研究發現，膽囊結石患者中溶血性貧血篩查陽性率（44.44%）高于對照組（18.60%）[18]。膽囊結石患者多發生在中老年人群，青少年發生膽囊結石可能與溶血性疾病引起的膽色素代謝異常有關[19]。游離膽紅素還可影響膽囊膽固醇及色素性結石的形成，當游離膽紅素在膽汁中處于低濃度過飽和狀態（≤20 μmol/L）時，其主要作用為促進膽固醇結晶化；而處于高濃度過飽和狀態（≥40 μmol/L）時，則多表現為自我聚合，并形成色素性沉淀[20-22]。由此可見，游離膽紅素對于膽囊膽固醇和色素性結石的形成均有重要意義[23]。本例患者長期慢性溶血性貧血，膽色素代謝異常形成膽結石，繼而導致膽源性胰腺炎。膽結石的成因還包括卵磷脂、瘦素、微生物、膽囊分泌的糖蛋白以及肝臟分泌的蛋白質，如纖維蛋白、球蛋白等。
③ 地中海貧血與膽結石。目前有關地中海貧血患者膽結石患病率的報道各不相同，這可能與患者的人種、年齡、地中海貧血的分類分型、基因型等因素有關。中國人群地中海貧血患者的膽囊結石發生率達 43%[24]。禹岳華等[25]對 171 例重型 β 地中海貧血患者行腹部超聲檢查結果表明 2.3%（4/171）患者患有膽囊結石。 17 例 β 地中海貧血患兒（15 例重型，2 例中間型）膽結石發生率為 11.8% [26]；超過 10 歲的 β 地中海貧血患兒膽結石患病率為 50%～83%[27]；低于 10 歲的患兒患病率稍低 1.6%～33.3% [28]。研究表明科威特人種 β 地中海貧血患者有 4 種 UGT1A1 基因型（TA6/6、TA6/7、TA6/8、TA7/7），TA7/7 的血清總膽紅素水平最高[（102.6±34.7）μmoL/L]，且與膽結石發病率相關，UGT1A1 基因增強子多態性在膽紅素代謝、高膽紅素血癥、膽結石易感性中發揮著重要的作用[29]。中間型 β 地中海貧血膽結石發生率為 55%～63%[30]。有研究納入 100 例中間型地中海貧血患者（α地中海貧血 54 例，β 地中海貧血 46 例），膽結石發病率為 35%，并發膽結石的患者中α地中海貧血 15 例（27.7%），β 地中海貧血 20 例（43.5%）；100 例患者中有 25 例（α地中海貧血患者 10 例、β 地中海貧血患者 15 例）實施了膽囊切除術。盡管 β 型地中海貧血患者膽結石發病率和實施手術患者例數比α地中海貧血患者高，但差異無統計學意義[31]。目前地中海貧血合并膽源性胰腺炎的病例較少，可認為地中海貧血與急性胰腺炎無直接關系，而是通過提高了膽結石的發生率而存在繼發膽源性胰腺炎的風險。L?hr 等[32]報道了一個反復發作的 AP 病例，紅細胞 F 升高，檢測到地中海貧血基因合并 CTFR 基因突變，這是否為復發性胰腺炎的病因有待進一步研究確定。
膽結石的發現對預防胰腺炎復發有重要作用，因此 AP 患者需行腹部 B 超篩查膽結石[33-35]。對于膽源性胰腺炎，建議及時行膽囊切除術預防胰腺炎復發和潛在的膽源性膿毒癥。雖 β 地中海貧血的治療手段已提高患者生存時間，更多人卻深受色素性膽石及并發癥困擾[36]。因此，地中海貧血合并膽囊結石的患者盡早行膽囊切除術的價值在于預防膽囊炎發生并改善其生活質量。Saad 等[37]總結中間型 β 地中海貧血膽結石患病率為 52%，膽結石膽囊切除術在中間型 β 地中海貧血中很常見，建議在脾切除術的同時應檢測膽囊考慮是否行膽囊切除術，尤其是有癥狀的膽結石患者，膽囊切除術可預防膽囊炎發生。此外，腹腔鏡下膽囊切除術作為微創的技術在 β 地中海貧血治療中安全性優于開腹手術，應做好術前準備和術后護理，包括 Hb< 9 或 10 g/dL 輸血，適當補液，麻醉和氧療，以減小手術并發癥[38]。β 地中海貧血行腹腔鏡下膽囊切除術需注意防止肝損傷。肝臟長大和色素性硬化雖會帶來困難，但有經驗的手術醫生可克服[38-39]，血液科醫師亦建議有癥狀的膽石癥患者及有急性膽囊炎的患者盡早行選擇性腹腔鏡下膽囊切除術[40]。
綜上，地中海貧血導致機體長期慢性溶血，血中游離膽紅素增加，游離膽紅素和單結合膽紅素在膽汁中呈現過飽和、沉淀、聚合形成膽紅素結石，可引起急性膽囊炎、急性膽管炎和膽源性胰腺炎等嚴重并發癥。并發膽源性胰腺炎的患者應盡早行膽囊切除術。臨床對 AP 應進一步加強病因學診斷，行影像學明確有無膽囊結石，對血生化結果提示溶血性黃疸患者應注意篩查溶血性貧血，盡早發現膽結石確定病因及時行膽囊切除術或可預防胰腺炎復發。
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病例介紹 患者，男，48 歲。因“反復腹痛 16+d，加重 1 d”于 2015 年 10 月 16 日入住我院。2015 年 9 月 30 日患者無明顯誘因出現腹部脹痛，以右腹為主，尚可忍受，未伴惡心嘔吐，無畏寒發熱，院外治療后腹痛癥狀緩解；入院 1 d 前患者腹痛癥狀再次加劇，出現全腹腹脹、腹痛，伴惡心嘔吐胃內容物，大小便量少，遂于我院就診。自訴既往身體良好，否認肝炎、結核或其他傳染病史，否認過敏史。體格檢查：體溫 37.2℃，脈搏 87 次/min，呼吸 19 次/min，血壓 125/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神志清楚，急性病容，皮膚鞏膜黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大，心肺體格檢查正常。腹部外形正常，全腹柔軟，全腹壓痛，無反跳痛。血常規：白細胞計數 12.7×109/L，中性分葉核粒細胞百分比 89.6%，血紅蛋白 116 g/L，紅細胞壓積 0.35 L/L。血液生物化學（生化）檢查示：總膽紅素 152.9 μmol/L，直接膽紅素 32.7 μmol/L，間接膽紅素 120.2 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 165 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶 145 U/L，淀粉酶 1 363 U/L，脂肪酶 1 512 U/L。腹部 CT 平掃示：胰腺稍腫脹，胰周滲出，累及網膜囊、腸系膜、右側結腸旁溝、右側腎周間隙，壁腹膜、腎周筋膜增厚，胃壁及部分腸壁腫脹，以十二指腸腸壁腫脹尤為顯著，提示急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）；膽囊泥沙樣結石，膽囊壁增厚、腫脹，炎癥累及？膽囊炎？肝臟點狀鈣化灶。入院診斷：① AP；② 慢性結石性膽囊炎急性發作；③ 黃疸（原因待查）。患者有明確的膽囊泥沙樣膽結石，并有慢性膽囊炎急性發作，考慮膽源性胰腺炎。給予禁食、抑酸、維持內環境穩定、營養支持等對癥支持治療，同時監測血常規、生化等輔助檢查。考慮患者的黃疸以間接膽紅素升高為主，與常見的膽結石引起梗阻性黃疸不符，再次詳細詢問患者病史，患者訴 20+年前曾因“皮膚鞏膜黃染”就診于當地醫院，排除肝炎及相關膽系疾病后，懷疑為“地中海貧血”，當地醫院未進一步明確診斷，后期亦未定期隨訪。我院進一步完善輔助檢查，血常規及網織紅細胞檢查示：網織紅細胞計數 0.073 5×1012/L，網織紅細胞千分率 15.5‰，幼稚網織紅細胞百分比 18.0%，網織紅低熒光強度 82.0%，網織紅中熒光強度 15.5%，網織紅高熒光強度 2.5%，紅細胞計數 4.74×1012/L，血紅蛋白 101 g/L，紅細胞壓積 0.32 L/L，平均紅細胞體積 67.3 fL，平均紅細胞血紅蛋白含量 21.3 pg，平均紅細胞血紅蛋白濃度 317 g/L，紅細胞分布寬度標準差 42.0 fL，紅細胞分布寬度變異系數 17.6%；血紅蛋白電泳：血紅蛋白 F 15.4% （正常<2%），血紅蛋白 A 80.1%，血紅蛋白 A2 4.5%（正常 1.9%～3.2%），血紅蛋白 E 陰性，血紅蛋白 H 陰性，抗人球蛋白試驗陰性，直接抗人球蛋白試驗陰性，轉鐵蛋白 1.39 g/L，鐵蛋白 >2 000.00 ng/mL，促紅細胞生成素測定 70.10 U/L，可溶性轉鐵蛋白受體測定（乳膠） 4.87 mg/L。結合患者的癥狀及體征、實驗室檢查結果（轉鐵蛋白下降、鐵蛋白升高、總鐵結合力降低、肝功不良、血紅蛋白 F>3.5%、血紅蛋白 A2>3.5%）考慮，診斷為“β 地中海貧血”。
患者經治療后腹痛緩解，腹部無壓痛，皮膚鞏膜輕度黃染，逐漸開始進食。磁共振胰膽管成像示：AP，原胰腺周圍脂肪腫脹明顯吸收消散，提示病變好轉。目前胰腺周圍未見明顯滲出。膽囊結石，膽囊炎？患者在恢復飲食的過程中，進食后再次出現右上腹疼痛，血生化檢查示：淀粉酶 808 U/L，脂肪酶 920 U/L，總膽紅素 79.4 μmol/L，直接膽紅素 22.3 μmol/L，間接膽紅素 57.1 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶 231 U/L ，門冬氨酸氨基轉移酶 116 U/L，堿性磷酸酶 254 U/L，谷氨酰轉肽酶 420 U/L，考慮胰腺炎復發。給予禁食、補液、對癥支持治療，胰腺炎病情好轉后轉外科行“腹腔鏡膽囊切除術”，術中見：腹腔少量積液及粘連，肝臟形態、大小、色澤無異常。膽囊呈慢性炎癥改變，張力不高，大小約 6 cm×3 cm×2 cm，膽囊管長約 1.5 cm，直徑為 0.4 cm，膽囊動脈位于膽囊頸后方。膽總管直徑約 0.8 cm。術后解剖膽囊：墨綠色膽汁，膽囊壁厚約 0.3 cm，內有大量泥沙樣結石。復查血常規示：血紅蛋白 103 g/L，紅細胞壓積 0.34 L/L，平均紅細胞體積 70.1 fL，RBC 分布寬度 CV 18.8 %；血生化示：總膽紅素 83.2 μmol/L，直接膽紅素 14.3 μmol/L，間接膽紅素 68.9 μmol/L。術后患者無特殊不適，逐漸恢復飲食，出院后隨訪半年，患者情況良好。
討論 AP 是消化系統常見疾病，首要病因是膽道疾病，其次是酒精，盡管近年來在診治方面取得了一些進展，但對其病因及發病機制的了解有限，無特異性治療手段，病死率居高不下，對我國人民的健康構成一定威脅[1-2]。地中海貧血又稱海洋性貧血，是臨床常見遺傳性溶血性貧血，由于調控珠蛋白合成的基因缺失或突變，導致構成血紅蛋白的 α 鏈和 β 鏈珠蛋白的合成比例失衡，紅細胞壽命縮短，疾病的臨床癥狀輕重不一，多表現為慢性進行性溶血性貧血[3]。地中海貧血與膽囊結石有一定關系，但并不常見，膽囊結石可引起 AP ，即膽源性胰腺炎。本例患者為常見的膽源性胰腺炎，最終確診其發病原因為地中海貧血。① 為了復習 AP 的病因、膽結石的成因、地中海貧血合并 AP 的診治，本研究對 PubMed、中國知網、萬方數據庫進行檢索。檢索時間為自建庫至 2016 年 5 月。英文數據庫檢索詞包括“acute pancreatitis、thalassemia、thalassaemia、mediterranean anemia、β thalassemia intermedia、hemolytic anemia、cholelithiasis、gallstone”；中文數據庫檢索詞包括“急性胰腺炎、地中海貧血、海洋性貧血、溶血性貧血、中間型 β 地中海貧血、膽結石”。 AP 的病因分析。據各國關于 AP 的研究結果和指南數據，其病因主要為膽石癥（40%～70%）和酒精 （25%～35%）[4-9]。我國針對 AP 所進行的最大規模的臨床研究顯示膽道疾病占全部病例的 54.4%，特發性胰腺炎占 19.7%，高脂血癥性胰腺炎占 12.6%，酒精性胰腺炎僅占 8.0% [10]。成都地區的大樣本資料顯示在各種致病危險因素中，以膽道疾病（包括膽囊結石、膽管結石、膽道蛔蟲、膽道梗阻、膽管腫瘤、膽道結構異常）最常見（34.01%），其次為過度進食（30.91%）、酒精（12.07%），致病危險因素不明者占 32.18%[11]。綜上，膽道疾病尤其是膽石癥為 AP 發生的首要病因。
② 膽結石的成因。膽石癥是常見病、多發病，且隨著人們年齡增長、生活節奏的加快、生活水平的提高，發病率呈上升趨勢，成人總患病率為 20%，其中超過 20% 出現膽結石相關癥狀或并發癥[12]。目前我國成年人膽囊結石的發病率約為 10%，中年婦女膽囊結石發病率達 15%[13]。膽結石從化學成分分類主要分為膽固醇結石和膽紅素結石。膽汁中膽固醇過飽和及膽汁淤積是發生膽囊結石的主要原因，諸多影響膽固醇濃度的因素都可能與結石的形成有關。形成膽紅素結石的機制非常復雜，遠不如膽固醇結石成石機制清楚，其本質是以膽紅素與多種金屬離子如 Ca2+、Mg2+鰲合形成高聚物，形成過程遵循溶解-沉淀平衡的溶度積原理，某種因素使游離膽紅素和鈣離子增高，使離子濃度積升高，促進“膽紅素鈣”沉淀生成[14]。膽紅素代謝紊亂可能是膽石形成的重要原因[15]，其中肝細胞對膽紅素的攝取與轉化功能障礙和慢性溶血性疾病是最常見的膽紅素代謝紊亂原因，是血清中過多游離膽紅素最主要的來源，與膽色素結石形成密切相關。各種慢性溶血性疾病（地中海貧血、鐮狀細胞貧血、球形紅細胞增多癥、長期服用避孕藥、腸外營養和心臟瓣膜置換術、肝硬化等）、反復慢性溶血可引起肝臟膽紅素代謝紊亂，血中膽紅素增加、膽汁中葡萄糖醛酸膽紅素濃度增高，后者在一定條件下可從水溶性變為不溶于水的膽紅素，游離膽紅素和單結合膽紅素在膽汁中呈現過飽和沉淀、聚合而形成膽紅素結石[16]。約 20%膽囊結石形成與慢性溶血性疾病有關[17]。一項溶血性貧血篩查試驗研究發現，膽囊結石患者中溶血性貧血篩查陽性率（44.44%）高于對照組（18.60%）[18]。膽囊結石患者多發生在中老年人群，青少年發生膽囊結石可能與溶血性疾病引起的膽色素代謝異常有關[19]。游離膽紅素還可影響膽囊膽固醇及色素性結石的形成，當游離膽紅素在膽汁中處于低濃度過飽和狀態（≤20 μmol/L）時，其主要作用為促進膽固醇結晶化；而處于高濃度過飽和狀態（≥40 μmol/L）時，則多表現為自我聚合，并形成色素性沉淀[20-22]。由此可見，游離膽紅素對于膽囊膽固醇和色素性結石的形成均有重要意義[23]。本例患者長期慢性溶血性貧血，膽色素代謝異常形成膽結石，繼而導致膽源性胰腺炎。膽結石的成因還包括卵磷脂、瘦素、微生物、膽囊分泌的糖蛋白以及肝臟分泌的蛋白質，如纖維蛋白、球蛋白等。
③ 地中海貧血與膽結石。目前有關地中海貧血患者膽結石患病率的報道各不相同，這可能與患者的人種、年齡、地中海貧血的分類分型、基因型等因素有關。中國人群地中海貧血患者的膽囊結石發生率達 43%[24]。禹岳華等[25]對 171 例重型 β 地中海貧血患者行腹部超聲檢查結果表明 2.3%（4/171）患者患有膽囊結石。 17 例 β 地中海貧血患兒（15 例重型，2 例中間型）膽結石發生率為 11.8% [26]；超過 10 歲的 β 地中海貧血患兒膽結石患病率為 50%～83%[27]；低于 10 歲的患兒患病率稍低 1.6%～33.3% [28]。研究表明科威特人種 β 地中海貧血患者有 4 種 UGT1A1 基因型（TA6/6、TA6/7、TA6/8、TA7/7），TA7/7 的血清總膽紅素水平最高[（102.6±34.7）μmoL/L]，且與膽結石發病率相關，UGT1A1 基因增強子多態性在膽紅素代謝、高膽紅素血癥、膽結石易感性中發揮著重要的作用[29]。中間型 β 地中海貧血膽結石發生率為 55%～63%[30]。有研究納入 100 例中間型地中海貧血患者（α地中海貧血 54 例，β 地中海貧血 46 例），膽結石發病率為 35%，并發膽結石的患者中α地中海貧血 15 例（27.7%），β 地中海貧血 20 例（43.5%）；100 例患者中有 25 例（α地中海貧血患者 10 例、β 地中海貧血患者 15 例）實施了膽囊切除術。盡管 β 型地中海貧血患者膽結石發病率和實施手術患者例數比α地中海貧血患者高，但差異無統計學意義[31]。目前地中海貧血合并膽源性胰腺炎的病例較少，可認為地中海貧血與急性胰腺炎無直接關系，而是通過提高了膽結石的發生率而存在繼發膽源性胰腺炎的風險。L?hr 等[32]報道了一個反復發作的 AP 病例，紅細胞 F 升高，檢測到地中海貧血基因合并 CTFR 基因突變，這是否為復發性胰腺炎的病因有待進一步研究確定。
膽結石的發現對預防胰腺炎復發有重要作用，因此 AP 患者需行腹部 B 超篩查膽結石[33-35]。對于膽源性胰腺炎，建議及時行膽囊切除術預防胰腺炎復發和潛在的膽源性膿毒癥。雖 β 地中海貧血的治療手段已提高患者生存時間，更多人卻深受色素性膽石及并發癥困擾[36]。因此，地中海貧血合并膽囊結石的患者盡早行膽囊切除術的價值在于預防膽囊炎發生并改善其生活質量。Saad 等[37]總結中間型 β 地中海貧血膽結石患病率為 52%，膽結石膽囊切除術在中間型 β 地中海貧血中很常見，建議在脾切除術的同時應檢測膽囊考慮是否行膽囊切除術，尤其是有癥狀的膽結石患者，膽囊切除術可預防膽囊炎發生。此外，腹腔鏡下膽囊切除術作為微創的技術在 β 地中海貧血治療中安全性優于開腹手術，應做好術前準備和術后護理，包括 Hb< 9 或 10 g/dL 輸血，適當補液，麻醉和氧療，以減小手術并發癥[38]。β 地中海貧血行腹腔鏡下膽囊切除術需注意防止肝損傷。肝臟長大和色素性硬化雖會帶來困難，但有經驗的手術醫生可克服[38-39]，血液科醫師亦建議有癥狀的膽石癥患者及有急性膽囊炎的患者盡早行選擇性腹腔鏡下膽囊切除術[40]。
綜上，地中海貧血導致機體長期慢性溶血，血中游離膽紅素增加，游離膽紅素和單結合膽紅素在膽汁中呈現過飽和、沉淀、聚合形成膽紅素結石，可引起急性膽囊炎、急性膽管炎和膽源性胰腺炎等嚴重并發癥。并發膽源性胰腺炎的患者應盡早行膽囊切除術。臨床對 AP 應進一步加強病因學診斷，行影像學明確有無膽囊結石，對血生化結果提示溶血性黃疸患者應注意篩查溶血性貧血，盡早發現膽結石確定病因及時行膽囊切除術或可預防胰腺炎復發。