糖尿病視網膜病變屬于糖尿病的血管性并發癥，同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝的中間產物。高同型半胱氨酸血癥可直接或間接損傷血管內皮細胞，使血管內皮細胞發生功能障礙，從而參與糖尿病視網膜病變的發生發展。尿酸是嘌呤代謝的最終產物，高尿酸血癥可引起血管內皮功能失調、氧化代謝及血小板黏附、聚集功能異常，從而參與糖尿病視網膜病變的發生發展。近年來，對糖尿病視網膜病變和同型半胱氨酸、尿酸水平的相關性已有較多研究，該文就國內外相關文獻予以綜述，以期為糖尿病視網膜病變的預防和治療提供新的信息。
引用本文： 冉啟伯, 雷春燕, 張美霞. 同型半胱氨酸、尿酸與糖尿病視網膜病變相關性的研究進展. 華西醫學, 2023, 38(12): 1924-1928. doi: 10.7507/1002-0179.202304104 復制
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隨著糖尿病的全球流行率不斷上升，其已成為未來公共健康的主要威脅[1]。糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy, DR）是一種常見的糖尿病微血管并發癥，DR 的疾病特征為毛細血管腫脹變形、滲透性增加、視網膜缺血和異常新生血管[2]，發病機制包括血糖控制不佳、氧化應激和炎癥導致的血管內皮細胞損傷、血液高凝性、視網膜缺血缺氧和遺傳因素等[3]。根據患者視網膜是否有新生血管形成，可將其分為非增殖性 DR（non-proliferative DR, NPDR）和增殖性 DR（proliferative DR, PDR）。同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）參與氧化還原反應并誘導氧化應激，高 Hcy 血癥可直接或間接損傷血管內皮細胞，使內皮細胞發生功能障礙，促進血管疾病的發生和發展，可能是 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）所致 DR 的預測指標[4]。尿酸是肝臟中產生的嘌呤代謝的終產物，人體尿酸約 80%來源于內源性的細胞核蛋白，20%來源于外源性攝入的動物性或含嘌呤的食物，最終通過尿液排泄[5]。血液中的尿酸可以清除血漿中的超氧化物和羥基自由基，導致活性氧的產生增加，進而引起細胞損傷[6]。尿酸亦可激活 Nod 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白 3 炎癥小體，并增加腫瘤壞死因子、白細胞介素-6 和 C 反應蛋白等炎癥因子的表達，這些炎癥介質已被發現可在 DR 進程中誘導血管擴張、視網膜水腫、血小板聚集和其他病理變化[7]。一項納入 324 例 T2DM 患者的回顧性研究顯示，Hcy、尿酸水平異常升高與 DR 的發生密切相關，為患者發生 DR 的危險因素，且 Hcy 聯合尿酸對 DR 的發生具有較高的預測價值[8]。未來 DR 將會成為重要的社會經濟負擔，如何早診斷 DR 并延緩其進展是我們面臨的問題，Hcy、尿酸水平異常作為 DR 發生發展的危險因素，現予以綜述。
1 Hcy 與 DR
1.1 血清 Hcy 與 DR
Hcy 與 DR 的相關性存在一定爭議。有研究針對糖尿病并發癥進行分析，認為同樣作為糖尿病常見的并發癥，DR 與血清 Hcy 水平升高無關，但在有腎病的糖尿病患者中，血清 Hcy 水平升高可能是由于腎小球濾過減少[9]。一項收集 921 例糖尿病患者生化指標進行數據分析的研究表明，在控制了已知的混雜因素后，炎癥因子、凝血因子和血清 Hcy 等指標與 DR 之間幾乎沒有關聯，表明這些生物標志物在預測 DR 方面的臨床應用有限[10]。有研究對納入糖尿病患者的血清 Hcy 水平進行離散化處理，發現 Hcy>15 μmol/L 者僅外周血管疾病和腎病的患病率比 Hcy<15 μmol/L 者更高，而兩組的 DR 患病率差異無統計學意義[11]。但也有研究顯示這種相關性與糖尿病類型有關，這項納入 57 例 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）、32 例 T2DM 患者以及 54 例對照受試者的研究顯示，高 Hcy 水平與 T1DM 患者的大血管病變、DR 和糖尿病腎病的患病率之間存在關聯，而在 T2DM 患者中沒有觀察到這種關聯，因此該研究提出高血清 Hcy 是 T1DM 的并發癥風險指標，建議將其與已經建立的生化參數一起用于控制疾病的發展[12]。有研究在 T1DM 患者中對比了 DR 組與非 DR 組各生化指標后發現，DR 組的空腹血清 Hcy 水平明顯高于非 DR 組，血清 Hcy 水平過高是 DR 發生的危險因素[13]。而在腎小球濾過率正常的 T1DM 患者中，血清 Hcy 與 DR 同樣相關[14]，但血清 Hcy 與 T1DM 引起 DR 的相關機制尚不清楚，需要前瞻性研究來進一步探討。
除了 T1DM，仍然有大量研究支持血清 Hcy 與 T2DM 患者 DR 之間的相關性，例如 Hoogeveen 等[15]對 285 例非糖尿病患者、169 例糖耐量異常者、106 例新近確診 T2DM 患者及 65 例有 T2DM 病史的患者共 625 例病例的研究發現，高 Hcy 血癥在非糖尿病患者中發生視網膜病變的危險度是正常 Hcy 水平時的 0.97 倍，而在糖尿病患者中則達到 3.44 倍，提示空腹血清 Hcy 水平過高可能是 T2DM 患者發生 DR 的重要危險因素之一。另一項研究納入 102 例 T2DM 患者，結果顯示患者糖尿病病程、年齡、空腹血糖、尿白蛋白-肌酐比值、Hcy 水平、總膽紅素水平與 DR 的發生率具有顯著相關性，據此認為血清 Hcy 和膽紅素可能是評估 DR 風險的有用生物標志物，因為 T2DM 患者發生 DR 與較高的血清 Hcy 水平和血清總膽紅素水平下降有關[16]。T2DM 所致糖尿病性黃斑水腫患者的血清 Hcy 水平與健康受試者相比顯示出輕度至中度升高，說明較高水平的血清 Hcy 可能是糖尿病性黃斑水腫發展的關鍵危險因素之一[17]。而 PDR 患者的血清 Hcy 水平高于 NPDR，推測高 Hcy 血癥可能是 T2DM 患者 DR 發生和發展的危險因素[18]。一項基于社區的橫斷面研究評估了 168 例 T2DM 患者血清 Hcy 水平與 DR 的關系，結果顯示患有 DR 的糖尿病患者的平均總血清 Hcy 水平高于無 DR 的患者[19]。此外，血清 Hcy 與 DR 之間的關系不能用腎功能障礙來解釋，并且與 DR 的其他主要危險因素（糖尿病病程、糖化血紅蛋白和收縮壓）和高 Hcy 水平的決定因素（年齡、性別和紅細胞葉酸）無關，說明 Hcy 水平可能是預測 T2DM 患者 DR 風險的有用生物標志物和/或新的危險因素[19]。與正常人相比，糖尿病患者的甘油三酯、脂肪酶、游離脂肪酸、白蛋白-肌酐比值、乳酸脫氫酶和 Hcy 顯著增加[20]。因此，糖尿病患者的乳酸脫氫酶、Hcy、高密度脂蛋白膽固醇和抗氧化膽紅素等指標的變化應被謹慎對待，并被視為可能增加糖尿病并發癥風險的信號。其中 Hcy 可能與糖尿病持續時間和 DR 的微血管并發癥有關[20]。與無 DR 的糖尿病患者相比，有 NPDR 和 PDR 患者的平均血清 Hcy 水平顯著升高，高 Hcy 血癥患病率也更高，而無 DR 的糖尿病患者與健康者的差異無統計學意義[21]。說明高 Hcy 血癥可能與 DR 有關，并部分解釋了這些患者發生微血管病變的風險增加[21]。總體而言，目前的研究傾向于認為血清 Hcy 水平與 DR 風險增加相關。
1.2 玻璃體 Hcy 與 DR
目前玻璃體 Hcy 的研究相對較少，李思佳等[22]對 PDR 患者血清、房水、玻璃體中的 Hcy 進行了定量測定，發現 3 組平均 Hcy 水平均高于對照組，因此認為血清、房水和玻璃體中 Hcy 的升高可能參與了 DR 的發生。另一項研究比較了 PDR 患者血清、玻璃體和房水中 Hcy 水平與對照組的差異，采集了PDR 患者 20 只眼 和非糖尿病患者 21 只眼的房水和玻璃體樣本，結果顯示 PDR 組血清、玻璃體和房水中 Hcy 水平均值顯著高于對照組[23]。Aydemir 等[24]采集了 20 例 PDR 患者和 12 例患有非增殖性眼病的非糖尿病患者玻璃體視網膜手術時的血清和玻璃體樣本。結果顯示，糖尿病組的血清和玻璃體 Hcy 水平均顯著高于對照組。另一項研究除人體樣本外，還測定了表現出人類 T2DM 特征的不同動物模型（鏈脲佐菌素小鼠、秋田小鼠和鏈脲佐菌素大鼠）的血清和視網膜中的 Hcy 水平[4]。結果顯示，糖尿病患者和糖尿病實驗動物模型的血清、玻璃體和視網膜中 Hcy 水平均升高；此外，使用光學相干斷層掃描和眼底血管熒光造影來評估正常野生型和鏈脲佐菌素小鼠玻璃體內注射 Hcy 后小鼠眼睛的視網膜變化，結果提示 Hcy 是 DR 篩選中用作生物標志物的有力候選者，靶向清除 Hcy 也可能是 DR 未來的治療靶點。
1.3 Hcy 參與 DR 的發病機制
目前認為 Hcy 主要通過以下幾個方面參與 DR 的發病機制：① 氧化應激反應：Hcy 可直接或間接氧化產生氧自由基，引起氧化應激反應，通過細胞毒性作用損傷血管內皮細胞，破壞血視網膜屏障，最終引發視網膜增生性病變[25]；② 炎癥反應：病理水平的 Hcy 可導致白細胞黏附及游出血管內皮層，并誘導外周血單核細胞及內皮細胞表達多種趨化因子，引發血管內炎癥反應[26]；③ 誘導新血管形成：Hcy 在體內可增高血管通透性并介導內皮細胞遷移、增生，刺激血管形成，誘導微血管平滑肌細胞增生，改變血流動力學[27]；④ 神經損傷：Hcy 通過損傷視網膜神經，促進神經細胞凋亡并活化神經膠質細胞，導致視網膜神經退行性病變[27]。
2 尿酸與 DR
2.1 血清尿酸與 DR
目前有部分研究認為血清尿酸水平與 DR 之間不存在相關性，例如 2020 年一項研究探討了 T2DM 患者血清尿酸與糖尿病腎病和 DR 嚴重程度之間的關系，發現對于 T2DM 患者，較高的血清尿酸水平與較高的糖尿病腎病患病率相關，但與 DR 無關[28]。南印度的研究顯示，DR 患者與健康受試者和無 DR 的糖尿病患者相比，DR 組的血清尿酸水平為正常高值（4.84 mg/dL），未達到高尿酸血癥水平，其升高可能與血脂異常有關，因此影響 DR 的因素更可能是血脂異常，而非血清尿酸升高[29]。但上述研究的樣本量較少，隨著目前研究的深入，大量研究者傾向于認為血清尿酸與 DR 有關，例如 Kuwata 等[30]對日本 749 例無 DR 或 NPDR 的 T2DM 人群進行為期 2 年的隨訪，發現較高的血清尿酸水平與男性 T2DM 患者發生 DR 的風險增加有關，但與女性患者無關，認為這種相關性有性別差異，血清尿酸可能會成為預測男性 T2DM 患者發生 DR 風險的標志物。而一項國內的橫斷面研究顯示，血清尿酸、疾病持續時間、體質量指數、收縮壓、肌酐清除率和空腹血漿血糖等因素與 DR 相關[31]。更有研究認為 T2DM 患者的慢性血管并發癥，即冠狀動脈疾病、腦血管疾病、糖尿病腎病、DR 和糖尿病周圍神經病變的患病率均與血清尿酸水平升高顯著相關，該研究表明血清尿酸對 T2DM 患者是否存在慢性微/大血管并發癥有預測作用[32]。另一項針對 T2DM 患者與 DR 關系的研究中，控制其他危險因素后的多因素 logistic 回歸分析顯示，血清尿酸水平較高組與較低組相比，發生 DR 的風險較大（比值比為 3.417）[33]。
血清尿酸水平還被認為可揭示 DR 的嚴重程度和疾病進展，有研究者將糖尿病患者分為非 DR 組、NPDR 組和 PDR 組后進行差異性分析和多因素 logistic 回歸分析，結果顯示 NPDR 和 PDR 組的血清尿酸、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、Hcy 和尿白蛋白水平顯著高于非 DR 組（P<0.05），高血清尿酸、Hcy、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和尿白蛋白水平與更嚴重的 DR 有關（比值比>1）[34]。一項中國臺灣地區的研究也分析了 T2DM 患者基線血清尿酸水平和血糖控制、血壓、腎臟疾病和血脂等參數，以確定它們與 DR 的關系，結果顯示 T2DM 患者的血清尿酸水平與 3 年內 DR 嚴重程度的增加有關[35]。與非 DR 患者相比，DR 患者血清中的腺苷、肌苷、黃嘌呤和血清尿酸等因子水平顯著升高，這些因子的水平可能有助于監測 DR 的進展和評估療效[36]。
2.2 玻璃體尿酸與 DR
除血清尿酸水平外，也有研究探索了眼內玻璃體尿酸水平對 DR 的影響，例如一項納入 81 例 DR 患者和 48 例非糖尿病對照者的前瞻性研究顯示，DR 患者玻璃體和血清中尿酸和葡萄糖水平明顯高于對照組；而與 NPDR 相比，PDR 中尿酸和葡萄糖的絕對比值（玻璃體水平/血清水平）更高[37]。該研究表明，除了葡萄糖外，糖尿病患者尿酸水平的升高也可能參與 DR 的發病和進展。Krizova 等[38]的研究顯示，糖尿病性黃斑水腫患者的玻璃體和血清尿酸水平顯著高于對照組，應當考慮尿酸在 DR 發病機制和進展中的作用。Thounaojam 等[39]在 DR 人群的視網膜和玻璃體樣本中檢測到尿酸水平顯著增加；進一步的動物實驗驗證顯示，DR 大鼠玻璃體中也檢測到尿酸水平的升高，而讓 DR 大鼠服用可降低尿酸水平的藥物（別嘌醇和苯溴馬隆），可觀察到藥物顯著降低 DR 大鼠視網膜和血清中的炎性細胞因子和黏附因子水平，降低高血糖誘導的視網膜白細胞淤積，并恢復視網膜血管屏障功能，表明無癥狀的高尿酸血癥可能是 DR 發生和進展的危險因素。
2.3 尿酸參與 DR 的發病機制
尿酸參與 DR 發生的確切機制尚不完全明確，可能在以下幾個方面發揮作用：① 血管狹窄和硬化：尿酸引起內皮細胞增殖和巨噬細胞浸潤，使得血管管壁增厚、管腔狹窄，影響視網膜血供[40]；② 新生血管形成：視網膜血管受到色素上皮衍生因子的保護，可以下調血管內皮生長因子并抑制新生血管化，高尿酸會引起微血管病變，削弱色素上皮衍生因子對視網膜血管的保護作用，另一方面尿酸可上調血管內皮生長因子，導致新血管生成[41]；③ 促進氧化應激：當機體尿酸或血糖處于高水平狀態時，尿酸通過氧化-抗氧化穿梭機制轉變為促氧化劑，造成體內氧化-抗氧化機制失衡，促進氧化應激，導致活性氧生成增多，活性氧激活 Nod 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白 3 炎性小體，進一步導致炎性細胞因子白細胞介素-1β的釋放，最終造成視網膜組織損傷[39]；④ 降低促黑素細胞刺激素的保護作用：促黑素細胞是視網膜組織中的一種內源性肽類激素，可抑制促炎癥因子釋放，抑制炎癥因子啟動的信號通路，尿酸可對抗促黑素細胞刺激素在眼內的保護作用，導致免疫炎癥反應，促進 DR 的發展[42]。總之，尿酸通過多種機制參與 DR 的發生發展，所以臨床上應重視 DR 患者的尿酸檢測。
3 結語
Hcy 與尿酸分別通過多種機制參與糖尿病患者 DR 的發生發展。因此，在糖尿病合并 DR 患者的診治和隨訪過程中，血清和玻璃體中的高尿酸和 Hcy 狀態應引起臨床醫生的關注。但降低尿酸和 Hcy 的治療是否對此類患者有效仍需進一步研究證實。Hcy 與尿酸將來有望成為防治 DR 的新靶點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
隨著糖尿病的全球流行率不斷上升，其已成為未來公共健康的主要威脅[1]。糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy, DR）是一種常見的糖尿病微血管并發癥，DR 的疾病特征為毛細血管腫脹變形、滲透性增加、視網膜缺血和異常新生血管[2]，發病機制包括血糖控制不佳、氧化應激和炎癥導致的血管內皮細胞損傷、血液高凝性、視網膜缺血缺氧和遺傳因素等[3]。根據患者視網膜是否有新生血管形成，可將其分為非增殖性 DR（non-proliferative DR, NPDR）和增殖性 DR（proliferative DR, PDR）。同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）參與氧化還原反應并誘導氧化應激，高 Hcy 血癥可直接或間接損傷血管內皮細胞，使內皮細胞發生功能障礙，促進血管疾病的發生和發展，可能是 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）所致 DR 的預測指標[4]。尿酸是肝臟中產生的嘌呤代謝的終產物，人體尿酸約 80%來源于內源性的細胞核蛋白，20%來源于外源性攝入的動物性或含嘌呤的食物，最終通過尿液排泄[5]。血液中的尿酸可以清除血漿中的超氧化物和羥基自由基，導致活性氧的產生增加，進而引起細胞損傷[6]。尿酸亦可激活 Nod 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白 3 炎癥小體，并增加腫瘤壞死因子、白細胞介素-6 和 C 反應蛋白等炎癥因子的表達，這些炎癥介質已被發現可在 DR 進程中誘導血管擴張、視網膜水腫、血小板聚集和其他病理變化[7]。一項納入 324 例 T2DM 患者的回顧性研究顯示，Hcy、尿酸水平異常升高與 DR 的發生密切相關，為患者發生 DR 的危險因素，且 Hcy 聯合尿酸對 DR 的發生具有較高的預測價值[8]。未來 DR 將會成為重要的社會經濟負擔，如何早診斷 DR 并延緩其進展是我們面臨的問題，Hcy、尿酸水平異常作為 DR 發生發展的危險因素，現予以綜述。
1 Hcy 與 DR
1.1 血清 Hcy 與 DR
Hcy 與 DR 的相關性存在一定爭議。有研究針對糖尿病并發癥進行分析，認為同樣作為糖尿病常見的并發癥，DR 與血清 Hcy 水平升高無關，但在有腎病的糖尿病患者中，血清 Hcy 水平升高可能是由于腎小球濾過減少[9]。一項收集 921 例糖尿病患者生化指標進行數據分析的研究表明，在控制了已知的混雜因素后，炎癥因子、凝血因子和血清 Hcy 等指標與 DR 之間幾乎沒有關聯，表明這些生物標志物在預測 DR 方面的臨床應用有限[10]。有研究對納入糖尿病患者的血清 Hcy 水平進行離散化處理，發現 Hcy>15 μmol/L 者僅外周血管疾病和腎病的患病率比 Hcy<15 μmol/L 者更高，而兩組的 DR 患病率差異無統計學意義[11]。但也有研究顯示這種相關性與糖尿病類型有關，這項納入 57 例 1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）、32 例 T2DM 患者以及 54 例對照受試者的研究顯示，高 Hcy 水平與 T1DM 患者的大血管病變、DR 和糖尿病腎病的患病率之間存在關聯，而在 T2DM 患者中沒有觀察到這種關聯，因此該研究提出高血清 Hcy 是 T1DM 的并發癥風險指標，建議將其與已經建立的生化參數一起用于控制疾病的發展[12]。有研究在 T1DM 患者中對比了 DR 組與非 DR 組各生化指標后發現，DR 組的空腹血清 Hcy 水平明顯高于非 DR 組，血清 Hcy 水平過高是 DR 發生的危險因素[13]。而在腎小球濾過率正常的 T1DM 患者中，血清 Hcy 與 DR 同樣相關[14]，但血清 Hcy 與 T1DM 引起 DR 的相關機制尚不清楚，需要前瞻性研究來進一步探討。
除了 T1DM，仍然有大量研究支持血清 Hcy 與 T2DM 患者 DR 之間的相關性，例如 Hoogeveen 等[15]對 285 例非糖尿病患者、169 例糖耐量異常者、106 例新近確診 T2DM 患者及 65 例有 T2DM 病史的患者共 625 例病例的研究發現，高 Hcy 血癥在非糖尿病患者中發生視網膜病變的危險度是正常 Hcy 水平時的 0.97 倍，而在糖尿病患者中則達到 3.44 倍，提示空腹血清 Hcy 水平過高可能是 T2DM 患者發生 DR 的重要危險因素之一。另一項研究納入 102 例 T2DM 患者，結果顯示患者糖尿病病程、年齡、空腹血糖、尿白蛋白-肌酐比值、Hcy 水平、總膽紅素水平與 DR 的發生率具有顯著相關性，據此認為血清 Hcy 和膽紅素可能是評估 DR 風險的有用生物標志物，因為 T2DM 患者發生 DR 與較高的血清 Hcy 水平和血清總膽紅素水平下降有關[16]。T2DM 所致糖尿病性黃斑水腫患者的血清 Hcy 水平與健康受試者相比顯示出輕度至中度升高，說明較高水平的血清 Hcy 可能是糖尿病性黃斑水腫發展的關鍵危險因素之一[17]。而 PDR 患者的血清 Hcy 水平高于 NPDR，推測高 Hcy 血癥可能是 T2DM 患者 DR 發生和發展的危險因素[18]。一項基于社區的橫斷面研究評估了 168 例 T2DM 患者血清 Hcy 水平與 DR 的關系，結果顯示患有 DR 的糖尿病患者的平均總血清 Hcy 水平高于無 DR 的患者[19]。此外，血清 Hcy 與 DR 之間的關系不能用腎功能障礙來解釋，并且與 DR 的其他主要危險因素（糖尿病病程、糖化血紅蛋白和收縮壓）和高 Hcy 水平的決定因素（年齡、性別和紅細胞葉酸）無關，說明 Hcy 水平可能是預測 T2DM 患者 DR 風險的有用生物標志物和/或新的危險因素[19]。與正常人相比，糖尿病患者的甘油三酯、脂肪酶、游離脂肪酸、白蛋白-肌酐比值、乳酸脫氫酶和 Hcy 顯著增加[20]。因此，糖尿病患者的乳酸脫氫酶、Hcy、高密度脂蛋白膽固醇和抗氧化膽紅素等指標的變化應被謹慎對待，并被視為可能增加糖尿病并發癥風險的信號。其中 Hcy 可能與糖尿病持續時間和 DR 的微血管并發癥有關[20]。與無 DR 的糖尿病患者相比，有 NPDR 和 PDR 患者的平均血清 Hcy 水平顯著升高，高 Hcy 血癥患病率也更高，而無 DR 的糖尿病患者與健康者的差異無統計學意義[21]。說明高 Hcy 血癥可能與 DR 有關，并部分解釋了這些患者發生微血管病變的風險增加[21]。總體而言，目前的研究傾向于認為血清 Hcy 水平與 DR 風險增加相關。
1.2 玻璃體 Hcy 與 DR
目前玻璃體 Hcy 的研究相對較少，李思佳等[22]對 PDR 患者血清、房水、玻璃體中的 Hcy 進行了定量測定，發現 3 組平均 Hcy 水平均高于對照組，因此認為血清、房水和玻璃體中 Hcy 的升高可能參與了 DR 的發生。另一項研究比較了 PDR 患者血清、玻璃體和房水中 Hcy 水平與對照組的差異，采集了PDR 患者 20 只眼 和非糖尿病患者 21 只眼的房水和玻璃體樣本，結果顯示 PDR 組血清、玻璃體和房水中 Hcy 水平均值顯著高于對照組[23]。Aydemir 等[24]采集了 20 例 PDR 患者和 12 例患有非增殖性眼病的非糖尿病患者玻璃體視網膜手術時的血清和玻璃體樣本。結果顯示，糖尿病組的血清和玻璃體 Hcy 水平均顯著高于對照組。另一項研究除人體樣本外，還測定了表現出人類 T2DM 特征的不同動物模型（鏈脲佐菌素小鼠、秋田小鼠和鏈脲佐菌素大鼠）的血清和視網膜中的 Hcy 水平[4]。結果顯示，糖尿病患者和糖尿病實驗動物模型的血清、玻璃體和視網膜中 Hcy 水平均升高；此外，使用光學相干斷層掃描和眼底血管熒光造影來評估正常野生型和鏈脲佐菌素小鼠玻璃體內注射 Hcy 后小鼠眼睛的視網膜變化，結果提示 Hcy 是 DR 篩選中用作生物標志物的有力候選者，靶向清除 Hcy 也可能是 DR 未來的治療靶點。
1.3 Hcy 參與 DR 的發病機制
目前認為 Hcy 主要通過以下幾個方面參與 DR 的發病機制：① 氧化應激反應：Hcy 可直接或間接氧化產生氧自由基，引起氧化應激反應，通過細胞毒性作用損傷血管內皮細胞，破壞血視網膜屏障，最終引發視網膜增生性病變[25]；② 炎癥反應：病理水平的 Hcy 可導致白細胞黏附及游出血管內皮層，并誘導外周血單核細胞及內皮細胞表達多種趨化因子，引發血管內炎癥反應[26]；③ 誘導新血管形成：Hcy 在體內可增高血管通透性并介導內皮細胞遷移、增生，刺激血管形成，誘導微血管平滑肌細胞增生，改變血流動力學[27]；④ 神經損傷：Hcy 通過損傷視網膜神經，促進神經細胞凋亡并活化神經膠質細胞，導致視網膜神經退行性病變[27]。
2 尿酸與 DR
2.1 血清尿酸與 DR
目前有部分研究認為血清尿酸水平與 DR 之間不存在相關性，例如 2020 年一項研究探討了 T2DM 患者血清尿酸與糖尿病腎病和 DR 嚴重程度之間的關系，發現對于 T2DM 患者，較高的血清尿酸水平與較高的糖尿病腎病患病率相關，但與 DR 無關[28]。南印度的研究顯示，DR 患者與健康受試者和無 DR 的糖尿病患者相比，DR 組的血清尿酸水平為正常高值（4.84 mg/dL），未達到高尿酸血癥水平，其升高可能與血脂異常有關，因此影響 DR 的因素更可能是血脂異常，而非血清尿酸升高[29]。但上述研究的樣本量較少，隨著目前研究的深入，大量研究者傾向于認為血清尿酸與 DR 有關，例如 Kuwata 等[30]對日本 749 例無 DR 或 NPDR 的 T2DM 人群進行為期 2 年的隨訪，發現較高的血清尿酸水平與男性 T2DM 患者發生 DR 的風險增加有關，但與女性患者無關，認為這種相關性有性別差異，血清尿酸可能會成為預測男性 T2DM 患者發生 DR 風險的標志物。而一項國內的橫斷面研究顯示，血清尿酸、疾病持續時間、體質量指數、收縮壓、肌酐清除率和空腹血漿血糖等因素與 DR 相關[31]。更有研究認為 T2DM 患者的慢性血管并發癥，即冠狀動脈疾病、腦血管疾病、糖尿病腎病、DR 和糖尿病周圍神經病變的患病率均與血清尿酸水平升高顯著相關，該研究表明血清尿酸對 T2DM 患者是否存在慢性微/大血管并發癥有預測作用[32]。另一項針對 T2DM 患者與 DR 關系的研究中，控制其他危險因素后的多因素 logistic 回歸分析顯示，血清尿酸水平較高組與較低組相比，發生 DR 的風險較大（比值比為 3.417）[33]。
血清尿酸水平還被認為可揭示 DR 的嚴重程度和疾病進展，有研究者將糖尿病患者分為非 DR 組、NPDR 組和 PDR 組后進行差異性分析和多因素 logistic 回歸分析，結果顯示 NPDR 和 PDR 組的血清尿酸、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、Hcy 和尿白蛋白水平顯著高于非 DR 組（P<0.05），高血清尿酸、Hcy、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和尿白蛋白水平與更嚴重的 DR 有關（比值比>1）[34]。一項中國臺灣地區的研究也分析了 T2DM 患者基線血清尿酸水平和血糖控制、血壓、腎臟疾病和血脂等參數，以確定它們與 DR 的關系，結果顯示 T2DM 患者的血清尿酸水平與 3 年內 DR 嚴重程度的增加有關[35]。與非 DR 患者相比，DR 患者血清中的腺苷、肌苷、黃嘌呤和血清尿酸等因子水平顯著升高，這些因子的水平可能有助于監測 DR 的進展和評估療效[36]。
2.2 玻璃體尿酸與 DR
除血清尿酸水平外，也有研究探索了眼內玻璃體尿酸水平對 DR 的影響，例如一項納入 81 例 DR 患者和 48 例非糖尿病對照者的前瞻性研究顯示，DR 患者玻璃體和血清中尿酸和葡萄糖水平明顯高于對照組；而與 NPDR 相比，PDR 中尿酸和葡萄糖的絕對比值（玻璃體水平/血清水平）更高[37]。該研究表明，除了葡萄糖外，糖尿病患者尿酸水平的升高也可能參與 DR 的發病和進展。Krizova 等[38]的研究顯示，糖尿病性黃斑水腫患者的玻璃體和血清尿酸水平顯著高于對照組，應當考慮尿酸在 DR 發病機制和進展中的作用。Thounaojam 等[39]在 DR 人群的視網膜和玻璃體樣本中檢測到尿酸水平顯著增加；進一步的動物實驗驗證顯示，DR 大鼠玻璃體中也檢測到尿酸水平的升高，而讓 DR 大鼠服用可降低尿酸水平的藥物（別嘌醇和苯溴馬隆），可觀察到藥物顯著降低 DR 大鼠視網膜和血清中的炎性細胞因子和黏附因子水平，降低高血糖誘導的視網膜白細胞淤積，并恢復視網膜血管屏障功能，表明無癥狀的高尿酸血癥可能是 DR 發生和進展的危險因素。
2.3 尿酸參與 DR 的發病機制
尿酸參與 DR 發生的確切機制尚不完全明確，可能在以下幾個方面發揮作用：① 血管狹窄和硬化：尿酸引起內皮細胞增殖和巨噬細胞浸潤，使得血管管壁增厚、管腔狹窄，影響視網膜血供[40]；② 新生血管形成：視網膜血管受到色素上皮衍生因子的保護，可以下調血管內皮生長因子并抑制新生血管化，高尿酸會引起微血管病變，削弱色素上皮衍生因子對視網膜血管的保護作用，另一方面尿酸可上調血管內皮生長因子，導致新血管生成[41]；③ 促進氧化應激：當機體尿酸或血糖處于高水平狀態時，尿酸通過氧化-抗氧化穿梭機制轉變為促氧化劑，造成體內氧化-抗氧化機制失衡，促進氧化應激，導致活性氧生成增多，活性氧激活 Nod 樣受體熱蛋白結構域相關蛋白 3 炎性小體，進一步導致炎性細胞因子白細胞介素-1β的釋放，最終造成視網膜組織損傷[39]；④ 降低促黑素細胞刺激素的保護作用：促黑素細胞是視網膜組織中的一種內源性肽類激素，可抑制促炎癥因子釋放，抑制炎癥因子啟動的信號通路，尿酸可對抗促黑素細胞刺激素在眼內的保護作用，導致免疫炎癥反應，促進 DR 的發展[42]。總之，尿酸通過多種機制參與 DR 的發生發展，所以臨床上應重視 DR 患者的尿酸檢測。
3 結語
Hcy 與尿酸分別通過多種機制參與糖尿病患者 DR 的發生發展。因此，在糖尿病合并 DR 患者的診治和隨訪過程中，血清和玻璃體中的高尿酸和 Hcy 狀態應引起臨床醫生的關注。但降低尿酸和 Hcy 的治療是否對此類患者有效仍需進一步研究證實。Hcy 與尿酸將來有望成為防治 DR 的新靶點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。