腦卒中作為嚴重危害我國居民健康的重大疾病，誘發因素眾多，其中感染是腦卒中的始動因素之一。過往研究表明牙周炎等口腔常見感染性疾病或與腦卒中的發生相關，但缺乏對既往有關口腔常見感染性疾病誘發腦卒中相關研究的有效整合。該文對感染性疾病與腦卒中的相關研究進行了綜述，重點闡釋了牙周炎、牙齦炎、齲病、牙髓病引發腦卒中的相關進展，并提出了促進口腔健康的相關建議，旨在為提高我國居民的口腔健康素養、降低腦卒中等重大疾病發生率提供理論依據。
引用本文： 葉鑫, 黃姝綺, 劉帆. 口腔常見感染性疾病誘發腦卒中的研究進展. 華西醫學, 2023, 38(12): 1920-1923. doi: 10.7507/1002-0179.202307061 復制
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過去 30 年，80% 的發展中國家的疾病模式正在從傳染性疾病轉向非傳染性疾病（尤指衰弱性疾病），其中腦卒中是最常見的衰弱性疾病之一[1]。同時腦卒中也是全世界死亡的主要原因之一[2]。作為我國成人致死、致殘的首位病因，據推算，我國腦卒中現患人數在 1700 萬以上，高居世界首位[3]。同時腦卒中因高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率及高經濟負擔五大特點，給個人、家庭及社會帶來了沉重負擔，多年來已成為我國醫療服務關注的重點[3]。盡管我國醫療防治水平不斷提升，然而腦卒中的疾病負擔卻呈爆發式增長態勢[3]。預防腦卒中發作，從根本上解決腦卒中患者的自我與家庭負擔，減少護理成本，成為亟待解決的問題。研究表明，專注于解決多種危險因素的預防策略能更有效地預防腦卒中[4]。而腦卒中誘發因素眾多，感染與全身炎癥狀態是腦卒中的始動因素之一，口腔常見感染性疾病如牙周炎、牙齦炎、齲病、牙髓病作為局部感染性疾病與誘發心腦血管疾病如腦卒中的相關研究在國際上得到越來越多的關注，但目前尚無針對口腔常見感染性疾病與腦卒中相關研究成果的有效整合，作為腦卒中經典誘因以外的口腔常見感染性疾病與腦卒中的關系值得進一步研究。本文對口腔感染性疾病與腦卒中的相關研究進行了綜述，旨在為提高我國居民的口腔健康素養、降低腦卒中等重大疾病發生率提供理論依據。
1 感染性疾病與腦卒中
目前已知的腦卒中危險因素（高血壓、高血糖、高血脂、吸煙等）長期穩定存在[4]，此外，感染性疾病與腦卒中的關系也逐漸受到關注。一項回顧性研究發現，卒中前各系統的感染均會增加罹患腦卒中的可能，其中以尿路感染的關聯最強[5]。局部組織的感染可通過多種途徑介導腦卒中的發生，其可能通過引發局部或全身的炎癥反應繼而引起血管壁的變化或使其處于抗凝狀態等，而后誘發腦卒中。部分研究表明，牙周疾病、牙體組織疾病包括齲病、牙髓病、根尖周病是嚴重危害口腔健康的感染性疾病，這些疾病不僅可以引起口腔局部慢性炎癥，也是腦血管病的危險因素之一[6-8]。
2 口腔常見感染性疾病與腦卒中
2.1 牙周炎
牙周炎是由牙菌斑中的微生物引起的慢性感染性疾病，由長期存在的慢性牙齦炎向深部牙周組織發展，導致牙周支持組織的炎癥和破壞[9]。全球范圍內牙周炎的患病率約為 50%，在人類最常見的疾病中居第 6 位[10-11]。我國成年人牙周病（包括牙齦炎）的患病率高達 90%，是導致成年人喪失牙齒的首位原因[12]。歐洲牙周病學聯合會和美國牙周病學會的專家共識指出牙周炎與心血管疾病聯系緊密[13]。牙周炎主要通過直接途徑（血小板聚集、內皮細胞侵襲和損傷）或間接途徑（細胞內黏附分子的合成、抗細菌脂多糖抗體的產生及免疫系統失衡）促進動脈粥樣硬化的形成，從而增加腦卒中發生的風險[14-15]。國外一項系統評價顯示，與無牙周炎或輕度牙周炎患者相比，臨床診斷為牙周炎的患者發生腦血管事件的風險增加[16]。有部分研究發現腦缺血的發生風險隨著牙周炎的加重而增加，重度牙周炎患者發生腦缺血的風險是輕度牙周炎患者和非牙周炎患者的 4.3 倍，認為牙周炎患者是腦缺血的獨立危險因素[17-18]。我國臺灣地區一項長達 13 年的前瞻性隊列研究確定牙周病是缺血性腦卒中的重要危險因素，并顯示牙周治療可顯著降低目標人群尤其是年輕牙周炎患者腦卒中的發生風險[19]。最新的系統評價表明，腦卒中和牙周炎之間存在相關性，但此發現需要在具有最佳樣本量的前瞻性隊列研究中得到進一步證實[7]。
口腔衛生不良是牙周炎的主要因素，這也可能是潛在誘發腦卒中的危險因素。牙周炎最重要且經濟有效的干預措施是初級預防[17]。有關牙周炎的預防知識，我國研究顯示僅有 33.7% 的患者知曉牙線或牙間隙刷的作用，只有 35.2% 的患者了解潔牙的作用[20]。去除牙菌斑和了解誘發因素等是預防牙周炎的重要組成部分。有研究指出，牙周炎患者接受預防治療比強化治療（包括刮除牙齦、潔治和根面平整、牙周皮瓣手術、拔牙）更能降低急性心肌梗死的風險，預防組缺血性腦卒中的發病率持續低于強化治療組[19]。及時發現并治療牙周炎有利于降低心腦血管疾病尤其是腦卒中的風險。
2.2 牙齦炎
除牙周炎外，牙齦炎對腦卒中的影響也有研究報道。牙齦炎作為最常見的牙周疾病，在我國患病率在 60% 以上[12]。牙菌斑是牙齦炎的始動因子，由于日常口腔清潔不到位造成牙頸部菌斑及牙結石的堆積，進而引起牙齦炎[21]。然而針對牙齦炎與誘發腦卒中的因果關系的認識尚未統一。瑞士的一項基于人群數據庫的前瞻性隊列研究隨機選擇了 1676 名受試者進行 26 年的隨訪，結果顯示牙齦炎和腦卒中之間存在關聯，研究結果強調了保持日常口腔衛生對減輕全身慢性炎癥負擔十分重要，若長期處于口腔不良狀態將會增加發生腦卒中的風險[22]。我國一項納入 888 例口腔科患者的研究發現，牙齦炎可使腦卒中高危人群的發病率增加[23]。我國早期的一項大樣本研究顯示，重度牙齦炎與腔隙性腦梗死密切相關，牙齦炎癥階段，病原體通過多種途徑進入血流，引起短暫的菌血癥，加速動脈粥樣硬化病變，從而可能間接誘發腦卒中[24]。但仍有部分研究顯示牙齦炎誘發腦卒中的證據不足，如一項納入了 9 項隊列研究的 Meta 分析指出，牙周炎、牙齒缺失均是腦卒中發生的危險因素，而牙齦炎的存在與腦卒中的發生風險無統計學關聯[25]。由于牙齦炎可逆性的特點，較少研究證實治療牙齦炎癥與誘發心血管疾病的假設，二者間的關系缺乏高質量的研究證明。目前對于牙齦炎和腦卒中的關系需要更多的流行病學研究來證實，仍需不斷探索牙齦炎和其他炎癥介質在腦卒中發生發展中的作用。然而不可否認感染與卒中的聯系，強化口腔衛生對于維持口腔及全身系統的健康都至關重要。因此口腔醫護人員應加強口腔保健知識的宣傳，強化居民的主動口腔保健行為，以期降低牙齦炎的發生率，減少口腔及全身的炎癥風險。
2.3 齲病
齲病是一種由多種致病因素引起、菌斑生物膜介導的以牙體硬組織進行性破壞為特征的慢性感染性疾病，其發病率高、分布范圍廣、治療率低且再治療率高，全球范圍內約有 24.3 億人不同程度地受到了齲病的影響[26-28]。我國流行病學調查顯示，各年齡段齲病患病率從 50% 到 98% 不等[12]，給家庭和社會帶來沉重負擔。有研究表明，除吸煙、高血壓、高脂血癥是缺血性腦卒中的危險因素之外，齲病也與腦卒中發病風險相關[29]。系統評價顯示，腦卒中患者的齲病患病率顯著高于健康人，且腦卒中患者的口腔健康就醫行為也顯著低于健康人[30]。齲病的主要致病菌變異鏈球菌可能通過阻礙血小板激活的作用參與腦血管病的發生[6]，尤其是能夠與膠原蛋白結合的 f 和 k 亞型，可能是腦卒中的潛在危險因素，大鼠模型及臨床觀察均證實，該類型的鏈球菌不僅會抑制血小板聚集，還會通過激活受損動脈中的基質金屬蛋白酶-9 從而引發或加重腦出血[31]。
齲病作為我國甚至全球居民的常見及多發口腔疾病，其防治已成為《“健康中國 2030”規劃綱要》和《中國防治慢性病中長期規劃（2017—2025 年）》深入推進“三減三健”健康口腔行動的明確目標[32-33]。我國成年人的患齲率很高，部分年齡組接近 100%，而治療率卻很低，部分年齡組更是接近于 0%[12]。我國的一項大樣本橫斷面調查研究顯示，46.8% 的居民知曉含氟牙膏能夠防齲，但僅有 38.1% 使用含氟牙膏，齲病防治知識的知曉率仍處于較低水平，且知識與行動之間的障礙仍然存在[34]。鑒于我國齲病的高患病率、低治療率及其與腦卒中等腦血管疾病的相關性，我國仍需向各年齡段普及專業的防齲知識，同時大力推廣貫穿全生命周期的口腔清潔護理措施。
2.4 牙髓病
牙髓疾病屬于口腔科常見且高發疾病，其中致病微生物的感染為關鍵致病因素[35]。絕大多數的牙髓病是因齲病未得到及時治療而惡化得來，根管治療是牙髓病和根尖周病治療的首選方法。美國的一項大樣本回顧性研究顯示牙髓病與誘發缺血性腦卒中無相關性[36]。雖然針對牙髓病與腦卒中關系的研究較少且證據不充分，但是未完成治療的牙髓病與誘發腦卒中的相關研究仍有部分學者關注。有研究指出，未完成根管治療的患者患心血管疾病的風險較高[37]，由于根管直接或間接暴露，細菌可直接進入并大量繁殖，口腔衛生情況若得不到改善，將會加速炎癥的擴散，該位點的牙齒炎癥無法緩解，局部炎癥加重，全身炎癥因子可能升高，與其他腦卒中危險因素疊加可能會加速腦卒中的發生或發展。
我國的一項研究表明，在 182 例擬行根管治療的老年患者中，不穩定依從性的患者達 39.1%，其中疼痛的恐懼程度及對于根管治療的認知均是影響老年患者依從性的因素[38]。為改善患者對于治療的認知、提高依從性，就必須加強口腔健康教育的深度和廣度，提高居民口腔保健意識。
3 小結與展望
綜上所述，國內外學者對口腔常見感染性疾病與腦卒中之間的關系進行了大量的研究，多數研究結果表明口腔常見感染性疾病是誘發腦卒中的風險因素之一，前者的嚴重程度與后者的發生發展有相關性。但究竟兩者之間是否存在特定的因果關系，即口腔感染性疾病的發生是否一定能夠引起腦卒中的發生或促進疾病的發展，仍需要大規模高質量的研究設計來證實。盡管如此，臨床觀察和流行病學調查表明，防治口腔感染性疾病不僅對控制口腔局部疾病有作用，還可能在預防腦卒中這種重大疾病中起著重要意義。
因此，各級醫療機構應完善服務體系建設，有必要加強區域間其他綜合性醫院的合作與交流，構建區域醫療共同體，發揮各級醫療機構的優勢與獨特性，全面協同促進患者的整體健康；醫務工作者仍需不斷推廣口腔基本保健知識、常見口腔疾病的癥狀及防治方法，以促進疾病管理模式向預防前移；居民也應提升自我參與度，將知識轉化為行動，建立良好口腔健康行為，不斷提高口腔自我保健意識，逐步規范自我口腔健康管理。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
過去 30 年，80% 的發展中國家的疾病模式正在從傳染性疾病轉向非傳染性疾病（尤指衰弱性疾病），其中腦卒中是最常見的衰弱性疾病之一[1]。同時腦卒中也是全世界死亡的主要原因之一[2]。作為我國成人致死、致殘的首位病因，據推算，我國腦卒中現患人數在 1700 萬以上，高居世界首位[3]。同時腦卒中因高發病率、高致殘率、高死亡率、高復發率及高經濟負擔五大特點，給個人、家庭及社會帶來了沉重負擔，多年來已成為我國醫療服務關注的重點[3]。盡管我國醫療防治水平不斷提升，然而腦卒中的疾病負擔卻呈爆發式增長態勢[3]。預防腦卒中發作，從根本上解決腦卒中患者的自我與家庭負擔，減少護理成本，成為亟待解決的問題。研究表明，專注于解決多種危險因素的預防策略能更有效地預防腦卒中[4]。而腦卒中誘發因素眾多，感染與全身炎癥狀態是腦卒中的始動因素之一，口腔常見感染性疾病如牙周炎、牙齦炎、齲病、牙髓病作為局部感染性疾病與誘發心腦血管疾病如腦卒中的相關研究在國際上得到越來越多的關注，但目前尚無針對口腔常見感染性疾病與腦卒中相關研究成果的有效整合，作為腦卒中經典誘因以外的口腔常見感染性疾病與腦卒中的關系值得進一步研究。本文對口腔感染性疾病與腦卒中的相關研究進行了綜述，旨在為提高我國居民的口腔健康素養、降低腦卒中等重大疾病發生率提供理論依據。
1 感染性疾病與腦卒中
目前已知的腦卒中危險因素（高血壓、高血糖、高血脂、吸煙等）長期穩定存在[4]，此外，感染性疾病與腦卒中的關系也逐漸受到關注。一項回顧性研究發現，卒中前各系統的感染均會增加罹患腦卒中的可能，其中以尿路感染的關聯最強[5]。局部組織的感染可通過多種途徑介導腦卒中的發生，其可能通過引發局部或全身的炎癥反應繼而引起血管壁的變化或使其處于抗凝狀態等，而后誘發腦卒中。部分研究表明，牙周疾病、牙體組織疾病包括齲病、牙髓病、根尖周病是嚴重危害口腔健康的感染性疾病，這些疾病不僅可以引起口腔局部慢性炎癥，也是腦血管病的危險因素之一[6-8]。
2 口腔常見感染性疾病與腦卒中
2.1 牙周炎
牙周炎是由牙菌斑中的微生物引起的慢性感染性疾病，由長期存在的慢性牙齦炎向深部牙周組織發展，導致牙周支持組織的炎癥和破壞[9]。全球范圍內牙周炎的患病率約為 50%，在人類最常見的疾病中居第 6 位[10-11]。我國成年人牙周病（包括牙齦炎）的患病率高達 90%，是導致成年人喪失牙齒的首位原因[12]。歐洲牙周病學聯合會和美國牙周病學會的專家共識指出牙周炎與心血管疾病聯系緊密[13]。牙周炎主要通過直接途徑（血小板聚集、內皮細胞侵襲和損傷）或間接途徑（細胞內黏附分子的合成、抗細菌脂多糖抗體的產生及免疫系統失衡）促進動脈粥樣硬化的形成，從而增加腦卒中發生的風險[14-15]。國外一項系統評價顯示，與無牙周炎或輕度牙周炎患者相比，臨床診斷為牙周炎的患者發生腦血管事件的風險增加[16]。有部分研究發現腦缺血的發生風險隨著牙周炎的加重而增加，重度牙周炎患者發生腦缺血的風險是輕度牙周炎患者和非牙周炎患者的 4.3 倍，認為牙周炎患者是腦缺血的獨立危險因素[17-18]。我國臺灣地區一項長達 13 年的前瞻性隊列研究確定牙周病是缺血性腦卒中的重要危險因素，并顯示牙周治療可顯著降低目標人群尤其是年輕牙周炎患者腦卒中的發生風險[19]。最新的系統評價表明，腦卒中和牙周炎之間存在相關性，但此發現需要在具有最佳樣本量的前瞻性隊列研究中得到進一步證實[7]。
口腔衛生不良是牙周炎的主要因素，這也可能是潛在誘發腦卒中的危險因素。牙周炎最重要且經濟有效的干預措施是初級預防[17]。有關牙周炎的預防知識，我國研究顯示僅有 33.7% 的患者知曉牙線或牙間隙刷的作用，只有 35.2% 的患者了解潔牙的作用[20]。去除牙菌斑和了解誘發因素等是預防牙周炎的重要組成部分。有研究指出，牙周炎患者接受預防治療比強化治療（包括刮除牙齦、潔治和根面平整、牙周皮瓣手術、拔牙）更能降低急性心肌梗死的風險，預防組缺血性腦卒中的發病率持續低于強化治療組[19]。及時發現并治療牙周炎有利于降低心腦血管疾病尤其是腦卒中的風險。
2.2 牙齦炎
除牙周炎外，牙齦炎對腦卒中的影響也有研究報道。牙齦炎作為最常見的牙周疾病，在我國患病率在 60% 以上[12]。牙菌斑是牙齦炎的始動因子，由于日常口腔清潔不到位造成牙頸部菌斑及牙結石的堆積，進而引起牙齦炎[21]。然而針對牙齦炎與誘發腦卒中的因果關系的認識尚未統一。瑞士的一項基于人群數據庫的前瞻性隊列研究隨機選擇了 1676 名受試者進行 26 年的隨訪，結果顯示牙齦炎和腦卒中之間存在關聯，研究結果強調了保持日常口腔衛生對減輕全身慢性炎癥負擔十分重要，若長期處于口腔不良狀態將會增加發生腦卒中的風險[22]。我國一項納入 888 例口腔科患者的研究發現，牙齦炎可使腦卒中高危人群的發病率增加[23]。我國早期的一項大樣本研究顯示，重度牙齦炎與腔隙性腦梗死密切相關，牙齦炎癥階段，病原體通過多種途徑進入血流，引起短暫的菌血癥，加速動脈粥樣硬化病變，從而可能間接誘發腦卒中[24]。但仍有部分研究顯示牙齦炎誘發腦卒中的證據不足，如一項納入了 9 項隊列研究的 Meta 分析指出，牙周炎、牙齒缺失均是腦卒中發生的危險因素，而牙齦炎的存在與腦卒中的發生風險無統計學關聯[25]。由于牙齦炎可逆性的特點，較少研究證實治療牙齦炎癥與誘發心血管疾病的假設，二者間的關系缺乏高質量的研究證明。目前對于牙齦炎和腦卒中的關系需要更多的流行病學研究來證實，仍需不斷探索牙齦炎和其他炎癥介質在腦卒中發生發展中的作用。然而不可否認感染與卒中的聯系，強化口腔衛生對于維持口腔及全身系統的健康都至關重要。因此口腔醫護人員應加強口腔保健知識的宣傳，強化居民的主動口腔保健行為，以期降低牙齦炎的發生率，減少口腔及全身的炎癥風險。
2.3 齲病
齲病是一種由多種致病因素引起、菌斑生物膜介導的以牙體硬組織進行性破壞為特征的慢性感染性疾病，其發病率高、分布范圍廣、治療率低且再治療率高，全球范圍內約有 24.3 億人不同程度地受到了齲病的影響[26-28]。我國流行病學調查顯示，各年齡段齲病患病率從 50% 到 98% 不等[12]，給家庭和社會帶來沉重負擔。有研究表明，除吸煙、高血壓、高脂血癥是缺血性腦卒中的危險因素之外，齲病也與腦卒中發病風險相關[29]。系統評價顯示，腦卒中患者的齲病患病率顯著高于健康人，且腦卒中患者的口腔健康就醫行為也顯著低于健康人[30]。齲病的主要致病菌變異鏈球菌可能通過阻礙血小板激活的作用參與腦血管病的發生[6]，尤其是能夠與膠原蛋白結合的 f 和 k 亞型，可能是腦卒中的潛在危險因素，大鼠模型及臨床觀察均證實，該類型的鏈球菌不僅會抑制血小板聚集，還會通過激活受損動脈中的基質金屬蛋白酶-9 從而引發或加重腦出血[31]。
齲病作為我國甚至全球居民的常見及多發口腔疾病，其防治已成為《“健康中國 2030”規劃綱要》和《中國防治慢性病中長期規劃（2017—2025 年）》深入推進“三減三健”健康口腔行動的明確目標[32-33]。我國成年人的患齲率很高，部分年齡組接近 100%，而治療率卻很低，部分年齡組更是接近于 0%[12]。我國的一項大樣本橫斷面調查研究顯示，46.8% 的居民知曉含氟牙膏能夠防齲，但僅有 38.1% 使用含氟牙膏，齲病防治知識的知曉率仍處于較低水平，且知識與行動之間的障礙仍然存在[34]。鑒于我國齲病的高患病率、低治療率及其與腦卒中等腦血管疾病的相關性，我國仍需向各年齡段普及專業的防齲知識，同時大力推廣貫穿全生命周期的口腔清潔護理措施。
2.4 牙髓病
牙髓疾病屬于口腔科常見且高發疾病，其中致病微生物的感染為關鍵致病因素[35]。絕大多數的牙髓病是因齲病未得到及時治療而惡化得來，根管治療是牙髓病和根尖周病治療的首選方法。美國的一項大樣本回顧性研究顯示牙髓病與誘發缺血性腦卒中無相關性[36]。雖然針對牙髓病與腦卒中關系的研究較少且證據不充分，但是未完成治療的牙髓病與誘發腦卒中的相關研究仍有部分學者關注。有研究指出，未完成根管治療的患者患心血管疾病的風險較高[37]，由于根管直接或間接暴露，細菌可直接進入并大量繁殖，口腔衛生情況若得不到改善，將會加速炎癥的擴散，該位點的牙齒炎癥無法緩解，局部炎癥加重，全身炎癥因子可能升高，與其他腦卒中危險因素疊加可能會加速腦卒中的發生或發展。
我國的一項研究表明，在 182 例擬行根管治療的老年患者中，不穩定依從性的患者達 39.1%，其中疼痛的恐懼程度及對于根管治療的認知均是影響老年患者依從性的因素[38]。為改善患者對于治療的認知、提高依從性，就必須加強口腔健康教育的深度和廣度，提高居民口腔保健意識。
3 小結與展望
綜上所述，國內外學者對口腔常見感染性疾病與腦卒中之間的關系進行了大量的研究，多數研究結果表明口腔常見感染性疾病是誘發腦卒中的風險因素之一，前者的嚴重程度與后者的發生發展有相關性。但究竟兩者之間是否存在特定的因果關系，即口腔感染性疾病的發生是否一定能夠引起腦卒中的發生或促進疾病的發展，仍需要大規模高質量的研究設計來證實。盡管如此，臨床觀察和流行病學調查表明，防治口腔感染性疾病不僅對控制口腔局部疾病有作用，還可能在預防腦卒中這種重大疾病中起著重要意義。
因此，各級醫療機構應完善服務體系建設，有必要加強區域間其他綜合性醫院的合作與交流，構建區域醫療共同體，發揮各級醫療機構的優勢與獨特性，全面協同促進患者的整體健康；醫務工作者仍需不斷推廣口腔基本保健知識、常見口腔疾病的癥狀及防治方法，以促進疾病管理模式向預防前移；居民也應提升自我參與度，將知識轉化為行動，建立良好口腔健康行為，不斷提高口腔自我保健意識，逐步規范自我口腔健康管理。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。