經導管主動脈瓣置換術是目前治療主動脈瓣狹窄的有效手段，特別是對于高齡、外科高危以及不能耐受外科手術的重度主動脈瓣狹窄患者。自膨脹式瓣膜在設計及功能經過幾代更新后，在治療二葉式主動脈瓣畸形、外科生物瓣衰敗及小瓣環的主動脈瓣狹窄患者中都顯示出了顯著的效果，同時耐久性方面也有著良好的優越性，這些良好的血流動力學結局都能轉化為臨床終點獲益。該文通過回顧文獻總結了自膨脹式瓣膜在經導管主動脈瓣置換術中的應用優勢以及最新進展。
引用本文： 馬云龍, 吳岳, 袁祖貽, 韓克. 自膨脹式經導管主動脈瓣置換術瓣膜的優勢及相關研究進展. 華西醫學, 2023, 38(12): 1914-1919. doi: 10.7507/1002-0179.202309205 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
主動脈瓣狹窄（aortic stenosis, AS）是常見的心臟瓣膜病之一，在發達國家 75 歲以上人群中，重度 AS 發病率達 3.4%，而自從 2002 年世界上第 1 例經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement, TAVR）開展以來[1]，經過技術的持續進步以及人工瓣膜的不斷更新，TAVR 已經成為治療重度 AS 的主要手段。TAVR 治療的人工瓣膜類型主要有球囊擴張式瓣膜（球擴瓣）和自膨脹式瓣膜（自膨瓣），不同瓣膜的優勢與劣勢是大家關注的焦點，國內由于球擴瓣應用較少，尚缺乏對比自膨瓣與球擴瓣的隨機對照研究，而國外已經有多項比較兩者臨床效果的研究，自膨瓣在血流動力學及耐久性方面優于球擴瓣，尤其在小瓣環及生物瓣衰敗（bioprosthetic valve failure, BVF）患者中尤為明顯，同時瓣環破裂風險也低于球擴瓣，但輕中度瓣周漏的發生率要高于球擴瓣，而隨著新一代自膨瓣設計的更新，瓣周漏風險已顯著降低[2-5]。本文將通過文獻回顧，總結自膨瓣的特點以及在二葉式主動脈瓣畸形（bicuspid aortic valve, BAV）、BVF 及小瓣環等患者中的應用進展。
1 自膨瓣的特點和釋放要點
自膨瓣支架置換系統由自膨瓣膜和輸送系統兩部分組成，自膨瓣膜主要由金屬瓣架以及縫制于其內的生物瓣膜組成。自膨瓣的設計多為環上瓣，釋放后在瓣環上的順應性更高，可減輕瓣環水平的不均勻圓形應力，對于 BVF 或者小瓣環患者，能夠保證最大的瓣口面積及最小的跨瓣壓差，降低 BVF 風險。新一代的自膨瓣還有瓣架下緣的外裙邊可增大與自體組織的接觸，與自體瓣膜貼合度高，相較于第 1 代瓣膜能夠有效降低術后瓣周漏風險。目前第 2 代自膨瓣均具有可回收功能，能夠在釋放時通過回收功能調整瓣膜釋放位置，從而獲得最理想的瓣膜釋放效果，降低瓣周漏、傳導阻滯等風險。
自膨瓣的釋放過程需要在快速起搏下進行，選用支撐力強的加硬導絲，以 Evolute TAVR 瓣膜為例，首先調整投射角度為預先確定的左右冠狀動脈竇重疊角度進行初始定位，確認豬尾導管放置在無冠狀動脈竇底部，將導管標記帶定位在豬尾環中點，然后開始初始釋放，緩慢釋放瓣膜，直至從初始位置逐漸釋放至目標深度（瓣下 3 mm），之后進入快速釋放階段，此時應快速起搏降低收縮壓，快速釋放瓣膜至不可回收點，停止快速起搏，轉至三冠狀動脈竇共面視圖，然后調整左前斜角度，直至最大程度減小流入道的視差，通過調整足位角度以消除流入道的任何殘余視差，評估左冠狀動脈竇處的深度，若深度滿意即可進行最后釋放，但注意此時應釋放系統張力，保證更好的同軸性，后緩慢釋放直至所有翼片脫離，后將輸送系統回撤。
2 自膨瓣在 BAV 中的應用
BAV 在西方國家發生率較低，但在我國 TAVR 手術患者中，BAV 比例接近 50%[6]。因 BAV 合并主動脈擴張以及更重的瓣葉和瓣環鈣化等復雜解剖更多見[7]，故早期 TAVR 的大型臨床試驗均排除了 BAV 患者，同時第 1 代自膨瓣的設計是根據三葉式主動脈瓣（ticuspid aortic valve, TAV）設計的，所以早期對于 BAV 患者來說，TAVR 是禁忌證。而隨著瓣膜設計的改進以及手術技術的進步，TAVR 相關的不良事件發生率越來越低，BAV 已不再是 TAVR 的禁忌證。2019 年發表在美國心臟病學會雜志上的研究顯示，接受 TAVR 的 1055 例（3.4%）重度 AS 患者與外科主動脈瓣置換（surgical aortic valve replacement, SAVR）組相比，其院內死亡風險無明顯差異，而且在急性腎損傷、大出血等方面甚至優于 SAVR 組[8]，同樣，Evolut Low Risk Bicuspid 研究提示在外科低危 BAV 重度 AS 患者中，使用 Evolut 環上瓣整體器械成功率達到 95.3%，術后 30 d 全因死亡率和卒中率只有 1.3%[9]，無論是血流動力學改善還是安全性方面為 BAV 患者行 TAVR 治療提供了有力的科學依據。BAV 的瓣上結構復雜導致了人工瓣膜-患者不匹配（prosthesis-patient mismatch, PPM）程度高，而自膨瓣的環上設計特點能夠降低 PPM 程度，從而改善 TAVR 術后臨床結局。2020 年 STS/ACC TVT 注冊研究顯示，接受 Evolut R 和 Evolut PRO 的患者中 BAV 與 TAV 在 1 年終點事件發生率方面無明顯差異，且兩組的術后平均跨瓣壓差以及術后 30 d 中度以上的瓣周漏均無明顯差異[10]。而 Saeed Al-Asad 等[11]經過 Meta 分析也發現，低危 BAV 患者進行 TAVR 手術后 30 d 的卒中風險高于 TAV 患者，但術后 1 年死亡率低于 TAV 患者，且亞組分析顯示，使用自膨瓣行 TAVR 手術的患者中 BAV 患者結局依然優于 TAV 患者。Hong 等[12]對于外科低危 BAV 重度 AS 患者使用自膨瓣進行 TAVR 治療，30 d 全因死亡率與 TAV 組相比無明顯差異。由此可見，TAVR 在 BAV 患者中安全可行，無論是中高危還是低危 BAV 患者，自膨瓣并未增加全因死亡風險及術后嚴重并發癥，且使用新一代自膨瓣，BAV 能夠取得不亞于 TAV 的臨床效果。由于我國 BAV 患者比例居多，上述多項針對 BAV 的自膨瓣臨床研究對臨床實踐指導意義重大，因此我國指南不再將低危 BAV 列為 TAVR 禁忌證[4]，讓更多的 BAV 患者受益于 TAVR 的治療。瓣葉鈣化重是 BAV 的解剖特點之一，而且鈣化往往是不對稱的，加之 BAV 常合并升主動脈擴張[7]，以上解剖特點對主要依靠瓣環大小選擇瓣膜尺寸的傳統思路造成挑戰，因此，國內外學者提出了根據“瓣上限制”去選擇瓣膜尺寸的新理念[13-14]，從而制定更加合適的手術策略，因為往往尺寸選擇偏大會導致瓣環撕裂及傳導阻滯風險增加，瓣膜選擇偏小會增加瓣膜移位以及瓣周漏風險。而自膨瓣治療 BAV 患者相較于球擴瓣也有一定優勢，2020 年發表的 BEAT Registry 研究比較了自膨瓣與球擴瓣在 BAV 人群中的安全性及有效性，結果顯示兩組手術成功率接近，自膨瓣術后殘余壓差低于球擴瓣，后者出現 2 例瓣環撕裂，而自膨瓣并未出現。Makkar 等[15]分析了合并有 BAV 及鈣化病變的重度 AS 患者（以Ⅰ型 BAV 為主），雖然自膨瓣出現輕度瓣周漏的風險率高于球擴瓣，但瓣環破裂風險明顯低于球擴瓣。可見，對于 BAV 來說，自膨瓣和球擴瓣都可以作為選擇，但自膨瓣在血流動力學方面有著更好的效果，同時安全性良好，這為臨床工作中的實際決策提供了充分的循證學依據。
3 自膨瓣在小瓣環中的優勢
小瓣環主動脈瓣通常被定義為超聲或 CT 測量主動脈瓣環直徑≤23 mm[16]，小瓣環 AS 無論是對于 SAVR 還是 TAVR 都存在一定的挑戰，因術后可能出現不同程度的 PPM，有效瓣口面積指數（indexed effective orifice area, iEOA）<0.85 cm2/m2 被認為是 PPM 的標準，iEOA<0.65 cm2/m2 是重度 PPM[16]。PPM 可能對患者的預后產生不良影響，SAVR 術后中度和重度 PPM 的死亡風險可分別增加 1.08 倍和 1.32 倍[17]，而 TAVR 術后 PPM 較 SAVR 少見，但重度 PPM 仍可導致術后 1 年死亡風險增加 17.8%[18]。因此，如何降低小瓣環 AS 患者 TAVR 術后 PPM 發生率也是目前面臨的重大挑戰，而選擇合適的瓣膜類型是降低 PPM 的重要前提。一項納入了 4341 例接受 TAVR 治療的小瓣環重度 AS 患者的 Meta 分析顯示，應用自膨瓣能獲得更大的 iEOA 以及更小的跨瓣壓差，同時球擴瓣可增加 PPM 風險 2 倍以上，重度 PPM 發生率是自膨瓣的 2.16 倍，其中在 BAV 中有同樣的結果[19]。Kornyeva 等[20]研究顯示，對于小瓣環重度 AS 患者，自膨瓣可顯著降低 PPM 風險，雖然與球擴瓣相比，3 年隨訪死亡風險無明顯差異，但亞組分析顯示，出院前無 PPM 的患者 3 年生存率明顯高于重度 PPM 患者。在小瓣環 AS 患者中，以 Evolute 為代表的自膨瓣體現出了對于改善血流動力學的良好優勢，而更大的有效瓣口面積以及低跨瓣壓差能給患者帶來更好的預后。在 2022 年美國經導管心血管治療學術會議上公布的 FRANCE-TAVI Registry 研究是全球首個比較小瓣環重度 AS 患者進行自膨瓣（Evolut R/Pro）與球擴瓣（Sapien 3）應用的大型真實世界研究，其結果類似于之前研究，自膨瓣有著更好的血流動力學結果，術后 iEOA 為 1.1 cm2/m2，高于球擴瓣的 0.9 cm2/m2，而在跨瓣壓差方面，術后為 8.5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），依然優于球擴瓣的 13.81 mm Hg，同時球擴瓣與 1 年時中重度 PPM 風險增加相關，而后者可顯著增加 3 年時全因死亡風險[21]。自膨瓣在小瓣環患者中有著良好結果的原因主要是其為環上瓣的設計特點，小瓣環患者的主動脈瓣瓣環直徑小，自膨瓣瓣葉位于瓣膜流入端上方，高于球擴瓣，所以自膨瓣在瓣環上的順應性更高，可減輕瓣環水平的不均勻圓形應力，這也就解釋了為什么自膨瓣在血流動力學方面優于球擴瓣。小瓣環在亞裔女性中多見，韓國和日本對于小瓣環 TAVR 的研究也顯示了自膨瓣能夠獲得更大的 iEOA 和更低的跨瓣壓差[22-23]，這也為中國的小瓣環 AS 患者提供了實踐指導。而正在進行的 SMART 研究是對比 Evolut 與 Sapien 3 對于小瓣環患者的頭對頭前瞻性研究，尤其是納入對象主要為女性以及更長的隨訪時間的設計特點[24]，期待最終能夠給臨床醫生提供更權威的證據。
4 自膨瓣的耐久性
無論是 SAVR 還是 TAVR，生物瓣都會不可避免地出現衰敗，所以其耐久性是我們非常關注的焦點，同時也是年輕患者無法選擇 TAVR 的主要原因。2017 年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會發布的共識中，BVF 的定義包括瓣膜相關性死亡、確認生物瓣功能不全后再次干預和瓣膜結構損害伴重度血流動力學障礙[25]。NOTION 試驗是第一個比較了低危 AS 患者 TAVR 術后和 SAVR 術后瓣膜耐久性的大型研究，8 年隨訪結果表明，TAVR 組結構瓣膜損害發生率為 13.9%，低于 SAVR 組的 23.8%，兩組 BVF 的比例無明顯差異[26]。其 10 年隨訪結果在剛結束的 2023 年歐洲心臟病學會年會公布，CoreValve 在 10 年隨訪時，其結構性瓣膜損害比例依然低于 SAVR，與之前隨訪結果一致，而 BVF 比例也低于 SAVR 組，這在之前的數據中沒有體現出差別，說明隨著生物瓣膜的使用年限增加，CoreValve 在耐久性方面的優勢越來越明顯；與大多數研究類似，該研究納入的 TAVR 組患者接受的是第 1 代自膨瓣，沒有進行抗鈣化等處理，但仍然可以看出 TAVR 人工瓣膜在耐久性方面的優勢。最新的對比 TAVR 生物瓣和外科瓣結構耐久性的 CoreValve/Evolut TAVR 研究結果顯示，TAVR 組（使用 CoreValve 以及 Evolut 系統）5 年 BVF 發生率僅為 SAVR 組的一半（7.8% vs. 14.2%）；而且 TAVR 組的結構性瓣膜損害和非結構性瓣膜損害的發生率也明顯低于 SAVR 組，CoreValve/Evolut 也是全球唯一被證實 5 年瓣膜衰敗率優于外科瓣膜的 TAVR 瓣膜，而且在小瓣環中這種優勢更加明顯[27]。CHOICE 研究在 5 年隨訪時發現，球擴瓣有 6 例發生了中重度結構性瓣膜損害，而自膨瓣無一例發生[28]，主要原因是自膨瓣的環上錨定的獨特設計，相比球擴瓣能夠減小應力，實現最大程度的瓣架膨脹以及瓣葉展開，從而帶來更好的血流動力學效果，降低 BVF 風險，而一項同時比較了自膨瓣和球擴瓣以及 SAVR 的 Meta 分析也顯示，自膨瓣的瓣膜衰敗風險明顯低于另外兩組[29]。新一代自膨瓣的設計有了更多的優化，首先抗鈣化處理能夠延緩人工瓣膜的鈣化進展，更大程度地降低結構性瓣膜損害風險，其次外裙邊設計以及可回收功能的設計能夠顯著降低瓣周漏及瓣膜移位風險，使非結構瓣膜損害的幾率大大降低，這也進一步提高了 TAVR 手術成功率并改善患者預后。2015 年《新英格蘭醫學雜志》首次報道了 TAVR 術后瓣膜相關亞臨床瓣葉血栓形成（subclinical leaflet thrombosis, SLT），其發生率可高達 40%，主要表現為在 CT 檢查時可見低密度瓣葉增厚（hypo-attenuated leaflet thickening, HALT）和瓣葉運動幅度下降[30]。SLT 可增加跨瓣壓差以及最終的瓣膜功能衰退，同時也會增加卒中風險，顯著影響 TAVR 患者的預后。Fukui 等[31]對比了球擴瓣與自膨瓣的 HALT 發生率，發現 30 d 后球擴瓣組 21% 的患者發生 HALT，高于自膨瓣組的 16%，而且 1 年隨訪顯示，HALT 與 1 年后心力衰竭及全因死亡風險相關。同樣，一項納入了 116 項研究的 Meta 分析顯示，環上設計的自膨瓣 SLT 發生率明顯低于球擴瓣[32]。這些結果與兩種瓣膜的設計有關，自膨瓣為環上瓣，而球擴瓣為環中瓣，使用環中瓣會導致主動脈根部存在更大的新生竇和血流淤滯區，降低人工瓣葉竇底的血流速度，從而促進血栓的形成。并且這與 CT 上人工瓣葉底部血栓最常見的現象是符合的[33]。而環上瓣的人工瓣葉位于瓣環之上，減小了新竇，并由此減少了瓣葉血栓形成的風險。
5 自膨瓣在 BVF 中的應用
隨著 AS 患者越來越多植入生物瓣膜，BVF 是我們面臨的日益嚴重的問題，而二次開胸 SAVR 會顯著增加患者的死亡風險。外科 BVF 后瓣中瓣治療（transcatheter valve-in-valve implantation, ViV-TAVR）已被證明可安全用于 BVF 患者中，而且相較于 SAVR 可顯著降低死亡風險及大出血風險[34]。Gallo 等[35]對 TAVR 術后 BVF 行 ViV-TAVR 的研究進行了 Meta 分析，結果顯示手術成功率達到了 86.8%，第 2 次人工瓣膜術后的平均跨瓣壓差為（13.2±5.9） mm Hg，因此無論是外科生物瓣還是 TAVR 術后的 BVF，ViV-TAVR 是可行的，而且能夠獲得術后跨瓣壓差<20 mm Hg 的滿意效果。一項評價應用 CoreValve/Evolut R 治療 BVF 的觀察研究顯示，2 年全因死亡率和心血管死亡率為 16.5% 和 11.3%，其他終點事件發生率分別為卒中 7.9%、致殘性卒中 1.7% 和起搏器植入 10.1%[36]，表明自膨瓣在 BVF 中具有良好的有效性和安全性。對于 ViV-TAVR 治療 BVF，選擇合適的人工瓣膜能夠給患者帶來更好的預后，因 BVF 的特點是瓣環偏小，需要盡可能降低術后 PPM 風險，以獲得術后更大的瓣口面積以及更低的跨瓣壓差。而對于自膨瓣和球擴瓣如何選擇，目前缺少前瞻性的對照研究，幾項回顧性研究顯示，外科 BVF 患者 TAVR 治療術后，跨瓣壓差≥20 mm Hg 者在球擴瓣中比例為 34%～40%，而在自膨瓣中為 16%～21%，顯著低于球擴瓣，而且在小瓣環（<23 mm）BVF 中，球擴瓣植入后跨瓣壓差≥20 mm Hg 的比例更是高達 62%[37-39]。但是上述研究均為回顧性研究，而且存在年齡、美國胸外科醫師協會評分、外科生物瓣類型不同等混雜因素，因此可能導致不同瓣膜間的比較產生顯著偏倚。2022 年發表的 LYTEN 研究是世界首個比較小型號（<23 mm）外科 BVF 后 ViV-TAVR 中自膨瓣與球擴瓣表現的隨機對照研究，研究結果表明：在小型號外科 BVF 的 ViV-TAVR 治療中，自膨瓣與球擴瓣相比，超聲測量的血流動力學更優，也凸顯了自膨瓣在 BVF 的優勢，但該研究隨訪時間較短，樣本量小，無法提供更長時間的血流動力學參數[5]。而正在進行的 BASELINE 研究是比較自膨瓣和球擴瓣行 ViV-TAVR 最新的前瞻性對照研究，總共納入了 440 名參與者[40]，我們拭目以待 1 年的隨訪結果，希望其給臨床實踐提供更加充分的循證學依據。
6 結語
TAVR 的快速發展改善了很多 AS 患者的預后，越來越多的循證學依據使得 TAVR 的適應證逐漸擴大，讓更多的 AS/主動脈瓣反流患者受益于 TAVR，同時技術的不斷進步以及器械的更新換代也明顯改善了 TAVR 的結局，自膨瓣無論是與 SAVR 還是球擴瓣相比，都有其獨特的優勢，隨著試驗隨訪時間的延長，期待更加鼓舞人心的結果為臨床實踐提供支持。但是自膨瓣在臨床應用中也存在一定局限性，希望未來通過醫工結合的方式能夠進一步改進瓣膜設計，讓自膨瓣的優勢充分發揮。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
主動脈瓣狹窄（aortic stenosis, AS）是常見的心臟瓣膜病之一，在發達國家 75 歲以上人群中，重度 AS 發病率達 3.4%，而自從 2002 年世界上第 1 例經導管主動脈瓣置換術（transcatheter aortic valve replacement, TAVR）開展以來[1]，經過技術的持續進步以及人工瓣膜的不斷更新，TAVR 已經成為治療重度 AS 的主要手段。TAVR 治療的人工瓣膜類型主要有球囊擴張式瓣膜（球擴瓣）和自膨脹式瓣膜（自膨瓣），不同瓣膜的優勢與劣勢是大家關注的焦點，國內由于球擴瓣應用較少，尚缺乏對比自膨瓣與球擴瓣的隨機對照研究，而國外已經有多項比較兩者臨床效果的研究，自膨瓣在血流動力學及耐久性方面優于球擴瓣，尤其在小瓣環及生物瓣衰敗（bioprosthetic valve failure, BVF）患者中尤為明顯，同時瓣環破裂風險也低于球擴瓣，但輕中度瓣周漏的發生率要高于球擴瓣，而隨著新一代自膨瓣設計的更新，瓣周漏風險已顯著降低[2-5]。本文將通過文獻回顧，總結自膨瓣的特點以及在二葉式主動脈瓣畸形（bicuspid aortic valve, BAV）、BVF 及小瓣環等患者中的應用進展。
1 自膨瓣的特點和釋放要點
自膨瓣支架置換系統由自膨瓣膜和輸送系統兩部分組成，自膨瓣膜主要由金屬瓣架以及縫制于其內的生物瓣膜組成。自膨瓣的設計多為環上瓣，釋放后在瓣環上的順應性更高，可減輕瓣環水平的不均勻圓形應力，對于 BVF 或者小瓣環患者，能夠保證最大的瓣口面積及最小的跨瓣壓差，降低 BVF 風險。新一代的自膨瓣還有瓣架下緣的外裙邊可增大與自體組織的接觸，與自體瓣膜貼合度高，相較于第 1 代瓣膜能夠有效降低術后瓣周漏風險。目前第 2 代自膨瓣均具有可回收功能，能夠在釋放時通過回收功能調整瓣膜釋放位置，從而獲得最理想的瓣膜釋放效果，降低瓣周漏、傳導阻滯等風險。
自膨瓣的釋放過程需要在快速起搏下進行，選用支撐力強的加硬導絲，以 Evolute TAVR 瓣膜為例，首先調整投射角度為預先確定的左右冠狀動脈竇重疊角度進行初始定位，確認豬尾導管放置在無冠狀動脈竇底部，將導管標記帶定位在豬尾環中點，然后開始初始釋放，緩慢釋放瓣膜，直至從初始位置逐漸釋放至目標深度（瓣下 3 mm），之后進入快速釋放階段，此時應快速起搏降低收縮壓，快速釋放瓣膜至不可回收點，停止快速起搏，轉至三冠狀動脈竇共面視圖，然后調整左前斜角度，直至最大程度減小流入道的視差，通過調整足位角度以消除流入道的任何殘余視差，評估左冠狀動脈竇處的深度，若深度滿意即可進行最后釋放，但注意此時應釋放系統張力，保證更好的同軸性，后緩慢釋放直至所有翼片脫離，后將輸送系統回撤。
2 自膨瓣在 BAV 中的應用
BAV 在西方國家發生率較低，但在我國 TAVR 手術患者中，BAV 比例接近 50%[6]。因 BAV 合并主動脈擴張以及更重的瓣葉和瓣環鈣化等復雜解剖更多見[7]，故早期 TAVR 的大型臨床試驗均排除了 BAV 患者，同時第 1 代自膨瓣的設計是根據三葉式主動脈瓣（ticuspid aortic valve, TAV）設計的，所以早期對于 BAV 患者來說，TAVR 是禁忌證。而隨著瓣膜設計的改進以及手術技術的進步，TAVR 相關的不良事件發生率越來越低，BAV 已不再是 TAVR 的禁忌證。2019 年發表在美國心臟病學會雜志上的研究顯示，接受 TAVR 的 1055 例（3.4%）重度 AS 患者與外科主動脈瓣置換（surgical aortic valve replacement, SAVR）組相比，其院內死亡風險無明顯差異，而且在急性腎損傷、大出血等方面甚至優于 SAVR 組[8]，同樣，Evolut Low Risk Bicuspid 研究提示在外科低危 BAV 重度 AS 患者中，使用 Evolut 環上瓣整體器械成功率達到 95.3%，術后 30 d 全因死亡率和卒中率只有 1.3%[9]，無論是血流動力學改善還是安全性方面為 BAV 患者行 TAVR 治療提供了有力的科學依據。BAV 的瓣上結構復雜導致了人工瓣膜-患者不匹配（prosthesis-patient mismatch, PPM）程度高，而自膨瓣的環上設計特點能夠降低 PPM 程度，從而改善 TAVR 術后臨床結局。2020 年 STS/ACC TVT 注冊研究顯示，接受 Evolut R 和 Evolut PRO 的患者中 BAV 與 TAV 在 1 年終點事件發生率方面無明顯差異，且兩組的術后平均跨瓣壓差以及術后 30 d 中度以上的瓣周漏均無明顯差異[10]。而 Saeed Al-Asad 等[11]經過 Meta 分析也發現，低危 BAV 患者進行 TAVR 手術后 30 d 的卒中風險高于 TAV 患者，但術后 1 年死亡率低于 TAV 患者，且亞組分析顯示，使用自膨瓣行 TAVR 手術的患者中 BAV 患者結局依然優于 TAV 患者。Hong 等[12]對于外科低危 BAV 重度 AS 患者使用自膨瓣進行 TAVR 治療，30 d 全因死亡率與 TAV 組相比無明顯差異。由此可見，TAVR 在 BAV 患者中安全可行，無論是中高危還是低危 BAV 患者，自膨瓣并未增加全因死亡風險及術后嚴重并發癥，且使用新一代自膨瓣，BAV 能夠取得不亞于 TAV 的臨床效果。由于我國 BAV 患者比例居多，上述多項針對 BAV 的自膨瓣臨床研究對臨床實踐指導意義重大，因此我國指南不再將低危 BAV 列為 TAVR 禁忌證[4]，讓更多的 BAV 患者受益于 TAVR 的治療。瓣葉鈣化重是 BAV 的解剖特點之一，而且鈣化往往是不對稱的，加之 BAV 常合并升主動脈擴張[7]，以上解剖特點對主要依靠瓣環大小選擇瓣膜尺寸的傳統思路造成挑戰，因此，國內外學者提出了根據“瓣上限制”去選擇瓣膜尺寸的新理念[13-14]，從而制定更加合適的手術策略，因為往往尺寸選擇偏大會導致瓣環撕裂及傳導阻滯風險增加，瓣膜選擇偏小會增加瓣膜移位以及瓣周漏風險。而自膨瓣治療 BAV 患者相較于球擴瓣也有一定優勢，2020 年發表的 BEAT Registry 研究比較了自膨瓣與球擴瓣在 BAV 人群中的安全性及有效性，結果顯示兩組手術成功率接近，自膨瓣術后殘余壓差低于球擴瓣，后者出現 2 例瓣環撕裂，而自膨瓣并未出現。Makkar 等[15]分析了合并有 BAV 及鈣化病變的重度 AS 患者（以Ⅰ型 BAV 為主），雖然自膨瓣出現輕度瓣周漏的風險率高于球擴瓣，但瓣環破裂風險明顯低于球擴瓣。可見，對于 BAV 來說，自膨瓣和球擴瓣都可以作為選擇，但自膨瓣在血流動力學方面有著更好的效果，同時安全性良好，這為臨床工作中的實際決策提供了充分的循證學依據。
3 自膨瓣在小瓣環中的優勢
小瓣環主動脈瓣通常被定義為超聲或 CT 測量主動脈瓣環直徑≤23 mm[16]，小瓣環 AS 無論是對于 SAVR 還是 TAVR 都存在一定的挑戰，因術后可能出現不同程度的 PPM，有效瓣口面積指數（indexed effective orifice area, iEOA）<0.85 cm2/m2 被認為是 PPM 的標準，iEOA<0.65 cm2/m2 是重度 PPM[16]。PPM 可能對患者的預后產生不良影響，SAVR 術后中度和重度 PPM 的死亡風險可分別增加 1.08 倍和 1.32 倍[17]，而 TAVR 術后 PPM 較 SAVR 少見，但重度 PPM 仍可導致術后 1 年死亡風險增加 17.8%[18]。因此，如何降低小瓣環 AS 患者 TAVR 術后 PPM 發生率也是目前面臨的重大挑戰，而選擇合適的瓣膜類型是降低 PPM 的重要前提。一項納入了 4341 例接受 TAVR 治療的小瓣環重度 AS 患者的 Meta 分析顯示，應用自膨瓣能獲得更大的 iEOA 以及更小的跨瓣壓差，同時球擴瓣可增加 PPM 風險 2 倍以上，重度 PPM 發生率是自膨瓣的 2.16 倍，其中在 BAV 中有同樣的結果[19]。Kornyeva 等[20]研究顯示，對于小瓣環重度 AS 患者，自膨瓣可顯著降低 PPM 風險，雖然與球擴瓣相比，3 年隨訪死亡風險無明顯差異，但亞組分析顯示，出院前無 PPM 的患者 3 年生存率明顯高于重度 PPM 患者。在小瓣環 AS 患者中，以 Evolute 為代表的自膨瓣體現出了對于改善血流動力學的良好優勢，而更大的有效瓣口面積以及低跨瓣壓差能給患者帶來更好的預后。在 2022 年美國經導管心血管治療學術會議上公布的 FRANCE-TAVI Registry 研究是全球首個比較小瓣環重度 AS 患者進行自膨瓣（Evolut R/Pro）與球擴瓣（Sapien 3）應用的大型真實世界研究，其結果類似于之前研究，自膨瓣有著更好的血流動力學結果，術后 iEOA 為 1.1 cm2/m2，高于球擴瓣的 0.9 cm2/m2，而在跨瓣壓差方面，術后為 8.5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），依然優于球擴瓣的 13.81 mm Hg，同時球擴瓣與 1 年時中重度 PPM 風險增加相關，而后者可顯著增加 3 年時全因死亡風險[21]。自膨瓣在小瓣環患者中有著良好結果的原因主要是其為環上瓣的設計特點，小瓣環患者的主動脈瓣瓣環直徑小，自膨瓣瓣葉位于瓣膜流入端上方，高于球擴瓣，所以自膨瓣在瓣環上的順應性更高，可減輕瓣環水平的不均勻圓形應力，這也就解釋了為什么自膨瓣在血流動力學方面優于球擴瓣。小瓣環在亞裔女性中多見，韓國和日本對于小瓣環 TAVR 的研究也顯示了自膨瓣能夠獲得更大的 iEOA 和更低的跨瓣壓差[22-23]，這也為中國的小瓣環 AS 患者提供了實踐指導。而正在進行的 SMART 研究是對比 Evolut 與 Sapien 3 對于小瓣環患者的頭對頭前瞻性研究，尤其是納入對象主要為女性以及更長的隨訪時間的設計特點[24]，期待最終能夠給臨床醫生提供更權威的證據。
4 自膨瓣的耐久性
無論是 SAVR 還是 TAVR，生物瓣都會不可避免地出現衰敗，所以其耐久性是我們非常關注的焦點，同時也是年輕患者無法選擇 TAVR 的主要原因。2017 年歐洲心臟病學會和歐洲心胸外科協會發布的共識中，BVF 的定義包括瓣膜相關性死亡、確認生物瓣功能不全后再次干預和瓣膜結構損害伴重度血流動力學障礙[25]。NOTION 試驗是第一個比較了低危 AS 患者 TAVR 術后和 SAVR 術后瓣膜耐久性的大型研究，8 年隨訪結果表明，TAVR 組結構瓣膜損害發生率為 13.9%，低于 SAVR 組的 23.8%，兩組 BVF 的比例無明顯差異[26]。其 10 年隨訪結果在剛結束的 2023 年歐洲心臟病學會年會公布，CoreValve 在 10 年隨訪時，其結構性瓣膜損害比例依然低于 SAVR，與之前隨訪結果一致，而 BVF 比例也低于 SAVR 組，這在之前的數據中沒有體現出差別，說明隨著生物瓣膜的使用年限增加，CoreValve 在耐久性方面的優勢越來越明顯；與大多數研究類似，該研究納入的 TAVR 組患者接受的是第 1 代自膨瓣，沒有進行抗鈣化等處理，但仍然可以看出 TAVR 人工瓣膜在耐久性方面的優勢。最新的對比 TAVR 生物瓣和外科瓣結構耐久性的 CoreValve/Evolut TAVR 研究結果顯示，TAVR 組（使用 CoreValve 以及 Evolut 系統）5 年 BVF 發生率僅為 SAVR 組的一半（7.8% vs. 14.2%）；而且 TAVR 組的結構性瓣膜損害和非結構性瓣膜損害的發生率也明顯低于 SAVR 組，CoreValve/Evolut 也是全球唯一被證實 5 年瓣膜衰敗率優于外科瓣膜的 TAVR 瓣膜，而且在小瓣環中這種優勢更加明顯[27]。CHOICE 研究在 5 年隨訪時發現，球擴瓣有 6 例發生了中重度結構性瓣膜損害，而自膨瓣無一例發生[28]，主要原因是自膨瓣的環上錨定的獨特設計，相比球擴瓣能夠減小應力，實現最大程度的瓣架膨脹以及瓣葉展開，從而帶來更好的血流動力學效果，降低 BVF 風險，而一項同時比較了自膨瓣和球擴瓣以及 SAVR 的 Meta 分析也顯示，自膨瓣的瓣膜衰敗風險明顯低于另外兩組[29]。新一代自膨瓣的設計有了更多的優化，首先抗鈣化處理能夠延緩人工瓣膜的鈣化進展，更大程度地降低結構性瓣膜損害風險，其次外裙邊設計以及可回收功能的設計能夠顯著降低瓣周漏及瓣膜移位風險，使非結構瓣膜損害的幾率大大降低，這也進一步提高了 TAVR 手術成功率并改善患者預后。2015 年《新英格蘭醫學雜志》首次報道了 TAVR 術后瓣膜相關亞臨床瓣葉血栓形成（subclinical leaflet thrombosis, SLT），其發生率可高達 40%，主要表現為在 CT 檢查時可見低密度瓣葉增厚（hypo-attenuated leaflet thickening, HALT）和瓣葉運動幅度下降[30]。SLT 可增加跨瓣壓差以及最終的瓣膜功能衰退，同時也會增加卒中風險，顯著影響 TAVR 患者的預后。Fukui 等[31]對比了球擴瓣與自膨瓣的 HALT 發生率，發現 30 d 后球擴瓣組 21% 的患者發生 HALT，高于自膨瓣組的 16%，而且 1 年隨訪顯示，HALT 與 1 年后心力衰竭及全因死亡風險相關。同樣，一項納入了 116 項研究的 Meta 分析顯示，環上設計的自膨瓣 SLT 發生率明顯低于球擴瓣[32]。這些結果與兩種瓣膜的設計有關，自膨瓣為環上瓣，而球擴瓣為環中瓣，使用環中瓣會導致主動脈根部存在更大的新生竇和血流淤滯區，降低人工瓣葉竇底的血流速度，從而促進血栓的形成。并且這與 CT 上人工瓣葉底部血栓最常見的現象是符合的[33]。而環上瓣的人工瓣葉位于瓣環之上，減小了新竇，并由此減少了瓣葉血栓形成的風險。
5 自膨瓣在 BVF 中的應用
隨著 AS 患者越來越多植入生物瓣膜，BVF 是我們面臨的日益嚴重的問題，而二次開胸 SAVR 會顯著增加患者的死亡風險。外科 BVF 后瓣中瓣治療（transcatheter valve-in-valve implantation, ViV-TAVR）已被證明可安全用于 BVF 患者中，而且相較于 SAVR 可顯著降低死亡風險及大出血風險[34]。Gallo 等[35]對 TAVR 術后 BVF 行 ViV-TAVR 的研究進行了 Meta 分析，結果顯示手術成功率達到了 86.8%，第 2 次人工瓣膜術后的平均跨瓣壓差為（13.2±5.9） mm Hg，因此無論是外科生物瓣還是 TAVR 術后的 BVF，ViV-TAVR 是可行的，而且能夠獲得術后跨瓣壓差<20 mm Hg 的滿意效果。一項評價應用 CoreValve/Evolut R 治療 BVF 的觀察研究顯示，2 年全因死亡率和心血管死亡率為 16.5% 和 11.3%，其他終點事件發生率分別為卒中 7.9%、致殘性卒中 1.7% 和起搏器植入 10.1%[36]，表明自膨瓣在 BVF 中具有良好的有效性和安全性。對于 ViV-TAVR 治療 BVF，選擇合適的人工瓣膜能夠給患者帶來更好的預后，因 BVF 的特點是瓣環偏小，需要盡可能降低術后 PPM 風險，以獲得術后更大的瓣口面積以及更低的跨瓣壓差。而對于自膨瓣和球擴瓣如何選擇，目前缺少前瞻性的對照研究，幾項回顧性研究顯示，外科 BVF 患者 TAVR 治療術后，跨瓣壓差≥20 mm Hg 者在球擴瓣中比例為 34%～40%，而在自膨瓣中為 16%～21%，顯著低于球擴瓣，而且在小瓣環（<23 mm）BVF 中，球擴瓣植入后跨瓣壓差≥20 mm Hg 的比例更是高達 62%[37-39]。但是上述研究均為回顧性研究，而且存在年齡、美國胸外科醫師協會評分、外科生物瓣類型不同等混雜因素，因此可能導致不同瓣膜間的比較產生顯著偏倚。2022 年發表的 LYTEN 研究是世界首個比較小型號（<23 mm）外科 BVF 后 ViV-TAVR 中自膨瓣與球擴瓣表現的隨機對照研究，研究結果表明：在小型號外科 BVF 的 ViV-TAVR 治療中，自膨瓣與球擴瓣相比，超聲測量的血流動力學更優，也凸顯了自膨瓣在 BVF 的優勢，但該研究隨訪時間較短，樣本量小，無法提供更長時間的血流動力學參數[5]。而正在進行的 BASELINE 研究是比較自膨瓣和球擴瓣行 ViV-TAVR 最新的前瞻性對照研究，總共納入了 440 名參與者[40]，我們拭目以待 1 年的隨訪結果，希望其給臨床實踐提供更加充分的循證學依據。
6 結語
TAVR 的快速發展改善了很多 AS 患者的預后，越來越多的循證學依據使得 TAVR 的適應證逐漸擴大，讓更多的 AS/主動脈瓣反流患者受益于 TAVR，同時技術的不斷進步以及器械的更新換代也明顯改善了 TAVR 的結局，自膨瓣無論是與 SAVR 還是球擴瓣相比，都有其獨特的優勢，隨著試驗隨訪時間的延長，期待更加鼓舞人心的結果為臨床實踐提供支持。但是自膨瓣在臨床應用中也存在一定局限性，希望未來通過醫工結合的方式能夠進一步改進瓣膜設計，讓自膨瓣的優勢充分發揮。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。