肺癌是世界范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其預后不僅取決于腫瘤本身及所采用的治療手段，也與患者的營養與免疫狀態密切相關。該文通過回顧國內外研究，綜述了目前廣泛研究的營養及免疫指標對于肺癌預后的預測價值，旨在在臨床實踐中尋找最佳的預后指標，為肺癌患者治療后的精準評估與早期干預給予一定的指導。
引用本文： 徐文穎, 牟倩倩, 修位剛, 李俊英. 血液中營養與免疫指標對肺癌患者預后價值的研究進展. 華西醫學, 2024, 39(1): 117-123. doi: 10.7507/1002-0179.202307093 復制
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肺癌是全球發病率和死亡率增長最快、對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一[1-3]。目前對肺癌的治療遵循以手術為主的綜合治療，對于早期肺癌，早期發現后可通過手術治愈；對于中期肺癌，除手術治療外，還需放療、化療的輔助；對于晚期肺癌，全身系統性治療非常重要，可采用化療、靶向治療、免疫治療等方式[4-5]。近些年醫務工作者在診療實踐中發現營養與免疫狀態對肺癌患者的預后及生活質量至關重要。由于疾病的影響，肺癌患者的營養狀態往往不容樂觀，有研究顯示，85% 的晚期肺癌患者在確診時已表現為惡病質狀態，不良營養狀態所帶來的體重減輕、肌肉丟失等會極大降低癌癥患者的生存質量，并影響其對放化療等治療方案的反應和耐受性，最終導致不良臨床結局[6]。患者的免疫狀態可調節腫瘤細胞凋亡和血管生成，同時可直接改變腫瘤免疫微環境，進而影響腫瘤的擴散、轉移等生物學行為。免疫狀態還與患者的營養狀態互相影響，進而影響患者的治療和預后[7]。一些免疫炎癥指標還可用于判斷腫瘤對免疫治療的響應[8]。因此，免疫炎癥指標不僅可作為患者預后的獨立預測指標，還可與營養指標結合，共同完成患者全身狀態的評估。本文綜述了血液中營養與免疫炎癥指標對肺癌患者預后應用價值的研究進展，以深入了解其在肺癌治療及預后中的潛在價值。
1 中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）
NLR 是一種有效反映患者炎癥狀態的指標，計算方法：NLR=外周血中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。在多種腫瘤疾病中，高 NLR 往往與較差的預后相關聯[9]。最近的研究表明，腫瘤相關中性粒細胞可能參與腫瘤進展的關鍵步驟[10]。在肺癌患者中，多項研究發現，NLR 本身以及治療期間 NLR 的變化（ΔNLR）均對預后有一定預測意義[11-14]。Dusselier 等[15]研究發現，在接受納武單抗治療的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中，第 1 次和第 4 次注射之間 ΔNLR>1 的患者腫瘤更易惡化，而 ΔNLR<1 的患者總體生存率（overall survival, OS）顯著延長（P=0.001）。Peng 等[16]研究了接受免疫治療的 NSCLC 患者的 NLR 水平與預后的關系，發現 NLR<5 的患者的藥物響應率、無進展生存期（progression free survival, PFS）以及 OS 相較于 NLR≥5 的患者更好。Phan 等[17]的研究表明，NLR 可作為接受 EGFR 靶向治療的 NSCLC 患者預后的獨立預測指標，低 NLR 組 OS 和 PFS 更好（截斷值=2.96，P<0.001）。Ren 等[18]的研究顯示，對于接受免疫檢查點阻斷劑治療的 NSCLC 患者而言，低 NLR 意味著更佳的預后（截斷值=2.5，P<0.05）。而王高祥等[19]的研究則發現，對于接受根治性肺切除術的肺腺癌患者而言，NLR>2.96 意味著更低的遠期生存率和更高的轉移、復發率（截斷值=2.96，P<0.05）。一項包括 7219 例患者的 Meta 分析報告，NLR 升高是肺癌患者生存率的不利預測因子[20]。
基于這些研究，我們發現使用 NLR 評估癌癥患者在不同治療后的身體反應程度和隨后的生存結果的準確性和可靠性已得到廣泛驗證和認可。盡管需要進一步的臨床研究來確定 NLR 預測預后的截斷值，但我們仍然認為 NLR 是反映機體免疫狀態的直接指標，在獨立預測癌癥患者預后方面具有一定應用前景。
2 單核細胞/淋巴細胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）
MLR 是另一種有效反映患者炎癥狀態的指標，計算方法：MLR=外周血單核細胞計數/淋巴細胞計數。與腫瘤相關中性粒細胞相似，循環血液中單核細胞群的腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤進展和腫瘤免疫微環境的調控中發揮重要作用。腫瘤相關巨噬細胞可通過分泌生長因子、血管生成因子以及降解細胞外基質的蛋白酶來刺激腫瘤細胞增殖并促進血管生成，使腫瘤易于發生侵襲和轉移[21]。研究表明，在血液腫瘤、鼻咽癌及惡性胸膜間皮瘤患者中，高 MLR 與較差預后相關[22]。在肺癌患者中，MLR 對于不同分期、不同病理類型的肺癌患者具有相同的預后意義，MLR 高組患者預后較差。Chen 等[23]完成的一項針對Ⅰ～Ⅲa 期肺癌并接受根治性手術患者的回顧性研究顯示，低 MLR（截斷值=0.355）有積極的預后意義；Ⅰ期和Ⅱ期患者中低 MLR 組 OS 更長（P=0.002），同時低 MLR 組的Ⅲa 期患者 OS 和無病生存期（disease-free survival, DFS）均有顯著延長（P 值均為 0.002）。同樣的，Yuan 等[9]研究發現，對于接受根治性手術治療的Ⅰ～Ⅲa 期 NSCLC 患者而言，低 MLR 患者的 OS 顯著延長（截斷值=0.35，P<0.001），MLR 可作為患者預后的可靠預測指標。此外，Wang 等[24]完成的針對原發性肺淋巴上皮瘤樣癌的研究也探討了低 MLR 與更長的 OS 和 DFS 之間的關系，此項研究發現在接受根治性手術的患者中，高 MLR（截斷值=0.242）與更低的 OS 和 PFS 相關（P<0.05），在化療患者中高 MLR 和較差的 OS 相關（P=0.009）而與 PFS 無明顯相關性（P=0.119）。
MLR 是癌癥患者術后生存的良好預測因子，并與腫瘤免疫微環境相關。我們認為使用 MLR 評估癌癥患者的預后是可靠的，但要將其作為指導臨床診斷和治療計劃的重要參考指標，研究人員需提供更可靠的臨床病例證據。
3 白蛋白/纖維蛋白原比值（albumin to fibrinogen ratio, AFR）
AFR 也是目前研究的一種反映患者營養狀況的指標，計算方法：AFR=血漿白蛋白/纖維蛋白原。AFR 可作為一種新的免疫炎癥標志物，參與腫瘤的發生、生長和轉移，用于監測腫瘤患者的疾病進展。陳春艷等[25]回顧性分析了其所在醫院 2010 年—2013 年收治的 188 例 NSCLC 患者的臨床資料，結果表明術前 AFR 水平對 NSCLC 患者預后有一定預測價值，AFR 較低的 NSCLC 患者生存預后較好。但是，Chen 等[26]對 529 例接受手術切除的 NSCLC 患者進行回顧性分析，發現術前 AFR 較高（截斷值=9.67，P<0.001）的患者 PFS［風險比（hazard ratio, HR）=0.526，95% 置信區間（confidence interval, CI）（0.344，0.805），P=0.003］和 OS［HR=0.392，95%CI（0.225，0.683），P<0.001］更好。與此同時，Li 等[27]還發現，高 AFR 的 NSCLC 患者在放療和化療后比低 AFR 的患者有更好的生存結果（P<0.001）。Ying 等[28]納入了 297 例接受過一線化療的晚期 NSCLC 患者，收集并分析了該隊列的治療前 AFR，結果表明，高 AFR（截斷值=8.02，P=0.029）的患者比低 AFR 的患者在 PFS（P=0.008）和 OS（P=0.003）方面具有更好的結果。最后，Sun 等[29]對 19 篇 AFR 相關研究進行了 Meta 分析，結果顯示低 AFR 的腫瘤患者有較高的腫瘤復發和轉移風險，往往預示著較差的預后。
我們通過閱讀相關資料發現，AFR 預測肺癌預后的可能原因是許多參與慢性炎癥的免疫細胞參與形成 NSCLC 相關微環境，它們合成并釋放大量炎癥因子，如成纖維細胞生長因子 2、血管內皮生長因子和血小板源生長因子。這些因子通過整合素和非整合素受體與基質細胞和炎性細胞相互作用，引發纖維蛋白原的產生，導致高水平的纖維蛋白原[30]。血漿纖維蛋白原水平過高會導致機體的高凝狀態，促進血管內腫瘤細胞的黏附和存活，從而導致肺癌轉移[31]。此外，炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-6 抑制白蛋白的合成，導致 NSCLC 患者的低蛋白血癥。有研究表明高纖維蛋白原血癥和低蛋白血癥與 NSCLC 患者的復發、轉移和不良 OS 顯著相關[32]。此外，血清 AFR 可以更好地反映 NSCLC 患者炎癥反應和營養狀況，在預測 NSCLC 的生存率方面優于單一白蛋白和纖維蛋白原。更重要的是，AFR 與炎癥的嚴重程度相關聯，可較好地預測患者接受放化療的療效。綜上所述，AFR 可能是接受一線化療的晚期 NSCLC 患者生存的潛在有效預測指標。
4 系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index, SII）
SII 是一種新的免疫炎癥生物標志物，計算方法：SII=外周血小板×中性粒細胞/淋巴細胞計數。最近 SII 已在多種惡性腫瘤中被作為標志物，Yang 等[33]進行的一項 Meta 分析共納入了 22 篇文章，涵蓋肝癌、結直腸癌、食管癌、肺癌、泌尿系統腫瘤以及黑色素瘤等諸多腫瘤，綜合分析后得出，高 SII 可能是各種癌癥患者的潛在預后標志物，并且與總體預后較差相關［HR=1.69，95%CI（1.42，2.01），P<0.001］。隨后 Wang 等[34]又進行了一項單獨關于 SII 與 NSCLC 患者預后關系的 Meta 分析，該研究與 Yang 等[33]的研究結果高度一致，SII 是 NSCLC 患者很好的預后指標，較高的 SII 往往提示較差的預后結果。
通過回顧有關 SII 和 NSCLC 患者預后的研究，我們發現較高的 SII 表示預后較差。有幾種假設可能導致這一結果。中性粒細胞分泌細胞因子和趨化因子，例如血管內皮生長因子，以增強腫瘤血管生成，促進循環腫瘤細胞黏附并促進遠處轉移。血小板可以防止循環中的腫瘤細胞受到免疫攻擊，并幫助循環中的腫瘤細胞通過血液傳輸轉移。此外，淋巴細胞與獲得性免疫系統有關，這是人體免疫防御和免疫監視必不可少的。基于這些機制，癌癥患者中 SII 較高表明全身炎癥反應異常活躍，表現為中性粒細胞或血小板增多、淋巴細胞計數減少。而這種變化可導致腫瘤血管生成、黏附和轉移增強以及免疫清除能力下降。綜上所述，我們認為 SII 不僅可作為評估患者預后的可靠指標，也可作為臨床治療決策的重要參考指標。
5 晚期肺癌炎癥指數（advanced lung cancer inflammation index, ALI）
ALI 是轉移性 NSCLC 的有效預后指標，計算方法：ALI=體質量指數×血清白蛋白/（中性粒細胞/淋巴細胞總數）。ALI 將傳統營養狀態指標體質量指數和血液中白蛋白以及 NLR 結合起來，以更好更全面地反映腫瘤患者的腫瘤進展狀態[35]。陳玲玉等[36]的研究提示，ALI 低代表全身性炎癥程度高，提示患者疾病可能處于晚期，該研究中，單因素分析發現無論患者腫瘤分期如何，PFS 較差的肺癌患者的 ALI 更低，而且 ALI 與腫瘤患者接受的治療方案無相關性；而進行多因素分析后發現，ALI 越低，患者的 PFS 越短（P<0.05），提示排除治療方案影響后 ALI 仍然具有預后的判斷價值，最后研究得出結論，較低的 ALI 可能提示肺癌的不良預后。Meta 分析結果表明，低 ALI 往往預示著較差的生存結果[37]。
ALI 對晚期癌癥患者預后的評估體系已得到廣泛認可，截斷值為 18，國際上基本上已達成一致[38-39]。在 Jafri 等[40]的研究中，ALI<18 的患者中位生存時間為 3.4 個月，ALI≥18 的患者中位生存時間為 8.3 個月。同時，我們可以看到，ALI 的應用已經不僅僅局限于晚期肺癌，而且在結腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃癌、鼻咽癌等癌癥中也逐漸得到驗證。
6 預后營養指數（prognostic nutritional index, PNI）
PNI 是同時反映患者營養與免疫狀態的指標，計算方法：PNI=血清白蛋白（單位 g/L）+5×外周血淋巴細胞總數（單位×109/L）。PNI 最初應用于胃腸道惡性腫瘤患者的預后評估[41-42]，近年來，PNI 已被廣泛應用于包括肺癌在內的多種惡性腫瘤的預后預測[43-44]。在病理類型不同或治療方式不同的肺癌患者中，高 PNI 均預示著更佳的預后，但對于 PNI 截斷值的選取尚無定論。
在小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者中，研究者們分析了 PNI 與接受特定治療的患者預后的關聯，得出了高 PNI 預示著更高的 OS 的結論[45-46]。Minami 等[47]的回顧性研究發現，在接受鉑基化療的ⅢB 期或Ⅳ期 SCLC 患者群體中，PNI 可作為預后的獨立預測指標，PNI 高（截斷值=44.3）的患者有更高的 OS［HR=0.50，95%CI（0.31，0.78），P<0.01］，但是 PNI 與 PFS 之間沒有顯著關聯。Jin 等[48]的回顧性研究也關注了 PNI 對于接受鉑基化療 SCLC 患者的預后預測作用，結果顯示對于 60 歲以下、無吸煙史、無腫瘤家族史且未接受放療的患者來說，PNI 可作為預后的獨立預測指標，高 PNI（截斷值=53.85，P<0.001）意味著更高的 OS。Zhou 等[49]的回顧性研究分析了 451 例接受鉑基化療和依托泊苷聯合治療、放化療等療法的 SCLC 患者的病歷數據，同樣得出了高 PNI（截斷值=37.5，P=0.026）與更高的 OS 相關這一結論。
在 NSCLC 患者中，一方面，PNI 對患者的預后有重要的預測作用；另一方面，PNI 對患者后續治療手段的選擇有提示作用，有助于醫生完善臨床決策，制訂更具有針對性的治療方案。對于可接受外科手術治療的患者而言，低 PNI 預示著較差的預后。Shimizu 等[50]研究表明，對于接受肺切除術的 NSCLC 患者，低 PNI 意味著更低的術后生存率和更高的術后復發率（截斷值=50，P<0.001）；Watanabe 等[51]研究則顯示，接受同類手術的 75 歲以上的高齡患者中，高 PNI 的群體有著更高的 5 年生存率（截斷值=45，P=0.0289）。對于晚期患者而言，研究者們得出了相同的結論。Tong 等[52]的研究表明，對于Ⅲ期 NSCLC 患者，低 PNI 意味著更低的 OS（截斷值=52.95，P<0.001），且低 PNI 患者后續更易出現放化療耐受；Sheng 等[53]研究顯示，在ⅢB 和Ⅳ期的晚期 NSCLC 患者中，高 PNI 預示著更高的 OS（截斷值=48.78，P=0.004），并且，具有 L858R 突變且 PNI 較高的患者在接受 EGFR 靶向治療后效果更為顯著。
綜上可以看出，近年來關于 PNI 對癌癥患者在不同治療后生存期的評估和預測價值的研究層出不窮，PNI 的臨界值也在 40～50 之間穩定。各文獻中 PNI 的微小波動可能受樣本大小、癌癥分期、患者年齡分布、不同治療方法等因素的影響。PNI 作為一種相對成熟、客觀、完整的評價癌癥患者預后的指標，其臨床應用價值毋庸置疑。因此，未來對 PNI 與預后相關性的研究和分析如果可以細化到基因突變和分期的水平，將會極大地豐富 PNI 在癌癥預后中的價值。
7 血清白蛋白/球蛋白比值（serum albumin-globulin ratio, AGR）
AGR 是一種反映患者免疫營養狀態的指標，計算方法：AGR=血清白蛋白/球蛋白含量，術前較低的 AGR 往往提示不良的預后[54]。白蛋白和球蛋白是血清蛋白的主要成分。白蛋白反映了人體的營養狀況，一些研究者已經證明，低白蛋白血癥是包括胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌和肺癌在內的多種癌癥生存的獨立危險因素。球蛋白家族由 α、β、γ 球蛋白組成，球蛋白在免疫和慢性炎癥中起關鍵作用。研究表明，高炎癥參數（例如 α 和 γ 球蛋白）與癌癥患者的 OS 顯著降低有關[55-56]。低白蛋白和高球蛋白都是包括 NSCLC 在內的各種癌癥的獨立預后因素，但是白蛋白和球蛋白水平會受到疾病、脫水和液體潴留等許多因素的干擾，從而限制了它們在臨床中的應用。AGR 結合了營養狀況和全身炎癥反應這 2 個強大的預后因素，可以更好地反映患者的營養免疫狀態，從而更好地預測患者的預后。Wang 等[57]的研究回顧性分析了 279 例四川大學華西醫院 2014 年—2016 年的早期 NSCLC 患者的數據，研究表明，術前 AGR 與早期 NSCLC 患者的 OS 和 DFS 顯著相關，術前 AGR 是 NSCLC 早期 OS 和 DFS 的獨立預后因素，AGR<1.51 的患者預后較差［HR=2.177，95%CI（1.052，4.508），P=0.036］，AGR 在預測預后方面優于白蛋白和球蛋白。Li 等[54]的 Meta 分析納入了 8 篇研究，結果表明較低的術前 AGR 與較差的生存相關，AGR 是可靠的生存預測指標，評估患者術前 AGR 有助于肺癌患者的風險評估和治療策略制定。
8 C 反應蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein/albumin ratio, CAR）
CAR 是反映患者營養和免疫狀態的指標，計算方法：CAR=C 反應蛋白/白蛋白含量，較高水平的 CAR 值往往提示較差的預后[58]。血清 C 反應蛋白是一種急性時相反應蛋白，主要由肝臟細胞產生，受白細胞介素-6 調節，大多數惡性腫瘤患者 C 反應蛋白會升高，血液中高水平的 C 反應蛋白和低水平的白蛋白是腫瘤患者預后不良的危險因素。近期研究表明慢性炎癥指標和腫瘤存在潛在的關系[58-59]，炎癥細胞可能改變腫瘤微環境，通過腫瘤細胞免疫逃逸和腫瘤侵襲方式促進腫瘤發展，而白蛋白與體重減輕和營養不良有關，低白蛋白水平可導致腫瘤患者生存期縮短和腫瘤轉移，故 CAR 可以預測腫瘤患者的生存期。Zhang 等[58]研究了 CAR 在 NSCLC 患者術后的預后價值，共納入 617 例患者，結果顯示 CAR 與性別、吸煙狀況、體質量指數、組織學類型和臨床分期相關（P≤0.05），男性、吸煙者、體質量指數低于 18.5 kg/m2、鱗狀細胞癌或臨床Ⅲ期的患者具有較高的 CAR 水平；此外，CAR 升高表示預后較差，CAR 是可手術 NSCLC 患者疾病進展和死亡的潛在獨立預測因子［HR=2.02，95%CI（1.48，2.74），P<0.001；HR=2.61，95%CI（2.02，3.37），P<0.001］。日本的 Matsubara 等[59]納入了 596 例早期 NSCLC 患者，研究得出 CAR 是有效的預后指標，CAR 結合 C 反應蛋白和白蛋白來預測可切除的 NSCLC 的預后是有效的。
CAR 對預測 NSCLC 不同階段接受不同治療的患者的疾病發展和生存具有一定的指導意義。但是，CAR 指標的截斷值仍然存在爭議，需要進一步的權威研究來達成共識。
9 結論及展望
血液中的一些指標如 C 反應蛋白、白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、血小板計數等指標與腫瘤的治療和進展息息相關。同時，這些血液學指標容易監測獲取，檢測費用也較低，是較為理想的預后指標。由這些單一指標組合而衍生出的 NLR、MLR、AFR、SII、ALI、PNI、AGR、CAR 等營養免疫指標可以較為客觀、全面地反映患者的全身營養免疫狀態，從而很好地預測患者的預后，更重要的是還可以較好地預測患者對免疫治療的響應。現有研究表明了血液中反映營養及免疫炎癥狀態的指標對肺癌患者預后的提示作用，它們均可作為肺癌患者預后的獨立預測指標。隨著本領域研究的不斷深入，未來可以將營養免疫指標與患者更細致的特征如分期、腫瘤分型、基因突變類型等結合，確定出一批集準確性、便捷性、可及性于一體的預后指標，以便于醫務工作者在臨床實踐中選擇最高效、最適合患者自身情況的指標來實現對于患者預后的精準判斷和及時干預。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
肺癌是全球發病率和死亡率增長最快、對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一[1-3]。目前對肺癌的治療遵循以手術為主的綜合治療，對于早期肺癌，早期發現后可通過手術治愈；對于中期肺癌，除手術治療外，還需放療、化療的輔助；對于晚期肺癌，全身系統性治療非常重要，可采用化療、靶向治療、免疫治療等方式[4-5]。近些年醫務工作者在診療實踐中發現營養與免疫狀態對肺癌患者的預后及生活質量至關重要。由于疾病的影響，肺癌患者的營養狀態往往不容樂觀，有研究顯示，85% 的晚期肺癌患者在確診時已表現為惡病質狀態，不良營養狀態所帶來的體重減輕、肌肉丟失等會極大降低癌癥患者的生存質量，并影響其對放化療等治療方案的反應和耐受性，最終導致不良臨床結局[6]。患者的免疫狀態可調節腫瘤細胞凋亡和血管生成，同時可直接改變腫瘤免疫微環境，進而影響腫瘤的擴散、轉移等生物學行為。免疫狀態還與患者的營養狀態互相影響，進而影響患者的治療和預后[7]。一些免疫炎癥指標還可用于判斷腫瘤對免疫治療的響應[8]。因此，免疫炎癥指標不僅可作為患者預后的獨立預測指標，還可與營養指標結合，共同完成患者全身狀態的評估。本文綜述了血液中營養與免疫炎癥指標對肺癌患者預后應用價值的研究進展，以深入了解其在肺癌治療及預后中的潛在價值。
1 中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）
NLR 是一種有效反映患者炎癥狀態的指標，計算方法：NLR=外周血中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。在多種腫瘤疾病中，高 NLR 往往與較差的預后相關聯[9]。最近的研究表明，腫瘤相關中性粒細胞可能參與腫瘤進展的關鍵步驟[10]。在肺癌患者中，多項研究發現，NLR 本身以及治療期間 NLR 的變化（ΔNLR）均對預后有一定預測意義[11-14]。Dusselier 等[15]研究發現，在接受納武單抗治療的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中，第 1 次和第 4 次注射之間 ΔNLR>1 的患者腫瘤更易惡化，而 ΔNLR<1 的患者總體生存率（overall survival, OS）顯著延長（P=0.001）。Peng 等[16]研究了接受免疫治療的 NSCLC 患者的 NLR 水平與預后的關系，發現 NLR<5 的患者的藥物響應率、無進展生存期（progression free survival, PFS）以及 OS 相較于 NLR≥5 的患者更好。Phan 等[17]的研究表明，NLR 可作為接受 EGFR 靶向治療的 NSCLC 患者預后的獨立預測指標，低 NLR 組 OS 和 PFS 更好（截斷值=2.96，P<0.001）。Ren 等[18]的研究顯示，對于接受免疫檢查點阻斷劑治療的 NSCLC 患者而言，低 NLR 意味著更佳的預后（截斷值=2.5，P<0.05）。而王高祥等[19]的研究則發現，對于接受根治性肺切除術的肺腺癌患者而言，NLR>2.96 意味著更低的遠期生存率和更高的轉移、復發率（截斷值=2.96，P<0.05）。一項包括 7219 例患者的 Meta 分析報告，NLR 升高是肺癌患者生存率的不利預測因子[20]。
基于這些研究，我們發現使用 NLR 評估癌癥患者在不同治療后的身體反應程度和隨后的生存結果的準確性和可靠性已得到廣泛驗證和認可。盡管需要進一步的臨床研究來確定 NLR 預測預后的截斷值，但我們仍然認為 NLR 是反映機體免疫狀態的直接指標，在獨立預測癌癥患者預后方面具有一定應用前景。
2 單核細胞/淋巴細胞比值（monocyte-to-lymphocyte ratio, MLR）
MLR 是另一種有效反映患者炎癥狀態的指標，計算方法：MLR=外周血單核細胞計數/淋巴細胞計數。與腫瘤相關中性粒細胞相似，循環血液中單核細胞群的腫瘤相關巨噬細胞在腫瘤進展和腫瘤免疫微環境的調控中發揮重要作用。腫瘤相關巨噬細胞可通過分泌生長因子、血管生成因子以及降解細胞外基質的蛋白酶來刺激腫瘤細胞增殖并促進血管生成，使腫瘤易于發生侵襲和轉移[21]。研究表明，在血液腫瘤、鼻咽癌及惡性胸膜間皮瘤患者中，高 MLR 與較差預后相關[22]。在肺癌患者中，MLR 對于不同分期、不同病理類型的肺癌患者具有相同的預后意義，MLR 高組患者預后較差。Chen 等[23]完成的一項針對Ⅰ～Ⅲa 期肺癌并接受根治性手術患者的回顧性研究顯示，低 MLR（截斷值=0.355）有積極的預后意義；Ⅰ期和Ⅱ期患者中低 MLR 組 OS 更長（P=0.002），同時低 MLR 組的Ⅲa 期患者 OS 和無病生存期（disease-free survival, DFS）均有顯著延長（P 值均為 0.002）。同樣的，Yuan 等[9]研究發現，對于接受根治性手術治療的Ⅰ～Ⅲa 期 NSCLC 患者而言，低 MLR 患者的 OS 顯著延長（截斷值=0.35，P<0.001），MLR 可作為患者預后的可靠預測指標。此外，Wang 等[24]完成的針對原發性肺淋巴上皮瘤樣癌的研究也探討了低 MLR 與更長的 OS 和 DFS 之間的關系，此項研究發現在接受根治性手術的患者中，高 MLR（截斷值=0.242）與更低的 OS 和 PFS 相關（P<0.05），在化療患者中高 MLR 和較差的 OS 相關（P=0.009）而與 PFS 無明顯相關性（P=0.119）。
MLR 是癌癥患者術后生存的良好預測因子，并與腫瘤免疫微環境相關。我們認為使用 MLR 評估癌癥患者的預后是可靠的，但要將其作為指導臨床診斷和治療計劃的重要參考指標，研究人員需提供更可靠的臨床病例證據。
3 白蛋白/纖維蛋白原比值（albumin to fibrinogen ratio, AFR）
AFR 也是目前研究的一種反映患者營養狀況的指標，計算方法：AFR=血漿白蛋白/纖維蛋白原。AFR 可作為一種新的免疫炎癥標志物，參與腫瘤的發生、生長和轉移，用于監測腫瘤患者的疾病進展。陳春艷等[25]回顧性分析了其所在醫院 2010 年—2013 年收治的 188 例 NSCLC 患者的臨床資料，結果表明術前 AFR 水平對 NSCLC 患者預后有一定預測價值，AFR 較低的 NSCLC 患者生存預后較好。但是，Chen 等[26]對 529 例接受手術切除的 NSCLC 患者進行回顧性分析，發現術前 AFR 較高（截斷值=9.67，P<0.001）的患者 PFS［風險比（hazard ratio, HR）=0.526，95% 置信區間（confidence interval, CI）（0.344，0.805），P=0.003］和 OS［HR=0.392，95%CI（0.225，0.683），P<0.001］更好。與此同時，Li 等[27]還發現，高 AFR 的 NSCLC 患者在放療和化療后比低 AFR 的患者有更好的生存結果（P<0.001）。Ying 等[28]納入了 297 例接受過一線化療的晚期 NSCLC 患者，收集并分析了該隊列的治療前 AFR，結果表明，高 AFR（截斷值=8.02，P=0.029）的患者比低 AFR 的患者在 PFS（P=0.008）和 OS（P=0.003）方面具有更好的結果。最后，Sun 等[29]對 19 篇 AFR 相關研究進行了 Meta 分析，結果顯示低 AFR 的腫瘤患者有較高的腫瘤復發和轉移風險，往往預示著較差的預后。
我們通過閱讀相關資料發現，AFR 預測肺癌預后的可能原因是許多參與慢性炎癥的免疫細胞參與形成 NSCLC 相關微環境，它們合成并釋放大量炎癥因子，如成纖維細胞生長因子 2、血管內皮生長因子和血小板源生長因子。這些因子通過整合素和非整合素受體與基質細胞和炎性細胞相互作用，引發纖維蛋白原的產生，導致高水平的纖維蛋白原[30]。血漿纖維蛋白原水平過高會導致機體的高凝狀態，促進血管內腫瘤細胞的黏附和存活，從而導致肺癌轉移[31]。此外，炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α 和白細胞介素-6 抑制白蛋白的合成，導致 NSCLC 患者的低蛋白血癥。有研究表明高纖維蛋白原血癥和低蛋白血癥與 NSCLC 患者的復發、轉移和不良 OS 顯著相關[32]。此外，血清 AFR 可以更好地反映 NSCLC 患者炎癥反應和營養狀況，在預測 NSCLC 的生存率方面優于單一白蛋白和纖維蛋白原。更重要的是，AFR 與炎癥的嚴重程度相關聯，可較好地預測患者接受放化療的療效。綜上所述，AFR 可能是接受一線化療的晚期 NSCLC 患者生存的潛在有效預測指標。
4 系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index, SII）
SII 是一種新的免疫炎癥生物標志物，計算方法：SII=外周血小板×中性粒細胞/淋巴細胞計數。最近 SII 已在多種惡性腫瘤中被作為標志物，Yang 等[33]進行的一項 Meta 分析共納入了 22 篇文章，涵蓋肝癌、結直腸癌、食管癌、肺癌、泌尿系統腫瘤以及黑色素瘤等諸多腫瘤，綜合分析后得出，高 SII 可能是各種癌癥患者的潛在預后標志物，并且與總體預后較差相關［HR=1.69，95%CI（1.42，2.01），P<0.001］。隨后 Wang 等[34]又進行了一項單獨關于 SII 與 NSCLC 患者預后關系的 Meta 分析，該研究與 Yang 等[33]的研究結果高度一致，SII 是 NSCLC 患者很好的預后指標，較高的 SII 往往提示較差的預后結果。
通過回顧有關 SII 和 NSCLC 患者預后的研究，我們發現較高的 SII 表示預后較差。有幾種假設可能導致這一結果。中性粒細胞分泌細胞因子和趨化因子，例如血管內皮生長因子，以增強腫瘤血管生成，促進循環腫瘤細胞黏附并促進遠處轉移。血小板可以防止循環中的腫瘤細胞受到免疫攻擊，并幫助循環中的腫瘤細胞通過血液傳輸轉移。此外，淋巴細胞與獲得性免疫系統有關，這是人體免疫防御和免疫監視必不可少的。基于這些機制，癌癥患者中 SII 較高表明全身炎癥反應異常活躍，表現為中性粒細胞或血小板增多、淋巴細胞計數減少。而這種變化可導致腫瘤血管生成、黏附和轉移增強以及免疫清除能力下降。綜上所述，我們認為 SII 不僅可作為評估患者預后的可靠指標，也可作為臨床治療決策的重要參考指標。
5 晚期肺癌炎癥指數（advanced lung cancer inflammation index, ALI）
ALI 是轉移性 NSCLC 的有效預后指標，計算方法：ALI=體質量指數×血清白蛋白/（中性粒細胞/淋巴細胞總數）。ALI 將傳統營養狀態指標體質量指數和血液中白蛋白以及 NLR 結合起來，以更好更全面地反映腫瘤患者的腫瘤進展狀態[35]。陳玲玉等[36]的研究提示，ALI 低代表全身性炎癥程度高，提示患者疾病可能處于晚期，該研究中，單因素分析發現無論患者腫瘤分期如何，PFS 較差的肺癌患者的 ALI 更低，而且 ALI 與腫瘤患者接受的治療方案無相關性；而進行多因素分析后發現，ALI 越低，患者的 PFS 越短（P<0.05），提示排除治療方案影響后 ALI 仍然具有預后的判斷價值，最后研究得出結論，較低的 ALI 可能提示肺癌的不良預后。Meta 分析結果表明，低 ALI 往往預示著較差的生存結果[37]。
ALI 對晚期癌癥患者預后的評估體系已得到廣泛認可，截斷值為 18，國際上基本上已達成一致[38-39]。在 Jafri 等[40]的研究中，ALI<18 的患者中位生存時間為 3.4 個月，ALI≥18 的患者中位生存時間為 8.3 個月。同時，我們可以看到，ALI 的應用已經不僅僅局限于晚期肺癌，而且在結腸癌、頭頸部鱗狀細胞癌、胃癌、鼻咽癌等癌癥中也逐漸得到驗證。
6 預后營養指數（prognostic nutritional index, PNI）
PNI 是同時反映患者營養與免疫狀態的指標，計算方法：PNI=血清白蛋白（單位 g/L）+5×外周血淋巴細胞總數（單位×109/L）。PNI 最初應用于胃腸道惡性腫瘤患者的預后評估[41-42]，近年來，PNI 已被廣泛應用于包括肺癌在內的多種惡性腫瘤的預后預測[43-44]。在病理類型不同或治療方式不同的肺癌患者中，高 PNI 均預示著更佳的預后，但對于 PNI 截斷值的選取尚無定論。
在小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）患者中，研究者們分析了 PNI 與接受特定治療的患者預后的關聯，得出了高 PNI 預示著更高的 OS 的結論[45-46]。Minami 等[47]的回顧性研究發現，在接受鉑基化療的ⅢB 期或Ⅳ期 SCLC 患者群體中，PNI 可作為預后的獨立預測指標，PNI 高（截斷值=44.3）的患者有更高的 OS［HR=0.50，95%CI（0.31，0.78），P<0.01］，但是 PNI 與 PFS 之間沒有顯著關聯。Jin 等[48]的回顧性研究也關注了 PNI 對于接受鉑基化療 SCLC 患者的預后預測作用，結果顯示對于 60 歲以下、無吸煙史、無腫瘤家族史且未接受放療的患者來說，PNI 可作為預后的獨立預測指標，高 PNI（截斷值=53.85，P<0.001）意味著更高的 OS。Zhou 等[49]的回顧性研究分析了 451 例接受鉑基化療和依托泊苷聯合治療、放化療等療法的 SCLC 患者的病歷數據，同樣得出了高 PNI（截斷值=37.5，P=0.026）與更高的 OS 相關這一結論。
在 NSCLC 患者中，一方面，PNI 對患者的預后有重要的預測作用；另一方面，PNI 對患者后續治療手段的選擇有提示作用，有助于醫生完善臨床決策，制訂更具有針對性的治療方案。對于可接受外科手術治療的患者而言，低 PNI 預示著較差的預后。Shimizu 等[50]研究表明，對于接受肺切除術的 NSCLC 患者，低 PNI 意味著更低的術后生存率和更高的術后復發率（截斷值=50，P<0.001）；Watanabe 等[51]研究則顯示，接受同類手術的 75 歲以上的高齡患者中，高 PNI 的群體有著更高的 5 年生存率（截斷值=45，P=0.0289）。對于晚期患者而言，研究者們得出了相同的結論。Tong 等[52]的研究表明，對于Ⅲ期 NSCLC 患者，低 PNI 意味著更低的 OS（截斷值=52.95，P<0.001），且低 PNI 患者后續更易出現放化療耐受；Sheng 等[53]研究顯示，在ⅢB 和Ⅳ期的晚期 NSCLC 患者中，高 PNI 預示著更高的 OS（截斷值=48.78，P=0.004），并且，具有 L858R 突變且 PNI 較高的患者在接受 EGFR 靶向治療后效果更為顯著。
綜上可以看出，近年來關于 PNI 對癌癥患者在不同治療后生存期的評估和預測價值的研究層出不窮，PNI 的臨界值也在 40～50 之間穩定。各文獻中 PNI 的微小波動可能受樣本大小、癌癥分期、患者年齡分布、不同治療方法等因素的影響。PNI 作為一種相對成熟、客觀、完整的評價癌癥患者預后的指標，其臨床應用價值毋庸置疑。因此，未來對 PNI 與預后相關性的研究和分析如果可以細化到基因突變和分期的水平，將會極大地豐富 PNI 在癌癥預后中的價值。
7 血清白蛋白/球蛋白比值（serum albumin-globulin ratio, AGR）
AGR 是一種反映患者免疫營養狀態的指標，計算方法：AGR=血清白蛋白/球蛋白含量，術前較低的 AGR 往往提示不良的預后[54]。白蛋白和球蛋白是血清蛋白的主要成分。白蛋白反映了人體的營養狀況，一些研究者已經證明，低白蛋白血癥是包括胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌和肺癌在內的多種癌癥生存的獨立危險因素。球蛋白家族由 α、β、γ 球蛋白組成，球蛋白在免疫和慢性炎癥中起關鍵作用。研究表明，高炎癥參數（例如 α 和 γ 球蛋白）與癌癥患者的 OS 顯著降低有關[55-56]。低白蛋白和高球蛋白都是包括 NSCLC 在內的各種癌癥的獨立預后因素，但是白蛋白和球蛋白水平會受到疾病、脫水和液體潴留等許多因素的干擾，從而限制了它們在臨床中的應用。AGR 結合了營養狀況和全身炎癥反應這 2 個強大的預后因素，可以更好地反映患者的營養免疫狀態，從而更好地預測患者的預后。Wang 等[57]的研究回顧性分析了 279 例四川大學華西醫院 2014 年—2016 年的早期 NSCLC 患者的數據，研究表明，術前 AGR 與早期 NSCLC 患者的 OS 和 DFS 顯著相關，術前 AGR 是 NSCLC 早期 OS 和 DFS 的獨立預后因素，AGR<1.51 的患者預后較差［HR=2.177，95%CI（1.052，4.508），P=0.036］，AGR 在預測預后方面優于白蛋白和球蛋白。Li 等[54]的 Meta 分析納入了 8 篇研究，結果表明較低的術前 AGR 與較差的生存相關，AGR 是可靠的生存預測指標，評估患者術前 AGR 有助于肺癌患者的風險評估和治療策略制定。
8 C 反應蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein/albumin ratio, CAR）
CAR 是反映患者營養和免疫狀態的指標，計算方法：CAR=C 反應蛋白/白蛋白含量，較高水平的 CAR 值往往提示較差的預后[58]。血清 C 反應蛋白是一種急性時相反應蛋白，主要由肝臟細胞產生，受白細胞介素-6 調節，大多數惡性腫瘤患者 C 反應蛋白會升高，血液中高水平的 C 反應蛋白和低水平的白蛋白是腫瘤患者預后不良的危險因素。近期研究表明慢性炎癥指標和腫瘤存在潛在的關系[58-59]，炎癥細胞可能改變腫瘤微環境，通過腫瘤細胞免疫逃逸和腫瘤侵襲方式促進腫瘤發展，而白蛋白與體重減輕和營養不良有關，低白蛋白水平可導致腫瘤患者生存期縮短和腫瘤轉移，故 CAR 可以預測腫瘤患者的生存期。Zhang 等[58]研究了 CAR 在 NSCLC 患者術后的預后價值，共納入 617 例患者，結果顯示 CAR 與性別、吸煙狀況、體質量指數、組織學類型和臨床分期相關（P≤0.05），男性、吸煙者、體質量指數低于 18.5 kg/m2、鱗狀細胞癌或臨床Ⅲ期的患者具有較高的 CAR 水平；此外，CAR 升高表示預后較差，CAR 是可手術 NSCLC 患者疾病進展和死亡的潛在獨立預測因子［HR=2.02，95%CI（1.48，2.74），P<0.001；HR=2.61，95%CI（2.02，3.37），P<0.001］。日本的 Matsubara 等[59]納入了 596 例早期 NSCLC 患者，研究得出 CAR 是有效的預后指標，CAR 結合 C 反應蛋白和白蛋白來預測可切除的 NSCLC 的預后是有效的。
CAR 對預測 NSCLC 不同階段接受不同治療的患者的疾病發展和生存具有一定的指導意義。但是，CAR 指標的截斷值仍然存在爭議，需要進一步的權威研究來達成共識。
9 結論及展望
血液中的一些指標如 C 反應蛋白、白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、單核細胞計數、血小板計數等指標與腫瘤的治療和進展息息相關。同時，這些血液學指標容易監測獲取，檢測費用也較低，是較為理想的預后指標。由這些單一指標組合而衍生出的 NLR、MLR、AFR、SII、ALI、PNI、AGR、CAR 等營養免疫指標可以較為客觀、全面地反映患者的全身營養免疫狀態，從而很好地預測患者的預后，更重要的是還可以較好地預測患者對免疫治療的響應。現有研究表明了血液中反映營養及免疫炎癥狀態的指標對肺癌患者預后的提示作用，它們均可作為肺癌患者預后的獨立預測指標。隨著本領域研究的不斷深入，未來可以將營養免疫指標與患者更細致的特征如分期、腫瘤分型、基因突變類型等結合，確定出一批集準確性、便捷性、可及性于一體的預后指標，以便于醫務工作者在臨床實踐中選擇最高效、最適合患者自身情況的指標來實現對于患者預后的精準判斷和及時干預。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。