非糜爛性胃食管反流病（non-erosive gastroesophageal reflux disease, NERD）指具有反酸、燒心等癥狀且存在病理性反流，但內鏡下沒有顯著食管黏膜損害的疾病。其發病可能與食管下括約肌功能障礙、食管廓清能力減弱、內臟高敏感性及腸道微生態紊亂等因素相關，但具體機制尚不明確。小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth, SIBO）是一種常見的腸道菌群紊亂綜合征。多項研究表明，SIBO 與 NERD 存在一定相關性，SIBO 可能通過炎癥反應、產氣、短鏈脂肪酸增加等機制參與 NERD 的發生與發展。因此，該文就 SIBO 與 NERD 的相關性作一綜述，旨在為 NERD 診療提供新的思路。
引用本文： 湯世琳, 馮才舉, 張秀梅, 徐志洪, 熊鑫, 何素玉. 小腸細菌過度生長與非糜爛性胃食管反流病相關性研究進展. 華西醫學, 2024, 39(1): 129-135. doi: 10.7507/1002-0179.202307101 復制
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非糜爛性胃食管反流病（non-erosive gastroesophageal reflux disease, NERD）是胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）的一個常見亞型，其被定義為具有反酸、燒心等癥狀且存在病理性反流，但內鏡下沒有顯著食管黏膜損害的疾病，約占 GERD 人群的 70.0%[1-2]。近年隨著經濟發展、生活水平的提高及飲食結構的改變，GERD 的發病率上升，而 NERD 的發病率也隨之逐年升高[3]。NERD 患病人群基數大，患病后不僅降低了患者的生活質量，而且長期反復的就診給患者及社會也帶來嚴重的經濟負擔[4]。NERD 發病機制復雜是造成患者癥狀反復、治療效果差的主要原因，其發病主要與食管下括約肌功能障礙、食管廓清能力減弱、內臟高敏感性及腸道微生態紊亂等因素相關，但具體機制尚未完全闡明[5-7]。
小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth, SIBO）是腸道菌群紊亂的一種常見疾病。研究表明，高齡、女性、肥胖不僅與 SIBO 密切相關，同時也是 NERD 的獨立危險因素[8-9]。此外，NERD 患者常合并 SIBO，其與 SIBO 可能存在相關性，但二者相關的具體機制尚不清楚[10]。因此，該文就 SIBO 與 NERD 的相關性作一概述，旨在為 NERD 診療提供新的思路。
1 SIBO 與 NERD
SIBO 是指小腸內細菌數量過多并引起一系列胃腸道癥狀的臨床綜合征，其主要癥狀包括腹痛、腹脹、腹瀉及便秘等，嚴重時可導致吸收不良綜合征、維生素缺乏和貧血等疾病[11]。目前 SIBO 的檢測方法主要為內鏡下抽吸小腸液進行細菌培養計數、乳果糖氫呼氣試驗及葡萄糖氫呼氣試驗[12]。
研究表明，SIBO 與胃腸動力障礙性疾病存在相關性[10，13-15]。首先，SIBO 與功能性胃腸病，如功能性消化不良、腸易激綜合征（irritable bowel syndrome, IBS）等密切相關[13-15]。有研究顯示，功能性消化不良患者 SIBO 的患病率為 71.4%[14]。一項 Meta 分析納入了 8 398 例 IBS 患者及 1 432 例健康志愿者進行研究；結果顯示，與健康對照組（8.1%）相比，IBS 患者 SIBO 的患病率（38.0%）明顯更高[15]。多項研究已證實，SIBO 可通過炎癥反應、腸道產氣及增加腸道黏膜通透性等機制參與 IBS 及功能性消化不良的發生與發展，使疾病進一步惡化[16-19]。其次，NERD 作為一種常見的胃腸動力障礙性疾病，SIBO 與 NERD 具有一定的相關性，二者相互影響、相互促進[10，20-21]。
首先，NERD 患者中 SIBO 的患病率高于非 NERD 患者。趙飛燕等[10]納入了 5 832 例研究對象，根據納入標準分為反流組（1 752 例）與非反流組（4 080 例）。其結果顯示，與非反流組相比（53.5%），反流組 SIBO 的患病率為 60.0%；進一步對不同類型的反流患者 SIBO 的患病率分析發現，NERD 患者 SIBO 的患病率為 54.1%，反流性食管炎（reflux esophagitis, RE）患者 SIBO 的患病率為 68.7%，Barrett 食管患者 SIBO 的患病率為 69.0%，這提示 SIBO 與 NERD 存在一定相關性[10]。
其次，與 NERD 合并存在的 SIBO 可能會加重 NERD 的相關癥狀。研究顯示，SIBO 陽性患者 GERD 自測量表評分較陰性患者更高[10]。且 SIBO 可能是導致難治性 NERD 的原因之一[20-21]。Haworth 等[21]納入了 104 例準備接受抗反流手術的難治性胃食管反流患者；其中，39.4%的患者合并 SIBO，且合并 SIBO 患者（76.2%）比未合并 SIBO 患者（31.7%）更容易發生反流癥狀。該研究還表明，將 SIBO 的檢測納入到準備行抗反流手術患者的術前檢查中可能對其手術方式的選擇具有指導意義，甚至可以預測抗反流手術的術后恢復情況[21]。
最后，NERD 患者口服抑酸藥物治療也可能促進 SIBO 的發生與發展。趙飛燕等[10]發現，服用質子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）的胃食管反流患者 SIBO 的患病率（64.9%）高于未服用 PPI 患者 SIBO 的患病率（46.6%）。有研究表明，NERD 患者對標準劑量 PPI 產生反應的比例比 RE 患者低 20.0%～30.0%[20]。因此，NERD 患者需長期服用 PPI，由此導致 NERD 患者 SIBO 患病率高。
綜上，SIBO 與 NERD 常合并存在、密切相關。二者的相關性主要表現為 2 個方面：第一，SIBO 促進 NERD 的發生與發展；第二，NERD 促進 SIBO 的發生與發展[22–26]。
2 SIBO 促進 NERD 發生與發展
SIBO 可能通過多種機制促進 NERD 發生發展。比如，SIBO 可通過炎癥反應、產氣、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFA）增加、消化酶合成障礙、焦慮與抑郁、肥胖等機制直接或間接促進 NERD 的發生與發展[22–24，27-28]。
2.1 炎癥反應
SIBO 可通過炎癥反應導致食管下括約肌松弛、胃排空延遲及影響內臟敏感性，從而參與 NERD 的發生與發展。研究表明，SIBO 以革蘭陰性菌為主，脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）是革蘭陰性菌細胞壁的組成成分，其與炎癥反應密切相關[11，18]。
首先，LPS 通過炎癥反應導致食管下括約肌松弛。LPS 可激活食管上皮細胞的 Toll 樣受體 4，進而激活核因子κB 通路，該通路的激活可上調誘導型一氧化氮合酶基因的表達，從而導致食管下括約肌松弛[29]。此外，LPS 還能誘導白細胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等炎癥因子的產生，導致機體慢性炎癥狀態[30]。已有研究證實，食管黏膜內 IL-1β、IL-6 表達水平的增加可導致食管下括約肌收縮力減弱，從而增加反流發生概率[22，31]。
其次，LPS 通過炎癥反應導致胃排空延遲。Inada 等[32]構建了 LPS 感染小鼠模型，結果顯示，LPS 刺激小鼠胃腸道分泌誘導型一氧化氮合酶和 TNF-α引起胃排空延遲，從而促進胃食管反流的發生。還有研究表明，LPS 可通過促進胃腸道細胞表達環氧化酶-2 導致胃排空延遲進而加重反流[33]。
最后，LPS 通過炎癥反應影響內臟敏感性。研究發現，TNF-α、IL-6、IL-8 等炎癥因子可通過增加食管上皮細胞間隙、擴張毛細血管及誘導食管基底細胞乳突狀增生使內臟敏感性增高，導致 NERD 患者反復出現反酸、燒心、胸骨后疼痛等癥狀[6，34-35]。綜上，SIBO 可能通過革蘭陰性菌中的 LPS 促進炎癥反應的發生，從而可能參與到 NERD 的發生與發展中。
2.2 產氣
研究表明，SIBO 患者腸道內常存在大量氣體，SIBO 可能通過產氣參與 NERD 的發生與發展[23，27]。碳水化合物經過小腸細菌酵解生成大量氫氣（hydrogen, H2）和二氧化碳（carbon dioxide, CO2），產甲烷菌還會利用 H2 和 CO2 生成甲烷（methane, CH4）[27]。腸道內積聚的 H2、CO2、CH4 可能通過以下 5 個方面參與 NERD 的發生與發展[16，23，27，36-37]。
第一，氣體的增加可刺激迷走神經-機械感受器，從而降低食管下括約肌壓力，導致食管下括約肌松弛；第二，過多的氣體可增寬細胞間隙，刺激酸敏感傷害感受器，并使內臟敏感性增高，進而導致 NERD 患者出現反酸、腹痛等癥狀；第三，腸道氣體的過度增加會導致腹內壓升高，從而促使胃內容物反流入食管，甚至咽喉、口腔、鼻腔以及氣管等食管外器官造成黏膜損傷；第四，H2 和 CH4 可明顯降低腸腔壓力、減小消化間期移行性復合運動（migrating motor complex, MMC）Ⅲ期收縮幅度，從而影響腸道食物推進速度，使腸道內 H2、CH4 的產生進一步增加，由此形成惡性循環；第五，CH4 可降低血 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）濃度。由腸嗜鉻細胞分泌的 5-HT 是參與胃腸道運動和感知功能調節的重要信號分子。趙倩等[38]發現，血清 5-HT 水平與食管括約肌壓力呈正相關，與總反流時間比呈負相關；而 SIBO 產生的 CH4 降低了 5-HT 的濃度，因此，其可導致食管括約肌壓力降低、總反流時間比增加，進而產生反流。綜上，SIBO 可能通過腸道內產生的氣體參與 NERD 的發生與發展。
2.3 SCFA
SIBO 通過 SCFA 參與 NERD 的發病。研究表明，SIBO 可導致營養物質尤其是碳水化合物吸收障礙，進一步導致其代謝產物 SCFA 增多[24，39]。相關研究顯示，SCFA 可能通過 2 個方面參與 NERD 的發生與發展[24，39]。一方面，SCFA 可通過降低食管下括約肌壓力，進而促進一過性食管下括約肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations, TLESR）的發生。Piche 等[39]研究發現，結腸腔內碳水化合物經過細菌過度酵解后會影響健康人食管下括約肌的功能。該研究使用 SCFA 進行結腸灌注并觀察其對健康志愿者食管下括約肌功能的影響，研究納入了 7 例健康志愿者并對其進行了食管下括約肌壓力、TLESR 和食管 pH 值監測；其結果顯示，SCFA 增加了與酸反流發作相關的 TLESR 的數量和比例[39]。這驗證了碳水化合物經過細菌酵解后產生的 SCFA 會使食管下括約肌壓力降低。另一方面，SCFA 可間接抑制胃腸運動。Piche 等[39]還檢測了健康志愿者血漿中酪酪肽（peptide YY, PYY）的含量，發現血漿 PYY 在結腸灌注 SCFA 后有所增加，而已知 PYY 對胃腸運動有抑制作用。
Piche 等[24]以低聚果糖作為碳水化合物模型，通過觀察并記錄 GERD 患者口服低聚果糖后食管蠕動情況及食管 pH 值的變化，并監測呼出氣中 H2 濃度（反映腸道細菌酵解）、胰高血糖素樣肽-1 和 PYY 的血漿濃度以評估碳水化合物對 GERD 患者的影響。其結果顯示，與安慰劑相比，低聚果糖能使 TLESR、反流發作次數、食管酸暴露和 GERD 癥狀評分顯著增加；而胰高血糖素樣肽-1 和 PYY 對胃腸運動均有抑制作用，兩者在觸發 TLESR 中起主要作用[24]。大多數碳水化合物被結腸細菌代謝為 SCFA，SCFA 作為不可消化的碳水化合物，經結腸發酵同樣也增加了 GERD 發生率、發作次數以及 GERD 癥狀[10]。
綜上，SIBO 導致 GERD 患者腸道內 SCFA 的生成，進而降低食管下括約肌壓力、增加 TLESR 的發生頻率及抑制胃腸道運動，從而使胃內容物更容易反流至食管，加重 GERD 患者癥狀[10]。而 NERD 作為 GERD 的主要亞型，SIBO 對其也有同樣影響。
2.4 消化酶
SIBO 可能通過對消化酶的影響導致 NERD 癥狀的發生。研究表明，SIBO 可影響麥芽糖酶、蔗糖酶及乳糖酶等多種消化酶的合成，并阻礙腸道對碳水化合物、蛋白質和維生素等營養物質的吸收[27]。而消化酶的合成障礙減慢了食物消化速度，使小腸內容物增多、容積增大，進一步導致腹內壓升高，從而誘發或加重反酸、燒心等 NERD 相關癥狀[27]。
2.5 焦慮與抑郁
研究表明，SIBO 可能通過誘發焦慮、抑郁參與 NERD 的發生與發展[28]。首先，SIBO 患者焦慮、抑郁的發病率高于非焦慮、抑郁人群。Chojnacki 等[40]納入了 80 例 SIBO 患者及 40 例健康志愿者，將 SIBO 均分為 SIBO-C 組和 SIBO-D 組，SIBO-C 組由以慢性便秘為主要癥狀的患者組成，SIBO-D 組由慢性腹瀉患者組成。其研究結果顯示，所有患者均存在不同程度的焦慮、抑郁狀態：① 在 SIBO-C 組中，26 例（65.0%）患者被診斷為輕度焦慮，14 例（35.0%）患者被診斷為中度焦慮；21 例（52.5%）患者出現輕度抑郁，19 例（47.5%）患者出現中度抑郁。② 在 SIBO-D 組中，12 例（30.0%）患者存在輕度焦慮，22 例（55.5%）患者存在中度焦慮，6 例（15.0%）患者存在重度焦慮；16 例（40.0%）患者被診斷為輕度抑郁，24 例（60.0%）患者被診斷為中度抑郁[40]。
其次，已有研究證實，SIBO 可能通過炎癥反應進一步促進焦慮、抑郁的發生。Chojnacki 等[40]對 80 例 SIBO 患者及 40 例健康志愿者尿液樣本中的色氨酸（tryptophan, Trp）及其代謝物犬尿氨酸（kynurenine, Kyn）、黃嘌呤酸和喹啉酸（quinolinic acid, QA）的濃度進行了測定；其結果顯示，與對照組相比，SIBO 組尿液中的 Kyn 水平、Kyn/Trp 比率以及黃嘌呤酸、QA 水平更高。研究表明，當存在 SIBO 時，IL-1β、IL-6 和 TNF-α等促炎細胞因子使 Trp 向 Kyn 代謝途徑發展，代謝為神經毒性產物 QA，其會造成海馬體和大腦皮質的神經元損害[41-42]。QA 還可誘導星形膠質細胞分化并釋放更多的細胞因子增強免疫反應，從而造成中樞炎癥與焦慮、抑郁的惡性循環。此外，在炎癥反應時，參與構成血腦屏障的星形膠質細胞縫隙連接的連接蛋白減少，導致血腦屏障的完整性受損，外周 QA 可通過血腦屏障入腦加重神經毒性，從而進一步促進焦慮、抑郁的發生[41-42]。
最后，焦慮、抑郁與 NERD 的發病密切相關，焦慮、抑郁可能通過降低食管下括約肌壓力、改變食管運動、增加胃酸分泌、延遲胃排空而直接或間接促進反流的發生[43]。Wang 等[44]發現，NERD 患者的焦慮發生率為 46.0%，抑郁發生率為 55.0%；焦慮使患 NERD 風險增加 3.1 倍，抑郁使患 NERD 風險增加 1.2 倍。Chen 等[45]的研究表明，NERD 患者的抑郁、焦慮量表評分高于 RE 患者。Oh 等[46]認為，影響 NERD 患者生活質量的主要因素是心理狀態（焦慮和抑郁），而不是癥狀的嚴重程度。相關的動物研究也證明了心理因素影響反流癥狀的可能機制。處于心理應激狀態的大鼠食管黏膜上皮的緊密連接被破壞，這導致食管黏膜屏障功能減退，從而增加其對反流的易感性[43]。
綜上，SIBO 可能通過腦-腸軸對中樞神經系統產生損害，從而誘發焦慮、抑郁等精神心理障礙，而焦慮和抑郁又可導致食管下括約肌松弛和胃排空延遲，進而加重患者的反流癥狀以及對反流癥狀的敏感性，使 NERD 持續惡化[43，47]。
2.6 肥胖
SIBO 還可能通過影響肥胖的進展參與到 NERD 的發病中；與非肥胖個體相比，肥胖個體 SIBO 的患病率更高[48-49]。在成年人中，肥胖個體 SIBO 的患病率為 17.1%～88.9%；在肥胖兒童或青少年中，SIBO 的患病率為 23.3%～72.2%[48]。Wijarnpreecha 等[49]納入了來自西方國家的研究對象，結果顯示肥胖者患 SIBO 的風險是非肥胖者的 3 倍。由此可見，SIBO 與肥胖相關，其可能參與了肥胖的進展。
首先，SIBO 可導致腸黏膜屏障破壞從而參與肥胖的發生。SIBO 破壞了腸黏膜上皮的緊密連接，這導致腸黏膜通透性增加、腸道菌群易位，從而使機體對細菌產物內毒素的吸收增加[48，50]。高水平的內毒素會引發肥胖相關的炎癥和氧化應激反應[51]。
其次，SIBO 中的異常菌群與肥胖密切相關。SIBO 中的菌群來源于上消化道和結腸，而上消化道的菌群主要是普雷沃菌、鏈球菌等口腔細菌[52]。研究表明，普雷沃菌在肥胖患者的腸道菌群中占比較大，其與體質量指數相關，并與甘油三酯、超敏 C 反應蛋白呈正相關[48]。此外，普雷沃菌可誘發胰島素抵抗并驅動黏膜和全身的炎癥反應[53]。
再次，SIBO 與小腸通過時間（small bowel transit time, SBTT）亦密切相關[48]。Roland 等[54]研究顯示，與對照組相比，SIBO 患者的 SBTT 延長，SIBO 可能是導致小腸轉運延遲的原因。而小腸運動的改變不僅與 SIBO 有關，還可能影響肥胖的發生與發展。Miron 等[55]提出，延長 SBTT 增加了營養物質在小腸停留的時間，這會促進營養物質的吸收，進而導致肥胖。
最后，有研究證實了 SCFA 同樣促進了肥胖發生[56-58]。與健康對照組相比，SIBO 患者空腸分泌物中 SCFA 的總濃度增加[48]。一項構建小鼠模型的研究顯示，SCFA 可促進酰基輔酶 A 結合蛋白釋放，從而使小鼠食物攝入量增加及脂肪生成，導致小鼠肥胖[48，56-57]。此外，SCFA 還被證明可以通過刺激交感神經進而增加胰高血糖素和脂肪酸結合蛋白 4 的血漿濃度，從而刺激小鼠的糖原分解，促使小鼠體重增加[58]。
綜上，SIBO 通過以上機制參與了肥胖的發生與發展。而研究表明，肥胖與胃食管反流密切相關。一項關于胃食管反流危險因素的 Meta 分析顯示，肥胖個體胃食管反流的患病率顯著增高，而且肥胖程度會影響反流的嚴重程度[59]。還有研究顯示，體質量指數每增加 5 kg/m2 會導致 24 h 的 pH 值監測的 DeMeester 評分增加 3 分[60]。此外，肥胖者由于腹內壓升高、食管裂孔疝的發生率增加以及食管下段括約肌松弛等因素導致胃食管反流增加。綜上，SIBO 可能通過肥胖這一中間途徑間接促進 NERD 的發生與發展[61]。
3 NERD 促進 SIBO 發生與發展
如前所述，SIBO 與 NERD 常合并存在、相互促進。NERD 可能通過消化道動力障礙、胃酸缺乏等因素參與 SIBO 的發生與發展，形成惡性循環[11，62-63]。
3.1 消化道動力障礙
NERD 患者多存在消化道動力障礙，而消化道動力障礙是促進 SIBO 發生的重要機制之一[11]。陳家坤[25]通過構建反流大鼠模型進行研究發現，反流大鼠食管下段組織的 Cajal 間質細胞（interstitial cells of Cajal, ICC）數量及超微結構發生明顯改變，ICC 突起數量、長度及其與平滑肌細胞之間的縫隙連接明顯減少，且線粒體大多呈空泡樣改變。ICC 是胃腸道慢波的起搏細胞，在調節胃腸道的電生理活動中起著重要作用，其數量變化、形態結構改變及分布異常均可引起胃腸道動力障礙[9]。MMC 是發生在消化間期的循環運動模式，其分為 4 個階段。MMC 的第 3 個階段主要發生在腸道，可將食物推動到回腸，也可將小腸內的殘留物包括食物殘渣、脫落的小腸上皮細胞碎片等清除到結腸內，對預防 SIBO 提供天然保護[11]。這種腸道清除機制是 ICC 的一種功能，它的膜電位振蕩有助于建立一種內在的腸道電節律。NERD 患者 ICC 數量減少，這會導致 MMC 功能降低，從而使餐后胃蠕動減慢、腸道運動幅度降低[9]。當胃腸道運動障礙時，細菌未被推進大腸，而是被滯留在小腸中，在小腸內黏附、繁殖，從而增加炎癥和腸道通透性，導致 SIBO 發生。
3.2 胃酸缺乏
一方面，NERD 可能通過幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp）感染參與 SIBO 的發生與發展。一項回顧性研究納入了 NERD 患者 1 992 例，RE 患者 1 392 例，并對以上患者進行 Hp 檢測；結果顯示，Hp 感染在 NERD 患者中更為常見[64]。有研究納入了 92 例 NERD 患者和 110 例 RE 患者，所有研究對象均進行胃鏡檢查并在檢查時取胃竇和胃體黏膜進行快速尿素酶試驗；結果顯示，Hp 在 NERD 患者中的感染率明顯高于 RE 患者，其在作為 NERD 發病機制之一的內臟高敏感方面發揮著重要作用；此外，該研究還證實，與 RE 患者相比，NERD 患者更容易患胃體胃炎[65]。而胃酸是由位于胃體部位的壁細胞分泌，胃體胃炎會使胃酸分泌減少。與此同時，Hp 產生的多聚尿素酶將尿素代謝成氨和碳酸，氨基鹽的增加提高了胃黏液中的 pH 值，同樣也導致了胃酸的減少[62]。胃酸是機體重要的保護屏障，可以防止上消化道細菌的異位定植。胃酸的減少可導致大量的口腔、食管菌群及致病菌直接進入小腸，而小腸依靠自身廓清及免疫能力難以清除這些細菌，這促使細菌在小腸內大量繁殖，競爭性抑制腸內菌群，破壞腸道正常微生態與屏障功能，導致 SIBO 發生[63]。
另一方面，NERD 患者由于癥狀的反復需長期服用 PPI，而 PPI 的長期使用會導致 SIBO 的發生。研究發現，在胃食管反流患者中，服用 PPI 患者 SIBO 的患病率（64.9%）高于未服用 PPI 患者（46.6%）[10]。Compare 等[26]的研究納入了 42 例 NERD 患者進行 PPI 治療，6 個月后 26%的患者出現 SIBO。張茹等[66]發現，長期服用 PPI 組的 SIBO 患病率（88.6%）明顯高于按需服用 PPI 組（65.7%）及對照組（58.3%）。還有研究顯示，服用 PPI 的 NERD 及 RE 患者腸道內擬桿菌的數量明顯少于未服用 PPI 患者，而服用 PPI 的 Barrett 食管患者厚壁菌門及變形菌門數量高于未服用 PPI 患者[67]。這些變化可能是由于 PPI 減弱了胃酸對特定菌群的屏障作用，當 pH 值>4 時，胃酸的滅活能力明顯下降，這使從口腔攝入的細菌能夠在食管、胃乃至小腸內存活，導致了 SIBO 發生[68]。另有研究表明，長期使用 PPI 使胃竇處于低胃酸環境，這可能導致 Hp 由胃竇轉移至胃體，同時，以胃體為主的 Hp 感染可導致萎縮性胃體炎[69-70]。長期的胃酸抑制會加重萎縮性胃體炎并進一步降低胃酸分泌，從而促進 SIBO 發生與發展。
綜上，NERD 患者可能因 Hp 感染以及 PPI 的長期使用而參與 SIBO 的發生發展，NERD 與 SIBO 相互影響，最終形成惡性循環。
4 總結與展望
NERD 作為常見的胃腸動力障礙性疾病，其確切發病機制尚不明確，由此導致 NERD 患者療效欠佳、癥狀反復。隨著對腸道微生態研究的不斷深入，研究表明 SIBO 與 NERD 之間存在相關性，具體表現為以下 2 個方面：第一，SIBO 可能通過炎癥反應、產氣、SCFA 增加、消化酶合成障礙、焦慮與抑郁、肥胖等機制直接或間接促進 NERD 發生與發展；第二，NERD 可能通過消化道動力障礙、胃酸缺乏等因素參與 SIBO 發病。但目前關于 SIBO 與 NERD 相互作用的具體機制尚未完全闡明，仍需進行更多的臨床研究深入探討二者之間的相關性，從而為 NERD 診療提供新思路。未來通過靶向干預腸道菌群或有望成為預防和治療 NERD 的有效方式，具有重要臨床意義。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
非糜爛性胃食管反流病（non-erosive gastroesophageal reflux disease, NERD）是胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）的一個常見亞型，其被定義為具有反酸、燒心等癥狀且存在病理性反流，但內鏡下沒有顯著食管黏膜損害的疾病，約占 GERD 人群的 70.0%[1-2]。近年隨著經濟發展、生活水平的提高及飲食結構的改變，GERD 的發病率上升，而 NERD 的發病率也隨之逐年升高[3]。NERD 患病人群基數大，患病后不僅降低了患者的生活質量，而且長期反復的就診給患者及社會也帶來嚴重的經濟負擔[4]。NERD 發病機制復雜是造成患者癥狀反復、治療效果差的主要原因，其發病主要與食管下括約肌功能障礙、食管廓清能力減弱、內臟高敏感性及腸道微生態紊亂等因素相關，但具體機制尚未完全闡明[5-7]。
小腸細菌過度生長（small intestinal bacterial overgrowth, SIBO）是腸道菌群紊亂的一種常見疾病。研究表明，高齡、女性、肥胖不僅與 SIBO 密切相關，同時也是 NERD 的獨立危險因素[8-9]。此外，NERD 患者常合并 SIBO，其與 SIBO 可能存在相關性，但二者相關的具體機制尚不清楚[10]。因此，該文就 SIBO 與 NERD 的相關性作一概述，旨在為 NERD 診療提供新的思路。
1 SIBO 與 NERD
SIBO 是指小腸內細菌數量過多并引起一系列胃腸道癥狀的臨床綜合征，其主要癥狀包括腹痛、腹脹、腹瀉及便秘等，嚴重時可導致吸收不良綜合征、維生素缺乏和貧血等疾病[11]。目前 SIBO 的檢測方法主要為內鏡下抽吸小腸液進行細菌培養計數、乳果糖氫呼氣試驗及葡萄糖氫呼氣試驗[12]。
研究表明，SIBO 與胃腸動力障礙性疾病存在相關性[10，13-15]。首先，SIBO 與功能性胃腸病，如功能性消化不良、腸易激綜合征（irritable bowel syndrome, IBS）等密切相關[13-15]。有研究顯示，功能性消化不良患者 SIBO 的患病率為 71.4%[14]。一項 Meta 分析納入了 8 398 例 IBS 患者及 1 432 例健康志愿者進行研究；結果顯示，與健康對照組（8.1%）相比，IBS 患者 SIBO 的患病率（38.0%）明顯更高[15]。多項研究已證實，SIBO 可通過炎癥反應、腸道產氣及增加腸道黏膜通透性等機制參與 IBS 及功能性消化不良的發生與發展，使疾病進一步惡化[16-19]。其次，NERD 作為一種常見的胃腸動力障礙性疾病，SIBO 與 NERD 具有一定的相關性，二者相互影響、相互促進[10，20-21]。
首先，NERD 患者中 SIBO 的患病率高于非 NERD 患者。趙飛燕等[10]納入了 5 832 例研究對象，根據納入標準分為反流組（1 752 例）與非反流組（4 080 例）。其結果顯示，與非反流組相比（53.5%），反流組 SIBO 的患病率為 60.0%；進一步對不同類型的反流患者 SIBO 的患病率分析發現，NERD 患者 SIBO 的患病率為 54.1%，反流性食管炎（reflux esophagitis, RE）患者 SIBO 的患病率為 68.7%，Barrett 食管患者 SIBO 的患病率為 69.0%，這提示 SIBO 與 NERD 存在一定相關性[10]。
其次，與 NERD 合并存在的 SIBO 可能會加重 NERD 的相關癥狀。研究顯示，SIBO 陽性患者 GERD 自測量表評分較陰性患者更高[10]。且 SIBO 可能是導致難治性 NERD 的原因之一[20-21]。Haworth 等[21]納入了 104 例準備接受抗反流手術的難治性胃食管反流患者；其中，39.4%的患者合并 SIBO，且合并 SIBO 患者（76.2%）比未合并 SIBO 患者（31.7%）更容易發生反流癥狀。該研究還表明，將 SIBO 的檢測納入到準備行抗反流手術患者的術前檢查中可能對其手術方式的選擇具有指導意義，甚至可以預測抗反流手術的術后恢復情況[21]。
最后，NERD 患者口服抑酸藥物治療也可能促進 SIBO 的發生與發展。趙飛燕等[10]發現，服用質子泵抑制劑（proton pump inhibitors, PPI）的胃食管反流患者 SIBO 的患病率（64.9%）高于未服用 PPI 患者 SIBO 的患病率（46.6%）。有研究表明，NERD 患者對標準劑量 PPI 產生反應的比例比 RE 患者低 20.0%～30.0%[20]。因此，NERD 患者需長期服用 PPI，由此導致 NERD 患者 SIBO 患病率高。
綜上，SIBO 與 NERD 常合并存在、密切相關。二者的相關性主要表現為 2 個方面：第一，SIBO 促進 NERD 的發生與發展；第二，NERD 促進 SIBO 的發生與發展[22–26]。
2 SIBO 促進 NERD 發生與發展
SIBO 可能通過多種機制促進 NERD 發生發展。比如，SIBO 可通過炎癥反應、產氣、短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids, SCFA）增加、消化酶合成障礙、焦慮與抑郁、肥胖等機制直接或間接促進 NERD 的發生與發展[22–24，27-28]。
2.1 炎癥反應
SIBO 可通過炎癥反應導致食管下括約肌松弛、胃排空延遲及影響內臟敏感性，從而參與 NERD 的發生與發展。研究表明，SIBO 以革蘭陰性菌為主，脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）是革蘭陰性菌細胞壁的組成成分，其與炎癥反應密切相關[11，18]。
首先，LPS 通過炎癥反應導致食管下括約肌松弛。LPS 可激活食管上皮細胞的 Toll 樣受體 4，進而激活核因子κB 通路，該通路的激活可上調誘導型一氧化氮合酶基因的表達，從而導致食管下括約肌松弛[29]。此外，LPS 還能誘導白細胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-8 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）等炎癥因子的產生，導致機體慢性炎癥狀態[30]。已有研究證實，食管黏膜內 IL-1β、IL-6 表達水平的增加可導致食管下括約肌收縮力減弱，從而增加反流發生概率[22，31]。
其次，LPS 通過炎癥反應導致胃排空延遲。Inada 等[32]構建了 LPS 感染小鼠模型，結果顯示，LPS 刺激小鼠胃腸道分泌誘導型一氧化氮合酶和 TNF-α引起胃排空延遲，從而促進胃食管反流的發生。還有研究表明，LPS 可通過促進胃腸道細胞表達環氧化酶-2 導致胃排空延遲進而加重反流[33]。
最后，LPS 通過炎癥反應影響內臟敏感性。研究發現，TNF-α、IL-6、IL-8 等炎癥因子可通過增加食管上皮細胞間隙、擴張毛細血管及誘導食管基底細胞乳突狀增生使內臟敏感性增高，導致 NERD 患者反復出現反酸、燒心、胸骨后疼痛等癥狀[6，34-35]。綜上，SIBO 可能通過革蘭陰性菌中的 LPS 促進炎癥反應的發生，從而可能參與到 NERD 的發生與發展中。
2.2 產氣
研究表明，SIBO 患者腸道內常存在大量氣體，SIBO 可能通過產氣參與 NERD 的發生與發展[23，27]。碳水化合物經過小腸細菌酵解生成大量氫氣（hydrogen, H2）和二氧化碳（carbon dioxide, CO2），產甲烷菌還會利用 H2 和 CO2 生成甲烷（methane, CH4）[27]。腸道內積聚的 H2、CO2、CH4 可能通過以下 5 個方面參與 NERD 的發生與發展[16，23，27，36-37]。
第一，氣體的增加可刺激迷走神經-機械感受器，從而降低食管下括約肌壓力，導致食管下括約肌松弛；第二，過多的氣體可增寬細胞間隙，刺激酸敏感傷害感受器，并使內臟敏感性增高，進而導致 NERD 患者出現反酸、腹痛等癥狀；第三，腸道氣體的過度增加會導致腹內壓升高，從而促使胃內容物反流入食管，甚至咽喉、口腔、鼻腔以及氣管等食管外器官造成黏膜損傷；第四，H2 和 CH4 可明顯降低腸腔壓力、減小消化間期移行性復合運動（migrating motor complex, MMC）Ⅲ期收縮幅度，從而影響腸道食物推進速度，使腸道內 H2、CH4 的產生進一步增加，由此形成惡性循環；第五，CH4 可降低血 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）濃度。由腸嗜鉻細胞分泌的 5-HT 是參與胃腸道運動和感知功能調節的重要信號分子。趙倩等[38]發現，血清 5-HT 水平與食管括約肌壓力呈正相關，與總反流時間比呈負相關；而 SIBO 產生的 CH4 降低了 5-HT 的濃度，因此，其可導致食管括約肌壓力降低、總反流時間比增加，進而產生反流。綜上，SIBO 可能通過腸道內產生的氣體參與 NERD 的發生與發展。
2.3 SCFA
SIBO 通過 SCFA 參與 NERD 的發病。研究表明，SIBO 可導致營養物質尤其是碳水化合物吸收障礙，進一步導致其代謝產物 SCFA 增多[24，39]。相關研究顯示，SCFA 可能通過 2 個方面參與 NERD 的發生與發展[24，39]。一方面，SCFA 可通過降低食管下括約肌壓力，進而促進一過性食管下括約肌松弛（transient lower esophageal sphincter relaxations, TLESR）的發生。Piche 等[39]研究發現，結腸腔內碳水化合物經過細菌過度酵解后會影響健康人食管下括約肌的功能。該研究使用 SCFA 進行結腸灌注并觀察其對健康志愿者食管下括約肌功能的影響，研究納入了 7 例健康志愿者并對其進行了食管下括約肌壓力、TLESR 和食管 pH 值監測；其結果顯示，SCFA 增加了與酸反流發作相關的 TLESR 的數量和比例[39]。這驗證了碳水化合物經過細菌酵解后產生的 SCFA 會使食管下括約肌壓力降低。另一方面，SCFA 可間接抑制胃腸運動。Piche 等[39]還檢測了健康志愿者血漿中酪酪肽（peptide YY, PYY）的含量，發現血漿 PYY 在結腸灌注 SCFA 后有所增加，而已知 PYY 對胃腸運動有抑制作用。
Piche 等[24]以低聚果糖作為碳水化合物模型，通過觀察并記錄 GERD 患者口服低聚果糖后食管蠕動情況及食管 pH 值的變化，并監測呼出氣中 H2 濃度（反映腸道細菌酵解）、胰高血糖素樣肽-1 和 PYY 的血漿濃度以評估碳水化合物對 GERD 患者的影響。其結果顯示，與安慰劑相比，低聚果糖能使 TLESR、反流發作次數、食管酸暴露和 GERD 癥狀評分顯著增加；而胰高血糖素樣肽-1 和 PYY 對胃腸運動均有抑制作用，兩者在觸發 TLESR 中起主要作用[24]。大多數碳水化合物被結腸細菌代謝為 SCFA，SCFA 作為不可消化的碳水化合物，經結腸發酵同樣也增加了 GERD 發生率、發作次數以及 GERD 癥狀[10]。
綜上，SIBO 導致 GERD 患者腸道內 SCFA 的生成，進而降低食管下括約肌壓力、增加 TLESR 的發生頻率及抑制胃腸道運動，從而使胃內容物更容易反流至食管，加重 GERD 患者癥狀[10]。而 NERD 作為 GERD 的主要亞型，SIBO 對其也有同樣影響。
2.4 消化酶
SIBO 可能通過對消化酶的影響導致 NERD 癥狀的發生。研究表明，SIBO 可影響麥芽糖酶、蔗糖酶及乳糖酶等多種消化酶的合成，并阻礙腸道對碳水化合物、蛋白質和維生素等營養物質的吸收[27]。而消化酶的合成障礙減慢了食物消化速度，使小腸內容物增多、容積增大，進一步導致腹內壓升高，從而誘發或加重反酸、燒心等 NERD 相關癥狀[27]。
2.5 焦慮與抑郁
研究表明，SIBO 可能通過誘發焦慮、抑郁參與 NERD 的發生與發展[28]。首先，SIBO 患者焦慮、抑郁的發病率高于非焦慮、抑郁人群。Chojnacki 等[40]納入了 80 例 SIBO 患者及 40 例健康志愿者，將 SIBO 均分為 SIBO-C 組和 SIBO-D 組，SIBO-C 組由以慢性便秘為主要癥狀的患者組成，SIBO-D 組由慢性腹瀉患者組成。其研究結果顯示，所有患者均存在不同程度的焦慮、抑郁狀態：① 在 SIBO-C 組中，26 例（65.0%）患者被診斷為輕度焦慮，14 例（35.0%）患者被診斷為中度焦慮；21 例（52.5%）患者出現輕度抑郁，19 例（47.5%）患者出現中度抑郁。② 在 SIBO-D 組中，12 例（30.0%）患者存在輕度焦慮，22 例（55.5%）患者存在中度焦慮，6 例（15.0%）患者存在重度焦慮；16 例（40.0%）患者被診斷為輕度抑郁，24 例（60.0%）患者被診斷為中度抑郁[40]。
其次，已有研究證實，SIBO 可能通過炎癥反應進一步促進焦慮、抑郁的發生。Chojnacki 等[40]對 80 例 SIBO 患者及 40 例健康志愿者尿液樣本中的色氨酸（tryptophan, Trp）及其代謝物犬尿氨酸（kynurenine, Kyn）、黃嘌呤酸和喹啉酸（quinolinic acid, QA）的濃度進行了測定；其結果顯示，與對照組相比，SIBO 組尿液中的 Kyn 水平、Kyn/Trp 比率以及黃嘌呤酸、QA 水平更高。研究表明，當存在 SIBO 時，IL-1β、IL-6 和 TNF-α等促炎細胞因子使 Trp 向 Kyn 代謝途徑發展，代謝為神經毒性產物 QA，其會造成海馬體和大腦皮質的神經元損害[41-42]。QA 還可誘導星形膠質細胞分化并釋放更多的細胞因子增強免疫反應，從而造成中樞炎癥與焦慮、抑郁的惡性循環。此外，在炎癥反應時，參與構成血腦屏障的星形膠質細胞縫隙連接的連接蛋白減少，導致血腦屏障的完整性受損，外周 QA 可通過血腦屏障入腦加重神經毒性，從而進一步促進焦慮、抑郁的發生[41-42]。
最后，焦慮、抑郁與 NERD 的發病密切相關，焦慮、抑郁可能通過降低食管下括約肌壓力、改變食管運動、增加胃酸分泌、延遲胃排空而直接或間接促進反流的發生[43]。Wang 等[44]發現，NERD 患者的焦慮發生率為 46.0%，抑郁發生率為 55.0%；焦慮使患 NERD 風險增加 3.1 倍，抑郁使患 NERD 風險增加 1.2 倍。Chen 等[45]的研究表明，NERD 患者的抑郁、焦慮量表評分高于 RE 患者。Oh 等[46]認為，影響 NERD 患者生活質量的主要因素是心理狀態（焦慮和抑郁），而不是癥狀的嚴重程度。相關的動物研究也證明了心理因素影響反流癥狀的可能機制。處于心理應激狀態的大鼠食管黏膜上皮的緊密連接被破壞，這導致食管黏膜屏障功能減退，從而增加其對反流的易感性[43]。
綜上，SIBO 可能通過腦-腸軸對中樞神經系統產生損害，從而誘發焦慮、抑郁等精神心理障礙，而焦慮和抑郁又可導致食管下括約肌松弛和胃排空延遲，進而加重患者的反流癥狀以及對反流癥狀的敏感性，使 NERD 持續惡化[43，47]。
2.6 肥胖
SIBO 還可能通過影響肥胖的進展參與到 NERD 的發病中；與非肥胖個體相比，肥胖個體 SIBO 的患病率更高[48-49]。在成年人中，肥胖個體 SIBO 的患病率為 17.1%～88.9%；在肥胖兒童或青少年中，SIBO 的患病率為 23.3%～72.2%[48]。Wijarnpreecha 等[49]納入了來自西方國家的研究對象，結果顯示肥胖者患 SIBO 的風險是非肥胖者的 3 倍。由此可見，SIBO 與肥胖相關，其可能參與了肥胖的進展。
首先，SIBO 可導致腸黏膜屏障破壞從而參與肥胖的發生。SIBO 破壞了腸黏膜上皮的緊密連接，這導致腸黏膜通透性增加、腸道菌群易位，從而使機體對細菌產物內毒素的吸收增加[48，50]。高水平的內毒素會引發肥胖相關的炎癥和氧化應激反應[51]。
其次，SIBO 中的異常菌群與肥胖密切相關。SIBO 中的菌群來源于上消化道和結腸，而上消化道的菌群主要是普雷沃菌、鏈球菌等口腔細菌[52]。研究表明，普雷沃菌在肥胖患者的腸道菌群中占比較大，其與體質量指數相關，并與甘油三酯、超敏 C 反應蛋白呈正相關[48]。此外，普雷沃菌可誘發胰島素抵抗并驅動黏膜和全身的炎癥反應[53]。
再次，SIBO 與小腸通過時間（small bowel transit time, SBTT）亦密切相關[48]。Roland 等[54]研究顯示，與對照組相比，SIBO 患者的 SBTT 延長，SIBO 可能是導致小腸轉運延遲的原因。而小腸運動的改變不僅與 SIBO 有關，還可能影響肥胖的發生與發展。Miron 等[55]提出，延長 SBTT 增加了營養物質在小腸停留的時間，這會促進營養物質的吸收，進而導致肥胖。
最后，有研究證實了 SCFA 同樣促進了肥胖發生[56-58]。與健康對照組相比，SIBO 患者空腸分泌物中 SCFA 的總濃度增加[48]。一項構建小鼠模型的研究顯示，SCFA 可促進酰基輔酶 A 結合蛋白釋放，從而使小鼠食物攝入量增加及脂肪生成，導致小鼠肥胖[48，56-57]。此外，SCFA 還被證明可以通過刺激交感神經進而增加胰高血糖素和脂肪酸結合蛋白 4 的血漿濃度，從而刺激小鼠的糖原分解，促使小鼠體重增加[58]。
綜上，SIBO 通過以上機制參與了肥胖的發生與發展。而研究表明，肥胖與胃食管反流密切相關。一項關于胃食管反流危險因素的 Meta 分析顯示，肥胖個體胃食管反流的患病率顯著增高，而且肥胖程度會影響反流的嚴重程度[59]。還有研究顯示，體質量指數每增加 5 kg/m2 會導致 24 h 的 pH 值監測的 DeMeester 評分增加 3 分[60]。此外，肥胖者由于腹內壓升高、食管裂孔疝的發生率增加以及食管下段括約肌松弛等因素導致胃食管反流增加。綜上，SIBO 可能通過肥胖這一中間途徑間接促進 NERD 的發生與發展[61]。
3 NERD 促進 SIBO 發生與發展
如前所述，SIBO 與 NERD 常合并存在、相互促進。NERD 可能通過消化道動力障礙、胃酸缺乏等因素參與 SIBO 的發生與發展，形成惡性循環[11，62-63]。
3.1 消化道動力障礙
NERD 患者多存在消化道動力障礙，而消化道動力障礙是促進 SIBO 發生的重要機制之一[11]。陳家坤[25]通過構建反流大鼠模型進行研究發現，反流大鼠食管下段組織的 Cajal 間質細胞（interstitial cells of Cajal, ICC）數量及超微結構發生明顯改變，ICC 突起數量、長度及其與平滑肌細胞之間的縫隙連接明顯減少，且線粒體大多呈空泡樣改變。ICC 是胃腸道慢波的起搏細胞，在調節胃腸道的電生理活動中起著重要作用，其數量變化、形態結構改變及分布異常均可引起胃腸道動力障礙[9]。MMC 是發生在消化間期的循環運動模式，其分為 4 個階段。MMC 的第 3 個階段主要發生在腸道，可將食物推動到回腸，也可將小腸內的殘留物包括食物殘渣、脫落的小腸上皮細胞碎片等清除到結腸內，對預防 SIBO 提供天然保護[11]。這種腸道清除機制是 ICC 的一種功能，它的膜電位振蕩有助于建立一種內在的腸道電節律。NERD 患者 ICC 數量減少，這會導致 MMC 功能降低，從而使餐后胃蠕動減慢、腸道運動幅度降低[9]。當胃腸道運動障礙時，細菌未被推進大腸，而是被滯留在小腸中，在小腸內黏附、繁殖，從而增加炎癥和腸道通透性，導致 SIBO 發生。
3.2 胃酸缺乏
一方面，NERD 可能通過幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp）感染參與 SIBO 的發生與發展。一項回顧性研究納入了 NERD 患者 1 992 例，RE 患者 1 392 例，并對以上患者進行 Hp 檢測；結果顯示，Hp 感染在 NERD 患者中更為常見[64]。有研究納入了 92 例 NERD 患者和 110 例 RE 患者，所有研究對象均進行胃鏡檢查并在檢查時取胃竇和胃體黏膜進行快速尿素酶試驗；結果顯示，Hp 在 NERD 患者中的感染率明顯高于 RE 患者，其在作為 NERD 發病機制之一的內臟高敏感方面發揮著重要作用；此外，該研究還證實，與 RE 患者相比，NERD 患者更容易患胃體胃炎[65]。而胃酸是由位于胃體部位的壁細胞分泌，胃體胃炎會使胃酸分泌減少。與此同時，Hp 產生的多聚尿素酶將尿素代謝成氨和碳酸，氨基鹽的增加提高了胃黏液中的 pH 值，同樣也導致了胃酸的減少[62]。胃酸是機體重要的保護屏障，可以防止上消化道細菌的異位定植。胃酸的減少可導致大量的口腔、食管菌群及致病菌直接進入小腸，而小腸依靠自身廓清及免疫能力難以清除這些細菌，這促使細菌在小腸內大量繁殖，競爭性抑制腸內菌群，破壞腸道正常微生態與屏障功能，導致 SIBO 發生[63]。
另一方面，NERD 患者由于癥狀的反復需長期服用 PPI，而 PPI 的長期使用會導致 SIBO 的發生。研究發現，在胃食管反流患者中，服用 PPI 患者 SIBO 的患病率（64.9%）高于未服用 PPI 患者（46.6%）[10]。Compare 等[26]的研究納入了 42 例 NERD 患者進行 PPI 治療，6 個月后 26%的患者出現 SIBO。張茹等[66]發現，長期服用 PPI 組的 SIBO 患病率（88.6%）明顯高于按需服用 PPI 組（65.7%）及對照組（58.3%）。還有研究顯示，服用 PPI 的 NERD 及 RE 患者腸道內擬桿菌的數量明顯少于未服用 PPI 患者，而服用 PPI 的 Barrett 食管患者厚壁菌門及變形菌門數量高于未服用 PPI 患者[67]。這些變化可能是由于 PPI 減弱了胃酸對特定菌群的屏障作用，當 pH 值>4 時，胃酸的滅活能力明顯下降，這使從口腔攝入的細菌能夠在食管、胃乃至小腸內存活，導致了 SIBO 發生[68]。另有研究表明，長期使用 PPI 使胃竇處于低胃酸環境，這可能導致 Hp 由胃竇轉移至胃體，同時，以胃體為主的 Hp 感染可導致萎縮性胃體炎[69-70]。長期的胃酸抑制會加重萎縮性胃體炎并進一步降低胃酸分泌，從而促進 SIBO 發生與發展。
綜上，NERD 患者可能因 Hp 感染以及 PPI 的長期使用而參與 SIBO 的發生發展，NERD 與 SIBO 相互影響，最終形成惡性循環。
4 總結與展望
NERD 作為常見的胃腸動力障礙性疾病，其確切發病機制尚不明確，由此導致 NERD 患者療效欠佳、癥狀反復。隨著對腸道微生態研究的不斷深入，研究表明 SIBO 與 NERD 之間存在相關性，具體表現為以下 2 個方面：第一，SIBO 可能通過炎癥反應、產氣、SCFA 增加、消化酶合成障礙、焦慮與抑郁、肥胖等機制直接或間接促進 NERD 發生與發展；第二，NERD 可能通過消化道動力障礙、胃酸缺乏等因素參與 SIBO 發病。但目前關于 SIBO 與 NERD 相互作用的具體機制尚未完全闡明，仍需進行更多的臨床研究深入探討二者之間的相關性，從而為 NERD 診療提供新思路。未來通過靶向干預腸道菌群或有望成為預防和治療 NERD 的有效方式，具有重要臨床意義。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。