睡眠障礙與許多共病有關，如糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓等，由于其患病率日益增加，已成為嚴重威脅人們健康的全球性問題，各種形式的睡眠障礙均可引起胰島素抵抗增加和/或敏感性降低，進而影響糖尿病的發生、發展及預后。然而，近年來睡眠健康并未得到重視。因此，該文總結了近年對于睡眠障礙與糖尿病相關性的發現，闡述了各種類型睡眠障礙（包括睡眠呼吸暫停綜合征）與糖尿病的關系，及其作用機制和干預措施，以增強臨床工作者對睡眠健康的關注，為降低糖尿病的發病風險提供依據。
引用本文： 拜曉偉, 李彤彤, 唐李, 李亞. 睡眠障礙與糖尿病的研究進展. 華西醫學, 2024, 39(1): 140-146. doi: 10.7507/1002-0179.202307163 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
近年來，糖尿病患病率出現增長，2021 年全球 20～79 歲的成年人中有 5.366 億人患有糖尿病，患病率估計為 10.5%，預測 2045 年將達到 7.832 億[1]。糖尿病已嚴重威脅著人們的身體健康和日常生活，也給全球公共衛生造成了巨大負擔。大量證據表明，睡眠障礙在糖尿病及其并發癥的發展中起著重要作用，這將導致嚴重的臨床后果。據估計，接近 40%的成年人已出現睡眠時間過短（定義為每天<6 h 睡眠時間）或過長（>9 h 睡眠時間）[2-3]。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome, OSAS）也影響普通人群中 5%～15%的中老年人，且在 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）或嚴重肥胖受試者中患病率為 50%～80%[4]。目前，臨床中并未將睡眠障礙作為糖尿病治療的標準之一，為彌補當前知識和臨床診療中的差距，該文就睡眠障礙與糖尿病之間的關系、潛在的作用機制及治療策略進行綜述，旨在引起對睡眠健康的重視，并強調對糖尿病患者進行睡眠障礙篩查、診斷及治療的重要性，并為下一步的研究提供方向。
1 睡眠障礙與糖尿病的相關性
睡眠障礙可分為失眠、睡眠相關呼吸障礙、嗜睡中樞障礙、晝夜節律睡眠-覺醒障礙、睡眠異常和睡眠相關運動障礙。睡眠障礙通常會引起睡眠質量、睡眠數量和睡眠時間的紊亂，導致白天功能受損和痛苦。睡眠障礙在糖尿病患者中普遍存在。一項涉及多中心、多種族的系統綜述發現，糖尿病患者中睡眠障礙的總患病率為 52%[5]。此外，睡眠質量差的人患糖尿病的風險可增加 40%[6]。Li 等[7]發現，與無睡眠呼吸障礙組相比，睡眠呼吸障礙組發生高血壓的風險高 1.54 倍，發生糖尿病的風險高 1.33 倍。Afroz-Hossain 等[8]回顧過去 5 年的研究發現，睡眠質量和持續時間會影響 T2DM 患者的血糖控制，由于晝夜節律的破壞，較晚的時間型可導致較差的血糖控制。Choi 等[9]在平均隨訪 7 年的研究中發現，睡眠障礙與新發 T2DM 患者的所有心血管疾病風險增加、冠心病事件和全因死亡率的風險增加相關。Bhati 等[10]發現睡眠時間、入睡潛伏期、睡眠效率、日間功能障礙、整體睡眠質量等主觀睡眠結果與 T2DM 心臟自主神經功能指標相關，在調整各種臨床混雜因素后，睡眠時間可預測 T2DM 患者心臟自主神經病變的發生。雖然上述研究在研究對象的種族、數量，檢查及統計學方法上有所不同，但所有證據都明確指出，睡眠障礙可促進糖尿病的發生，甚至對其預后產生嚴重影響。
1.1 睡眠質量
大部分研究根據匹茲堡睡眠質量指數來確定睡眠質量。睡眠質量與糖尿病的發展密切相關，且影響血糖控制。Martyn-Nemeth 等[11]發現在 1 型糖尿病患者中有 46%的受試者報告睡眠質量差，且睡眠質量差的患者有明顯更大的夜間血糖波動和對低血糖的恐懼。同樣，在 T2DM 患者中也發現 47.6%的患者出現睡眠質量差[12]。Cappuccio 等[13]發現睡眠的數量和質量可以預測糖尿病風險。具體而言，睡眠開始困難和睡眠維持困難均與隨訪時的糖尿病風險密切相關。Zhu 等[14]進行了一項縱向研究表明，睡眠質量每提高 1 分，胰島素敏感度就會增加 2%，β細胞穩態功能就會降低 1%[15]。
1.2 睡眠時間
1.2.1 短睡眠時間
短睡眠時間多指 24 h 中睡眠時間≤6 h。睡眠時間過短可影響任何年齡段的糖尿病發病風險。研究表明，幾乎所有年齡段（包括兒童、青少年、成人）人群都存在短睡眠時間，且睡眠時間過短與糖尿病前期和糖尿病的風險增加[16-17]。Engeda 等[18]對上述年齡段進行了補充性的研究發現，中老年患者中每晚睡眠時間≤5 h 的人比睡眠時間在 7～9 h 的人患糖尿病前期（空腹血糖 5.6～6.9 mmol/L）的可能性高 2 倍。Kim 等[19]在進一步對 17 983 例糖尿病前期患者進行隊列研究發現，報告睡眠時間不足/短時間的糖尿病前期患者進展為糖尿病的可能性增加 44%～68%。Arora 等[20]在為期 12 個月的前瞻性調查中發現，與沒有睡眠不足的人相比，睡眠不足的人肥胖的可能性高 72%，此外，在 6 個月和 12 個月時，其肥胖或胰島素抵抗的可能性是沒有睡眠不足的人的 2～3 倍，由此可見，這些關聯是由肥胖和胰島素抵抗介導的。
1.2.2 長睡眠時間
長睡眠時間多指 24 h 中睡眠時間≥9 h。長睡眠時間似乎可彌補短睡眠時間產生的不利影響。然而，意想不到的是，長睡眠時間（每天>8 h 或 9 h）和延長 1 h 睡眠時間均可對健康產生不利影響[21]。Maskarinec 等[22]對多種族隊列的參與者進行了為期平均 7.9 年的隨訪分析，發現每晚至少睡眠 9 h 為特征的長睡眠仍然是糖尿病發病的獨立預測因素。一項 Meta 分析納入了 10 項研究，隨訪 4.2～32 年，發現長睡眠時間可預測患 T2DM 風險[13]。研究發現，OSAS和肥胖與糖尿病和高血壓的發生獨立相關，但與睡眠時間無關[23]。睡眠結果對糖尿病的影響產生不同的結果可能存在多種原因。首先，睡眠時間對糖尿病的影響產生不同的研究結果，可能與各研究采用不同方式得到的睡眠時間有關，即睡眠監測儀器或采用自我報告的睡眠時間，自我報告睡眠時間與客觀睡眠時間有一定差異，這可能導致了一些研究中的錯誤分類。另一個原因是，許多研究沒有考慮伴隨的 OSAS 對血糖產生的影響，OSAS 通過睡眠分裂可改變睡眠持續時間，且其本身與死亡率和各種心血管結局的發展獨立相關，因此，對這一重要混雜因素進行調整顯得尤其重要。Aurora 等[24]彌補了這種不足，其研究表明在調整了多種潛在混雜因素，包括 OSAS 的嚴重性，從長睡眠（每晚≥9 h）到短睡眠（每晚<7 h）的轉變以及從短睡眠到長睡眠的進展與死亡率獨立相關。
1.2.3 失眠
一項含 71 項研究的 Meta 分析顯示，在 T2DM 患者中失眠的患病率為 39%，是普通人群的 4 倍[25]。在中國糖尿病患者的樣本中，Zhang 等[26]發現，與沒有失眠的個體相比，失眠患者患有 T2DM 的可能性要高 31%。Imes 等[27]比較了成年 T2DM 患者在 OSAS、失眠或 OSAS+失眠患者的代謝結果，發現大多數參與者患有 OSAS+失眠（42.7%）或僅患有失眠癥（41.0%），與僅患有 OSAS 相比，僅患有失眠癥與較高的糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）水平和較低的體質量指數均相關。此外，與僅有 T2DM 患者相比，合并失眠的 T2DM 患者的健康狀況較差，如 HbA1c 和空腹血糖控制較差[25]。令人意想不到的是，孟德爾隨機研究支持了遺傳因素在預測失眠對 T2DM 風險的不良影響中起一定的作用[28]。此外，失眠也與糖尿病并發癥相關。Chew 等[29]發現高失眠風險與中度糖尿病視網膜病變的發生相關。Meta 分析顯示了失眠與此類并發癥的危險因素（即高血壓、高血糖、高血脂）之間的關聯[30]。
1.2.4 OSAS 與糖尿病
OSAS 是一種常見的睡眠障礙，其特征是在睡眠過程中反復出現上氣道關閉或部分塌陷，導致間歇性缺氧和碎片化睡眠[31]。糖尿病與 OSAS 常存在共病。Siwasaranond 等[31]發現 T2DM 患者超過 75%的參與者患有 OSAS，40.5%患有中度至重度 OSAS，且在 T2DM 患者中 OSAS 的患病率無明顯性別差異。Dong 等[32]的發現對此進行了解釋，通過對 T2DM 患者進行夜間多導睡眠圖測試發現了男性 OSAS 患病率為 63.0%，女性為 68.4%。此外，糖尿病與 OSAS 相互影響，相互促進。Nagayoshi 等[33]對 2 項基于社區研究中的無糖尿病患者進行了前瞻性分析，在基線和中位時間超過 13 年的隨訪內進行了多導睡眠圖評估，與無 OSAS 的患者相比，重度 OSAS 與 T2DM 事件風險增加相關，在對各種人體測量指標進行調整后，這種相關性仍然顯著，并且在非肥胖和肥胖患者中也有類似表現。Punjabi 等[34]也發現，OSAS 的嚴重程度對胰島素敏感性的降低和胰島β細胞功能的改變有劑量效應，與年齡、性別和體脂百分比無關，表明 OSAS 和糖尿病風險之間確實存在因果關系，這種關聯也獨立于睡眠持續時間的潛在混雜效應[33]。
2 睡眠障礙與糖尿病的相關機制
2.1 病理機制
2.1.1 激素代謝紊亂
睡眠障礙對糖尿病的影響，與多種激素紊亂有關。T2DM 患者中 OSAS 的存在和嚴重程度與夜間褪黑素分泌減少有關，且對血糖控制有間接的不利影響[35]。此外，晝夜節律紊亂，如夜班工作可抑制褪黑素的分泌[36]。而褪黑素可通過中樞和外周受體發揮作用，直接和間接調節葡萄糖攝取、胰腺胰島素分泌和 β 細胞存活，褪黑素的分泌減少可增加糖尿病的風險[37-38]。睡眠限制后夜間生長激素分泌延長，可促進早晨的胰島素抵抗[39]。McHill 等[40]也發現睡眠不足會影響瘦素和生長激素的水平，具體來說，睡眠不足會降低瘦素水平，增加生長激素水平，這種激素的變化會促進暴飲暴食，增加肥胖的風險，進而導致糖尿病。
2.1.2 炎癥因素
間歇性缺氧導致內臟脂肪組織表達和分泌促炎性介質以及隨后的胰島素抵抗[41]。Murphy 等[42]的研究證明間歇性缺氧導致脂肪組織的形態學變化，巨噬細胞極化為獨立于肥胖的 M1-促炎表型，并隨后通過抑制胰島素信號傳導途徑損害脂肪組織功能。去除 C57BL6 小鼠的附睪（內臟）脂肪已被證明可防止間歇性缺氧誘導的代謝紊亂[43]。Gozal 等[44]在睡眠分裂的小鼠模型中也發現類似結果，即睡眠分裂誘導內臟脂肪組織的促炎性變化，并伴有組織特異性和系統性胰島素抵抗。延長睡眠限制會降低編碼膽固醇轉運蛋白的基因的表達，并增加炎癥基因的表達[45]。但需要進一步的詳細研究來調查這些聯系。研究發現，白細胞介素-6 在人體晝夜節律內運行，在夜間睡眠開始時達到峰值，但受到慢波睡眠的抑制，慢波睡眠與生物的穩態恢復過程有關，如處理葡萄糖[46]。研究證明，睡眠限制與大腦葡萄糖的利用率明顯下降有關[47]。
2.1.3 交感神經興奮
間歇性缺氧會導致交感神經過度活躍[48]，也可直接導致β細胞功能障礙，并可能引起肝酶和肝功能的變化，從而影響葡萄糖穩態[49]。此外，慢性間歇性缺氧也可能與骨骼肌和葡萄糖攝取的變化有關[50]。Lam 等[51]對上述潛在機制進行了詳細解釋，其發現交感神經過度活躍可增加糖原分解和肝臟糖異生。脂肪分解的激活也增加了游離脂肪酸向肝臟和肌肉的流動，這促進了胰島素抵抗，并加重了非酒精性脂肪性肝病。Trinh 等[52]也有類似發現，即重度 OSAS 增加了自發的和腎上腺素刺激的脂解作用，這可能是通過改變α2 腎上腺素能對脂解作用的控制，且脂肪組織的脂肪分解增加與胰島素抵抗和胰島素分泌受損相關。調整混雜因素后，OSAS 的嚴重程度與血脂異常（甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白、膽固醇降低）呈劑量依賴性相關[53]。
2.1.4 行為機制
睡眠障礙不僅會影響葡萄糖耐量，還會增加對碳水化合物的渴望。短睡眠時間可導致每日能量攝入量增加，且來自脂肪、蛋白質、碳水化合物的能量比例較高[54]。與每晚睡眠時間> 6 h 相比，報告睡眠時間較短（每晚< 6 h）者在久坐行為上花費的時間更多，日常活動次數更少，在中度至劇烈體育活動上花費的時間更少[55]。與每晚 8.5 h 睡眠相比，有 T2DM 風險的成年人被限制在每晚 5.5 h 的睡眠中，中度和劇烈的體力活動減少 24%，久坐行為增加，這可能導致體重增加，從而加重胰島素抵抗[55]。
3 治療
3.1 生活方式
3.1.1 飲食、運動干預
糖尿病前期患者在接受 16 次強化生活方式調整，包括飲食和鍛煉，與睡眠時間為 7 h 的受試者相比，每晚睡眠時間≤6 h 的受試者糖尿病發病率明顯較高，且體重減輕較少，在調整了減肥百分比后，這種聯系減弱，這表明在睡眠不足患者中，生活方式干預引起糖尿病的發病率增加與減重失敗相關[56]。一項隨機對照研究發現與接受 3 次集體和個人糖尿病教育的患者相比，強化生活方式（包括減少每日能量攝入和增加體力活動）組 HbA1c 改善的效果更大，但對 T2DM 和 OSAS 患者的呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index, AHI）沒有改善，與此同時，干預組 50%的患者能夠停止糖尿病藥物治療，而對照組有 2 例患者開始接受糖尿病藥物治療[57]。此外，在這項為期 4 年的研究中，干預組的 OSAS 緩解率為 20.7%，相比之下，糖尿病教育組僅為 3.6%[57]。在這項研究中，由于生活方式干預僅在第 1 年得到推廣，較多患者在第 2 年和第 4 年之間體重減輕了一半，盡管如此，平均 AHI 沒有惡化[57]。因此，AHI 的改善與體重減輕無關。如果 OSAS 沒有得到很好的控制，減肥可能會很困難，因為白天的嗜睡會阻止患者增加體育活動[58]。因此，旨在減少能量攝入和增加身體活動的生活方式干預可以對 AHI 和代謝指數產生不同的影響。
3.1.2 睡眠教育
睡眠教育可在一定程度上改善患者的睡眠質量。Kothari 等[59]進行的一項 Meta 分析，顯示失眠的認知行為療法和/或睡眠教育改善了由匹茲堡睡眠質量指數測量的睡眠質量，并導致睡眠障礙或失眠者的 HbA1c 下降，包括普通人群和 T2DM 患者。在 T2DM 患者中只進行了 2 項關于失眠的認知行為療法的小型試驗研究，報告了 3 周后[60]和 7 周后[61]的 HbA1c 水平均有下降。Li 等[62]也有類似發現，其在一項針對 T2DM 患者和晚睡人群的研究顯示，睡眠教育可改善睡眠質量并降低 HbA1c 水平。另一項研究調查了患有 T2DM 和睡眠異常或不良的患者，結果顯示睡眠教育后睡眠改善，但血糖控制沒有變化[63]。
3.2 藥物治療
3.2.1 改善睡眠藥物
改善睡眠是否進一步使血糖得到改善仍存在爭議。Yoshikawa 等[64]發現，患有原發性失眠的 T2DM 患者服用 20 mg/d（≥65 年齡為 15 mg/d）的蘇沃雷生（一種高選擇性食欲素受體拮抗劑，可通過阻斷食欲素促進睡眠），持續（14±2）周，改善了 T2DM 患者的睡眠質量和肥胖相關參數，且睡眠質量的改善與血糖控制的改善相關，表明使用蘇沃雷生改善睡眠障礙可能對 T2DM 患者的代謝有益。然而，一項針對健康志愿者的研究發現，健康志愿者服用唑吡坦改善睡眠 2 周會導致糖耐量降低[65]。另一項研究也得出類似的結果，通過給予參與者睡前服用苯二氮?類藥物溴替唑侖 2 周則導致早晨口服葡萄糖耐量試驗期間曲線下的葡萄糖面積增加[65]。改善睡眠狀態后對糖代謝產生不同的影響，可能與改善睡眠的藥物的不同潛在作用機理有關。目前關于改善睡眠藥物對血糖控制的影響的研究較少，還需更多大樣本研究來明確改善睡眠的藥物在血糖方面的影響。
3.2.2 褪黑素
一項研究分析了長效褪黑素對 T2DM 和失眠患者的影響，發現與安慰劑相比，T2DM 患者的睡眠質量和 HbA1c 有所改善[66]。在另一項 T2DM 和失眠患者的研究中，睡前服用褪黑素激動劑 3 個月并未導致血糖控制的改善，然而，停止服用褪黑素激動劑可導致 HbA1c 水平在 6 個月時上升[67]。Meta 分析發現，與安慰劑相比，長期使用褪黑素治療可略微降低空腹胰島素水平并趨向于降低胰島素抵抗[68]。盡管這看起來很有希望，但其對糖代謝的影響仍存在爭議，褪黑素受體基因 MTNR1B 的多態性可能在褪黑素的反應中發揮作用。在一項血糖正常的女性研究中，早晨服用 5 mg 褪黑素，發現褪黑素對葡萄糖耐量的影響取決于基因型，攜帶 MTNR1B 變異體 rs10830963（已知與 T2DM 風險相關）的女性對糖耐量的不良影響是非攜帶者的 6 倍[69]。
3.2.3 降糖藥物
關于降糖治療在改善睡眠方面的研究仍較少，且未得到廣泛證實。一項隨機對照研究考察了達格列凈治療 24 周對 T2DM 患者 OSAS 的影響，發現與對照組相比，達格列凈組能降低血糖、體質量指數、血壓和 AHI，改善睡眠期間低氧血癥和白天過度嗜睡[70]。Jiang 等[71]發現與對照組相比，利拉魯肽組可有效降低 T2DM 伴重度 OSAS 患者的 BMI，降低平均收縮壓，改善 AHI 評分和缺氧情況，且利拉魯肽沒有增加副作用。目前還未發現其他降糖藥物在改善糖尿病患者睡眠方面的研究。
3.3 持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure, CPAP）治療
CPAP 治療可減輕睡眠障礙產生的不利影響。Zhao 等[72]的研究發現，與對照組相比， CPAP 治療可改善 T2DM 合并 OSAS 患者的血糖水平和血糖穩定性。一項 Meta 分析也有類似發現，即 CPAP 治療不僅可改善胰島素抵抗，也可控制血糖，如 T2DM 和 OSAS 患者 HbA1c 水平、空腹血糖水平和胰島素抵抗穩態模型評估值降低（P<0.05）[73]。然而，CPAP 治療對無糖尿病的 OSAS 患者糖代謝是否也有類似影響？另一項 Meta 分析對此進行了分析，發現 CPAP 治療改善了非糖尿病 OSAS 患者的穩態模型評估指數，然而，空腹血糖沒有變化[74]。這表明 CPAP 治療對 OSAS 合并非糖尿病或糖尿病患者的糖代謝均有改善。此外，CPAP 治療的臨床獲益也與患者的依從性有關。Sheth 等[75]發現，與未依從 CPAP 的患者相比，依從者的收縮壓和舒張壓降低，在 CPAP 依從性患者中，CPAP 依從性提高 17% 與收縮壓降低 2 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）相關。
4 小結和展望
睡眠障礙與糖尿病及糖尿病并發癥密切相關，且可增加心血管事件的發生風險，它們之間潛在的作用機制主要與交感神經興奮、氧化應激、炎癥反應、能量攝入增加、運動減少有關，而這種不利影響可通過改善生活方式、藥物治療、CPAP 治療等方式進行改善。因此，強烈建議重視睡眠障礙對糖代謝的影響。還應對所有糖尿病患者進行積極的睡眠障礙評估，且不考慮年齡段。同時，仍需要更多的研究來評估其他藥物治療對糖尿病及 OSAS 的影響。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
近年來，糖尿病患病率出現增長，2021 年全球 20～79 歲的成年人中有 5.366 億人患有糖尿病，患病率估計為 10.5%，預測 2045 年將達到 7.832 億[1]。糖尿病已嚴重威脅著人們的身體健康和日常生活，也給全球公共衛生造成了巨大負擔。大量證據表明，睡眠障礙在糖尿病及其并發癥的發展中起著重要作用，這將導致嚴重的臨床后果。據估計，接近 40%的成年人已出現睡眠時間過短（定義為每天<6 h 睡眠時間）或過長（>9 h 睡眠時間）[2-3]。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome, OSAS）也影響普通人群中 5%～15%的中老年人，且在 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）或嚴重肥胖受試者中患病率為 50%～80%[4]。目前，臨床中并未將睡眠障礙作為糖尿病治療的標準之一，為彌補當前知識和臨床診療中的差距，該文就睡眠障礙與糖尿病之間的關系、潛在的作用機制及治療策略進行綜述，旨在引起對睡眠健康的重視，并強調對糖尿病患者進行睡眠障礙篩查、診斷及治療的重要性，并為下一步的研究提供方向。
1 睡眠障礙與糖尿病的相關性
睡眠障礙可分為失眠、睡眠相關呼吸障礙、嗜睡中樞障礙、晝夜節律睡眠-覺醒障礙、睡眠異常和睡眠相關運動障礙。睡眠障礙通常會引起睡眠質量、睡眠數量和睡眠時間的紊亂，導致白天功能受損和痛苦。睡眠障礙在糖尿病患者中普遍存在。一項涉及多中心、多種族的系統綜述發現，糖尿病患者中睡眠障礙的總患病率為 52%[5]。此外，睡眠質量差的人患糖尿病的風險可增加 40%[6]。Li 等[7]發現，與無睡眠呼吸障礙組相比，睡眠呼吸障礙組發生高血壓的風險高 1.54 倍，發生糖尿病的風險高 1.33 倍。Afroz-Hossain 等[8]回顧過去 5 年的研究發現，睡眠質量和持續時間會影響 T2DM 患者的血糖控制，由于晝夜節律的破壞，較晚的時間型可導致較差的血糖控制。Choi 等[9]在平均隨訪 7 年的研究中發現，睡眠障礙與新發 T2DM 患者的所有心血管疾病風險增加、冠心病事件和全因死亡率的風險增加相關。Bhati 等[10]發現睡眠時間、入睡潛伏期、睡眠效率、日間功能障礙、整體睡眠質量等主觀睡眠結果與 T2DM 心臟自主神經功能指標相關，在調整各種臨床混雜因素后，睡眠時間可預測 T2DM 患者心臟自主神經病變的發生。雖然上述研究在研究對象的種族、數量，檢查及統計學方法上有所不同，但所有證據都明確指出，睡眠障礙可促進糖尿病的發生，甚至對其預后產生嚴重影響。
1.1 睡眠質量
大部分研究根據匹茲堡睡眠質量指數來確定睡眠質量。睡眠質量與糖尿病的發展密切相關，且影響血糖控制。Martyn-Nemeth 等[11]發現在 1 型糖尿病患者中有 46%的受試者報告睡眠質量差，且睡眠質量差的患者有明顯更大的夜間血糖波動和對低血糖的恐懼。同樣，在 T2DM 患者中也發現 47.6%的患者出現睡眠質量差[12]。Cappuccio 等[13]發現睡眠的數量和質量可以預測糖尿病風險。具體而言，睡眠開始困難和睡眠維持困難均與隨訪時的糖尿病風險密切相關。Zhu 等[14]進行了一項縱向研究表明，睡眠質量每提高 1 分，胰島素敏感度就會增加 2%，β細胞穩態功能就會降低 1%[15]。
1.2 睡眠時間
1.2.1 短睡眠時間
短睡眠時間多指 24 h 中睡眠時間≤6 h。睡眠時間過短可影響任何年齡段的糖尿病發病風險。研究表明，幾乎所有年齡段（包括兒童、青少年、成人）人群都存在短睡眠時間，且睡眠時間過短與糖尿病前期和糖尿病的風險增加[16-17]。Engeda 等[18]對上述年齡段進行了補充性的研究發現，中老年患者中每晚睡眠時間≤5 h 的人比睡眠時間在 7～9 h 的人患糖尿病前期（空腹血糖 5.6～6.9 mmol/L）的可能性高 2 倍。Kim 等[19]在進一步對 17 983 例糖尿病前期患者進行隊列研究發現，報告睡眠時間不足/短時間的糖尿病前期患者進展為糖尿病的可能性增加 44%～68%。Arora 等[20]在為期 12 個月的前瞻性調查中發現，與沒有睡眠不足的人相比，睡眠不足的人肥胖的可能性高 72%，此外，在 6 個月和 12 個月時，其肥胖或胰島素抵抗的可能性是沒有睡眠不足的人的 2～3 倍，由此可見，這些關聯是由肥胖和胰島素抵抗介導的。
1.2.2 長睡眠時間
長睡眠時間多指 24 h 中睡眠時間≥9 h。長睡眠時間似乎可彌補短睡眠時間產生的不利影響。然而，意想不到的是，長睡眠時間（每天>8 h 或 9 h）和延長 1 h 睡眠時間均可對健康產生不利影響[21]。Maskarinec 等[22]對多種族隊列的參與者進行了為期平均 7.9 年的隨訪分析，發現每晚至少睡眠 9 h 為特征的長睡眠仍然是糖尿病發病的獨立預測因素。一項 Meta 分析納入了 10 項研究，隨訪 4.2～32 年，發現長睡眠時間可預測患 T2DM 風險[13]。研究發現，OSAS和肥胖與糖尿病和高血壓的發生獨立相關，但與睡眠時間無關[23]。睡眠結果對糖尿病的影響產生不同的結果可能存在多種原因。首先，睡眠時間對糖尿病的影響產生不同的研究結果，可能與各研究采用不同方式得到的睡眠時間有關，即睡眠監測儀器或采用自我報告的睡眠時間，自我報告睡眠時間與客觀睡眠時間有一定差異，這可能導致了一些研究中的錯誤分類。另一個原因是，許多研究沒有考慮伴隨的 OSAS 對血糖產生的影響，OSAS 通過睡眠分裂可改變睡眠持續時間，且其本身與死亡率和各種心血管結局的發展獨立相關，因此，對這一重要混雜因素進行調整顯得尤其重要。Aurora 等[24]彌補了這種不足，其研究表明在調整了多種潛在混雜因素，包括 OSAS 的嚴重性，從長睡眠（每晚≥9 h）到短睡眠（每晚<7 h）的轉變以及從短睡眠到長睡眠的進展與死亡率獨立相關。
1.2.3 失眠
一項含 71 項研究的 Meta 分析顯示，在 T2DM 患者中失眠的患病率為 39%，是普通人群的 4 倍[25]。在中國糖尿病患者的樣本中，Zhang 等[26]發現，與沒有失眠的個體相比，失眠患者患有 T2DM 的可能性要高 31%。Imes 等[27]比較了成年 T2DM 患者在 OSAS、失眠或 OSAS+失眠患者的代謝結果，發現大多數參與者患有 OSAS+失眠（42.7%）或僅患有失眠癥（41.0%），與僅患有 OSAS 相比，僅患有失眠癥與較高的糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）水平和較低的體質量指數均相關。此外，與僅有 T2DM 患者相比，合并失眠的 T2DM 患者的健康狀況較差，如 HbA1c 和空腹血糖控制較差[25]。令人意想不到的是，孟德爾隨機研究支持了遺傳因素在預測失眠對 T2DM 風險的不良影響中起一定的作用[28]。此外，失眠也與糖尿病并發癥相關。Chew 等[29]發現高失眠風險與中度糖尿病視網膜病變的發生相關。Meta 分析顯示了失眠與此類并發癥的危險因素（即高血壓、高血糖、高血脂）之間的關聯[30]。
1.2.4 OSAS 與糖尿病
OSAS 是一種常見的睡眠障礙，其特征是在睡眠過程中反復出現上氣道關閉或部分塌陷，導致間歇性缺氧和碎片化睡眠[31]。糖尿病與 OSAS 常存在共病。Siwasaranond 等[31]發現 T2DM 患者超過 75%的參與者患有 OSAS，40.5%患有中度至重度 OSAS，且在 T2DM 患者中 OSAS 的患病率無明顯性別差異。Dong 等[32]的發現對此進行了解釋，通過對 T2DM 患者進行夜間多導睡眠圖測試發現了男性 OSAS 患病率為 63.0%，女性為 68.4%。此外，糖尿病與 OSAS 相互影響，相互促進。Nagayoshi 等[33]對 2 項基于社區研究中的無糖尿病患者進行了前瞻性分析，在基線和中位時間超過 13 年的隨訪內進行了多導睡眠圖評估，與無 OSAS 的患者相比，重度 OSAS 與 T2DM 事件風險增加相關，在對各種人體測量指標進行調整后，這種相關性仍然顯著，并且在非肥胖和肥胖患者中也有類似表現。Punjabi 等[34]也發現，OSAS 的嚴重程度對胰島素敏感性的降低和胰島β細胞功能的改變有劑量效應，與年齡、性別和體脂百分比無關，表明 OSAS 和糖尿病風險之間確實存在因果關系，這種關聯也獨立于睡眠持續時間的潛在混雜效應[33]。
2 睡眠障礙與糖尿病的相關機制
2.1 病理機制
2.1.1 激素代謝紊亂
睡眠障礙對糖尿病的影響，與多種激素紊亂有關。T2DM 患者中 OSAS 的存在和嚴重程度與夜間褪黑素分泌減少有關，且對血糖控制有間接的不利影響[35]。此外，晝夜節律紊亂，如夜班工作可抑制褪黑素的分泌[36]。而褪黑素可通過中樞和外周受體發揮作用，直接和間接調節葡萄糖攝取、胰腺胰島素分泌和 β 細胞存活，褪黑素的分泌減少可增加糖尿病的風險[37-38]。睡眠限制后夜間生長激素分泌延長，可促進早晨的胰島素抵抗[39]。McHill 等[40]也發現睡眠不足會影響瘦素和生長激素的水平，具體來說，睡眠不足會降低瘦素水平，增加生長激素水平，這種激素的變化會促進暴飲暴食，增加肥胖的風險，進而導致糖尿病。
2.1.2 炎癥因素
間歇性缺氧導致內臟脂肪組織表達和分泌促炎性介質以及隨后的胰島素抵抗[41]。Murphy 等[42]的研究證明間歇性缺氧導致脂肪組織的形態學變化，巨噬細胞極化為獨立于肥胖的 M1-促炎表型，并隨后通過抑制胰島素信號傳導途徑損害脂肪組織功能。去除 C57BL6 小鼠的附睪（內臟）脂肪已被證明可防止間歇性缺氧誘導的代謝紊亂[43]。Gozal 等[44]在睡眠分裂的小鼠模型中也發現類似結果，即睡眠分裂誘導內臟脂肪組織的促炎性變化，并伴有組織特異性和系統性胰島素抵抗。延長睡眠限制會降低編碼膽固醇轉運蛋白的基因的表達，并增加炎癥基因的表達[45]。但需要進一步的詳細研究來調查這些聯系。研究發現，白細胞介素-6 在人體晝夜節律內運行，在夜間睡眠開始時達到峰值，但受到慢波睡眠的抑制，慢波睡眠與生物的穩態恢復過程有關，如處理葡萄糖[46]。研究證明，睡眠限制與大腦葡萄糖的利用率明顯下降有關[47]。
2.1.3 交感神經興奮
間歇性缺氧會導致交感神經過度活躍[48]，也可直接導致β細胞功能障礙，并可能引起肝酶和肝功能的變化，從而影響葡萄糖穩態[49]。此外，慢性間歇性缺氧也可能與骨骼肌和葡萄糖攝取的變化有關[50]。Lam 等[51]對上述潛在機制進行了詳細解釋，其發現交感神經過度活躍可增加糖原分解和肝臟糖異生。脂肪分解的激活也增加了游離脂肪酸向肝臟和肌肉的流動，這促進了胰島素抵抗，并加重了非酒精性脂肪性肝病。Trinh 等[52]也有類似發現，即重度 OSAS 增加了自發的和腎上腺素刺激的脂解作用，這可能是通過改變α2 腎上腺素能對脂解作用的控制，且脂肪組織的脂肪分解增加與胰島素抵抗和胰島素分泌受損相關。調整混雜因素后，OSAS 的嚴重程度與血脂異常（甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白、膽固醇降低）呈劑量依賴性相關[53]。
2.1.4 行為機制
睡眠障礙不僅會影響葡萄糖耐量，還會增加對碳水化合物的渴望。短睡眠時間可導致每日能量攝入量增加，且來自脂肪、蛋白質、碳水化合物的能量比例較高[54]。與每晚睡眠時間> 6 h 相比，報告睡眠時間較短（每晚< 6 h）者在久坐行為上花費的時間更多，日常活動次數更少，在中度至劇烈體育活動上花費的時間更少[55]。與每晚 8.5 h 睡眠相比，有 T2DM 風險的成年人被限制在每晚 5.5 h 的睡眠中，中度和劇烈的體力活動減少 24%，久坐行為增加，這可能導致體重增加，從而加重胰島素抵抗[55]。
3 治療
3.1 生活方式
3.1.1 飲食、運動干預
糖尿病前期患者在接受 16 次強化生活方式調整，包括飲食和鍛煉，與睡眠時間為 7 h 的受試者相比，每晚睡眠時間≤6 h 的受試者糖尿病發病率明顯較高，且體重減輕較少，在調整了減肥百分比后，這種聯系減弱，這表明在睡眠不足患者中，生活方式干預引起糖尿病的發病率增加與減重失敗相關[56]。一項隨機對照研究發現與接受 3 次集體和個人糖尿病教育的患者相比，強化生活方式（包括減少每日能量攝入和增加體力活動）組 HbA1c 改善的效果更大，但對 T2DM 和 OSAS 患者的呼吸暫停低通氣指數（apnea-hypopnea index, AHI）沒有改善，與此同時，干預組 50%的患者能夠停止糖尿病藥物治療，而對照組有 2 例患者開始接受糖尿病藥物治療[57]。此外，在這項為期 4 年的研究中，干預組的 OSAS 緩解率為 20.7%，相比之下，糖尿病教育組僅為 3.6%[57]。在這項研究中，由于生活方式干預僅在第 1 年得到推廣，較多患者在第 2 年和第 4 年之間體重減輕了一半，盡管如此，平均 AHI 沒有惡化[57]。因此，AHI 的改善與體重減輕無關。如果 OSAS 沒有得到很好的控制，減肥可能會很困難，因為白天的嗜睡會阻止患者增加體育活動[58]。因此，旨在減少能量攝入和增加身體活動的生活方式干預可以對 AHI 和代謝指數產生不同的影響。
3.1.2 睡眠教育
睡眠教育可在一定程度上改善患者的睡眠質量。Kothari 等[59]進行的一項 Meta 分析，顯示失眠的認知行為療法和/或睡眠教育改善了由匹茲堡睡眠質量指數測量的睡眠質量，并導致睡眠障礙或失眠者的 HbA1c 下降，包括普通人群和 T2DM 患者。在 T2DM 患者中只進行了 2 項關于失眠的認知行為療法的小型試驗研究，報告了 3 周后[60]和 7 周后[61]的 HbA1c 水平均有下降。Li 等[62]也有類似發現，其在一項針對 T2DM 患者和晚睡人群的研究顯示，睡眠教育可改善睡眠質量并降低 HbA1c 水平。另一項研究調查了患有 T2DM 和睡眠異常或不良的患者，結果顯示睡眠教育后睡眠改善，但血糖控制沒有變化[63]。
3.2 藥物治療
3.2.1 改善睡眠藥物
改善睡眠是否進一步使血糖得到改善仍存在爭議。Yoshikawa 等[64]發現，患有原發性失眠的 T2DM 患者服用 20 mg/d（≥65 年齡為 15 mg/d）的蘇沃雷生（一種高選擇性食欲素受體拮抗劑，可通過阻斷食欲素促進睡眠），持續（14±2）周，改善了 T2DM 患者的睡眠質量和肥胖相關參數，且睡眠質量的改善與血糖控制的改善相關，表明使用蘇沃雷生改善睡眠障礙可能對 T2DM 患者的代謝有益。然而，一項針對健康志愿者的研究發現，健康志愿者服用唑吡坦改善睡眠 2 周會導致糖耐量降低[65]。另一項研究也得出類似的結果，通過給予參與者睡前服用苯二氮?類藥物溴替唑侖 2 周則導致早晨口服葡萄糖耐量試驗期間曲線下的葡萄糖面積增加[65]。改善睡眠狀態后對糖代謝產生不同的影響，可能與改善睡眠的藥物的不同潛在作用機理有關。目前關于改善睡眠藥物對血糖控制的影響的研究較少，還需更多大樣本研究來明確改善睡眠的藥物在血糖方面的影響。
3.2.2 褪黑素
一項研究分析了長效褪黑素對 T2DM 和失眠患者的影響，發現與安慰劑相比，T2DM 患者的睡眠質量和 HbA1c 有所改善[66]。在另一項 T2DM 和失眠患者的研究中，睡前服用褪黑素激動劑 3 個月并未導致血糖控制的改善，然而，停止服用褪黑素激動劑可導致 HbA1c 水平在 6 個月時上升[67]。Meta 分析發現，與安慰劑相比，長期使用褪黑素治療可略微降低空腹胰島素水平并趨向于降低胰島素抵抗[68]。盡管這看起來很有希望，但其對糖代謝的影響仍存在爭議，褪黑素受體基因 MTNR1B 的多態性可能在褪黑素的反應中發揮作用。在一項血糖正常的女性研究中，早晨服用 5 mg 褪黑素，發現褪黑素對葡萄糖耐量的影響取決于基因型，攜帶 MTNR1B 變異體 rs10830963（已知與 T2DM 風險相關）的女性對糖耐量的不良影響是非攜帶者的 6 倍[69]。
3.2.3 降糖藥物
關于降糖治療在改善睡眠方面的研究仍較少，且未得到廣泛證實。一項隨機對照研究考察了達格列凈治療 24 周對 T2DM 患者 OSAS 的影響，發現與對照組相比，達格列凈組能降低血糖、體質量指數、血壓和 AHI，改善睡眠期間低氧血癥和白天過度嗜睡[70]。Jiang 等[71]發現與對照組相比，利拉魯肽組可有效降低 T2DM 伴重度 OSAS 患者的 BMI，降低平均收縮壓，改善 AHI 評分和缺氧情況，且利拉魯肽沒有增加副作用。目前還未發現其他降糖藥物在改善糖尿病患者睡眠方面的研究。
3.3 持續氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure, CPAP）治療
CPAP 治療可減輕睡眠障礙產生的不利影響。Zhao 等[72]的研究發現，與對照組相比， CPAP 治療可改善 T2DM 合并 OSAS 患者的血糖水平和血糖穩定性。一項 Meta 分析也有類似發現，即 CPAP 治療不僅可改善胰島素抵抗，也可控制血糖，如 T2DM 和 OSAS 患者 HbA1c 水平、空腹血糖水平和胰島素抵抗穩態模型評估值降低（P<0.05）[73]。然而，CPAP 治療對無糖尿病的 OSAS 患者糖代謝是否也有類似影響？另一項 Meta 分析對此進行了分析，發現 CPAP 治療改善了非糖尿病 OSAS 患者的穩態模型評估指數，然而，空腹血糖沒有變化[74]。這表明 CPAP 治療對 OSAS 合并非糖尿病或糖尿病患者的糖代謝均有改善。此外，CPAP 治療的臨床獲益也與患者的依從性有關。Sheth 等[75]發現，與未依從 CPAP 的患者相比，依從者的收縮壓和舒張壓降低，在 CPAP 依從性患者中，CPAP 依從性提高 17% 與收縮壓降低 2 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）相關。
4 小結和展望
睡眠障礙與糖尿病及糖尿病并發癥密切相關，且可增加心血管事件的發生風險，它們之間潛在的作用機制主要與交感神經興奮、氧化應激、炎癥反應、能量攝入增加、運動減少有關，而這種不利影響可通過改善生活方式、藥物治療、CPAP 治療等方式進行改善。因此，強烈建議重視睡眠障礙對糖代謝的影響。還應對所有糖尿病患者進行積極的睡眠障礙評估，且不考慮年齡段。同時，仍需要更多的研究來評估其他藥物治療對糖尿病及 OSAS 的影響。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。