海水淹溺導致急性肺組織結構損傷，引起肺通氣和換氣功能障礙，誘發急性肺水腫甚至急性呼吸衰竭。海水淹溺性急性肺損傷致病機制復雜，涉及炎性反應、肺水腫、肺泡表面活性物質、氧化應激及細胞凋亡和自噬等方面。及時有效的救治，是降低海水淹溺性急性肺損傷患者致死率和致殘率的關鍵。該文對海水淹溺性急性肺損傷的致病機制和救治策略 2 個方面的研究進展進行歸納總結，旨在為臨床工作中海水淹溺性急性肺損傷患者的綜合救治和后續的相關研究提供參考。
引用本文： 李田飛, 張灝, 魏梁鋒, 王守森. 海水淹溺性急性肺損傷的致病機制及救治策略研究進展. 華西醫學, 2024, 39(1): 147-152. doi: 10.7507/1002-0179.202309006 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
據世界衛生組織統計，每分鐘約有 40 人死于淹溺，嚴重威脅人類健康與生命安全[1]。近年我國海洋事業蓬勃發展，海水淹溺正成為海上意外的主要死因。海水具有低溫、高滲、細菌含量豐富等特點，這些特點使得海水淹溺的后果較淡水淹溺更為嚴重[2-3]。海水急性吸入可直接損傷肺泡上皮細胞（alveolar epithelial cell, AEC），破壞肺泡上皮屏障和間隙連接，導致毛細血管通透性增高，在海水高滲透壓力的驅動下，血管內液體外滲增加，引發肺組織水腫[4]。隨著相關研究的深入，炎癥、氧化應激、肺泡表面活性物質（pulmonary surfactant, PS）的減少和有效成分的變化、細胞凋亡及自噬等機制在海水淹溺性急性肺損傷（seawater induced acute lung injury, SW-ALI）病理生理過程中的作用，也被逐漸揭示。以這些發現為入手點，新的干預治療措施被提出并展開研究[5]。本文現就 SW-ALI 的致病機制和救治策略新進展作一綜述，以期提高人們對 SW-ALI 的認識。
1 SW-ALI 的病理生理改變
1.1 肺組織病理改變
海水淹溺發生后，具有高滲透性、低溫、高含菌量等特點的海水進入氣道，直接導致肺泡上皮的損傷。動物實驗大體標本顯示，海水淹溺組大鼠肺組織飽滿，表面可見片狀暗紅色區及出血區，以兩下肺為著，切面擠壓時滲出較多粉紅色泡沫樣物質[6]。光學顯微鏡下見，支氣管和肺泡上皮脫落；肺間質充血水腫，扭曲變形；肺泡壁增厚，彌漫性肺泡塌陷，伴局部不張；肺泡腔內炎性細胞滲出和肺泡間質內炎性細胞浸潤，以中性粒細胞、淋巴細胞為主[4]。電子顯微鏡下見，Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮受損嚴重，胞體腫脹，板層小體破壞或有排空現象；肺毛細血管內皮細胞腫脹，胞膜明顯受損，管腔內有血小板聚集、附壁現象；線粒體膜受損[5]。
1.2 呼吸系統改變
實驗動物吸入海水后，氣管反射性痙攣，氣道物理阻塞，呼吸頻率明顯增快，30 min 開始出現動脈血氧分壓和血氧飽和度的下降，此后始終處于較低水平；動脈血 pH 值、實際碳酸氫鹽、堿剩余等指標，則在海水吸入后 10 min 即開始下降，此后進行性降低；結合二氧化碳分壓的一過性增高，提示肺的通氣和換氣功能均發生障礙[4]。在高滲海水的作用下，肺毛細血管內的水分移至肺間質或肺泡腔，肺毛細血管內血液濃縮，血液淤滯、微循環障礙，發生循環性缺氧，加重了海水吸入誘發的原發性缺氧[7]。嚴重的低氧血癥和同時存在的代謝性酸中毒及呼吸性酸中毒，可能進一步加重肺泡上皮和肺毛細血管內皮的損傷[4-5，8]。
1.3 循環系統和生化指標的改變
海水中富含鈉離子、鈣離子和鎂離子等離子，因此進入肺內的高滲海水提高了組織間液的滲透壓，加之肺毛細血管內皮細胞破壞，血管通透性增高，血管內液體大量滲入組織間液，使肺組織間液顯著增多，引起嚴重的肺水腫、高度血液濃縮及血容量減少，鈉、鈣、鎂、氯離子增加，血鉀變化不大。血管內液體丟失，在引起血液濃縮的同時，也導致血容量減少，血壓下降，心率代償性增快；血壓下降的另一原因，是隨著血氧分壓的下降，肺毛細血管受壓、痙攣，回心血量減少，心排出量下降[9]；同時，幾乎所有的實驗動物都出現了心律失常的表現，心律失常的類型包括：竇性心動過緩，一、二、三度房室傳導阻滯，房性早搏二聯律，室性早搏二聯律，陣發性室性心動過速，陣發性心房顫動[9-10]。
2 SW-ALI 的致病機制
2.1 炎性反應
早期研究者就注意到了炎性反應在 SW-ALI 病理發展過程中的作用。海水吸入后，肺泡腔內和肺間質內大量炎性細胞浸潤；同時，海水吸入所誘發的急性肺損傷，可引起腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-8 等促炎因子釋放，損傷肺組織屏障功能、增加肺組織血管通透性、驅動炎癥細胞聚集[11]。進一步研究表明，Toll 樣受體 4（toll-like receptors, TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）信號通路的激活，在炎癥因子的調控中發揮重要的作用[12]。
近年，研究者試圖探究 TLR4/NF-κB 信號通路的激活途徑，并通過抑制 TLR4/NF-κB 通路的激活，減輕海水淹溺所致的肺損傷程度。胃饑餓素、骨化三醇等物質被證實可以通過抑制 TLR4/NF-κB 通路的激活，降低負責中性粒細胞激活和募集的炎癥因子和趨化因子的表達，從而抑制免疫反應。進一步的體內實驗也表明，胃饑餓素處理恢復了海水模擬物的促凋亡和炎癥激活功能，并進一步減輕了肺組織損傷[13]。骨化三通過抑制 NF-κB 和 RhoA/Rho 激酶途徑的激活來改善海水吸入誘導的炎癥和肺水腫[14]。A549 細胞和大鼠肺微血管內皮細胞分別用骨化三醇和不加骨化三醇培養 48 h，A549 細胞中 NF-κB 的核易位和 RhoA 的膜易位明顯減少，證實骨化三醇預處理抑制了 NF-κB 和 RhoA/Rho 激酶途徑的激活，減少了炎性因子的釋放[14-15]。
除 TLR4/NF-κB 信號通路外，海水中過高的鈣離子濃度，可以通過激活鈣震蕩依賴的辣椒素受體，增加肺組織髓過氧化物酶活性而分泌炎癥介質，如腫瘤壞死因子-α、IL-1β和 IL–6 等[16]。此外，巨噬細胞遷移抑制因子的過度表達，也是介導海水淹溺后炎性反應的重要通路之一[17]。通過抑制巨噬細胞 M1 極化和促炎因子的表達，則能改善 SW-ALI 小鼠的氣體交換功能，減輕肺損傷程度[17-19]。
2.2 肺水腫
肺水腫是 SW-ALI 主要病理改變之一。早期研究表明，水通道蛋白（aquaporin, AQP）作為一種調節細胞膜水分子出入的通道蛋白，參與細胞內外液體轉運，在海水淹溺性肺水腫（pulmonary edema of sea water drowning, PE-SWD）的病理過程中扮演重要角色。表達于肺泡毛細血管內皮細胞的 AQP1 和 AQP5 與 PE-SWD 密切相關。海水浸泡可直接引起 AEC 細胞膜皺縮，細胞內水外滲，同時引起 AQP1 和 AQP5 mRNA 的表達上調，參與細胞內外水平衡的調節[20-21]。
研究表明，分布于Ⅱ型 AEC 的鈉-鉀三磷酸腺苷酶的表達減少和活性下降，也是導致 PE-SWD 的因素之一，其機制可能與細胞外信號調節激酶 1/2 信號通路相關[22]。此外，縫隙連接蛋白 43（connexin 43, Cx43）在基因與蛋白層面的表達增加，也與 PE-SWD 發生密切相關。Cx43 廣泛表達于肺泡上皮和毛細血管內皮，發揮維持細胞連續性和細胞間信息交換的作用。海水淹溺抑制細胞外信號調節激酶 1/2 和 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）信號通路引起 Cx43 表達量增加，而 Cx43 表達量的增加與肺毛血管通透性增高呈正相關。肺泡毛細血管通透性的增高導致肺泡內液體滲出到細胞外，加重肺水腫[23]。
2.3 PS
PS 在Ⅱ型 AEC 中生成和貯存。海水淹溺對Ⅱ型 AEC 的損傷，使得細胞內生成和貯存的 PS 明顯減少，肺泡表面張力增高，加重肺組織損傷，形成惡性循環[24]。PS 總量減少的同時，其有效成分含量的變化，也一定程度上影響了其降低肺泡表面張力的能力[25]。PS 有效成分被肺泡滲出液的稀釋，進一步降低了 PS 的功能，增加了肺泡表面張力[26]。
最新研究表明，表面活性蛋白 B（surfactant protein B, SPB）表達的減少和活性下降，與 SW-ALI 的發生密切相關[27]。SPB 是 PS 的主要組成部分，具有穩定肺泡膜表面磷脂單分子層的作用，能有效降低表面張力維持肺泡結構穩定[28]。已有實驗表明，在兔 SW-ALI 模型中，SPB 的表達量較對照組明顯減少[29]。
2.4 氧化應激
受到海水淹溺刺激后，肺組織內活性氧（reactive oxygen species, ROS）產生過多，谷胱甘肽還原酶活性下降，ROS 的產生超出超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶、維生素 E 等抗氧化物的清除能力，導致嚴重的線粒體損傷。同時，肺組織內髓過氧化物酶和丙二醛含量也明顯增高，總超氧化酶歧化酶含量降低，氧化還原能力下降，進一步加重了機體內 ROS 蓄積[30-32]。近期研究發現，經典的氧化應激途徑還誘導了細胞的鐵死亡。鐵死亡是一種新型的非細胞凋亡性的細胞死亡形式，與 ROS 的積累密切相關。海水浸泡后，鐵死亡相關蛋白的表達水平明顯提高，而下調鐵死亡相關蛋白的表達，能夠改善 SW-ALI 小鼠的血氣指標，減輕肺水腫程度[30]。
2.5 細胞凋亡和自噬
細胞凋亡是機體內細胞死亡的重要途徑，在海水淹溺之后，AEC 的凋亡和自噬，是誘發急性肺損傷的重要機制之一。最新研究表明，轉化生長因子 β1/Smad2 信號通路、內質網應激、功能性線粒體紊亂均參與了海水淹溺后 AEC 凋亡。海水淹溺可能通過激活轉化生長因子 β1/Smad2 信號通路，調節凋亡執行蛋白天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶 3 的活性。半胱氨酸蛋白水解酶 3 是死亡受體介導的外部凋亡途徑中的效應凋亡蛋白酶，海水灌注后，肺組織半胱氨酸蛋白水解酶 3 表達水平提高，誘導 AEC 發生凋亡，加重肺組織損傷[33]。JNK 分子介導的內質網應激反應和功能性線粒體紊亂，也在海水淹溺后 AEC 的凋亡過程中發揮重要作用。JNK 分子一方面通過內質網應激途徑參與海水淹溺后 AEC 凋亡。內質網應激反應誘發未折疊蛋白反應。持續過度的未折疊蛋白反應引起細胞凋亡。另一面，磷酸化的（p） JNK 定位到線粒體可導致線粒體功能紊亂，導致能量供應和膜電位下降，以及細胞凋亡增加[34-35]。除細胞凋亡外，細胞自噬的上調，也是 SW-ALI 的重要誘因。發生在低基礎水平的細胞自噬，有助于維持機體的自我平衡功能。但在缺血缺氧、氧化應激、內質網應激的情況下，自噬水平會迅速上調，進而誘發損傷。研究表明，一部分自噬阻斷劑可以挽救細胞死亡，并改善急性肺功能損傷[36]。
3 救治策略
海水淹溺后，缺氧、高滲、機械損傷等多種因素同時損害 AEC，影響肺的通氣和換氣功能，引起低氧血癥、混合性酸中毒、血流動力學紊亂等臨床表現，嚴重者甚至出現海水型呼吸窘迫綜合征，表現為進行性呼吸困難和頑固性低氧血癥。因此，改善低氧血癥、維持機體酸堿平衡、糾正電解質代謝紊亂、維持血流動力學穩定等常規治療，是 SWD-ALI 患者救治的關鍵，也是早期 SWD-ALI 研究的重點。在此基礎上，針對 SWD-ALI 的致病機制，糖皮質激素、中藥提取物和中藥制劑、藻藍蛋白、氯沙坦等藥物和天然化合物對 SWD-ALI 治療作用，也逐漸被證實。本文對 SWD-ALI 救治策略的闡述，主要包括對常規治療手段的新認識和新的治療靶點的研究。
3.1 機械通氣
改善通氣狀態，糾正低氧血癥，是 SWD-ALI 治療的關鍵。機械通氣在 SWD-ALI 治療中的作用，已經成為共識。然而，常規機械通氣在改善肺通氣狀況的同時，也提高了呼吸機相關損傷的發生率。在此基礎上，允許一定程度上存在高碳酸血癥的保護性通氣策略小潮氣量通氣（6～8 mL/Kg）概念應運而生。小潮氣量通氣雖然能夠降低發生繼發性肺損傷的風險和程度，但氣管內壓力過低，不利于塌陷肺泡的復張。鑒于上述情況，最新研究進一步提出，在小潮氣量通氣基礎上，聯合使用控制性肺膨脹的方法，給予氣道足夠的壓力，促進萎縮的肺泡充分膨脹[37]。實驗表明，上述方法可以顯著提高機體氧和，促進肺泡復張，改善肺順應性[38]。除機械通氣之外，早期高壓氧治療，也有助于阻斷機體內持續缺氧引起的惡性級聯反應，改善 SWD-ALI 患者預后[39-40]。
3.2 糖皮質激素
作為經典抗炎藥物，糖皮質激素能減輕病變組織充血、水腫、滲出，減輕小血管痙攣，增加心肌收縮力，改善微循環。既往研究表明，地塞米松應用可通過抗炎、調節細胞自噬和凋亡、上調肺組織鈉-鉀三磷酸腺苷酶表達、抑制炎癥因子釋放等多種途徑，減輕 SWD-ALI 患者肺組織損傷[41]。近期研究發現，院前急救階段的糖皮質激素應用，有助于防治肺水腫，保護重要器官，降低肺部感染發生率；聯合肌肽使用，可提高地塞米松治療效果，其對 SW-ALI 的保護作用，強于地塞米松單藥治療[4，41-43]。
3.3 中藥提取物及中藥制劑
已有動物實驗發現，丹參酮ⅡA、人參皂苷 Rg1、白藜蘆醇、參附注射液等中藥提取物和中藥制劑，對 SW-ALI 也具有一定的損傷抑制作用，可惜缺乏進一步的臨床試驗研究。丹參酮ⅡA 是中藥丹參的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗感染和改善微循環等作用；丹參酮ⅡA 可以改善 SW-ALI 大鼠肺組織水腫和細胞凋亡程度[44]。中藥人參的活性成分人參皂苷 Rg1 能夠減輕海水淹溺導致的早期肺損傷，其機制可能與減輕肺組織內炎性反應和氧化應激相關[45]。中藥虎杖的提取物白藜蘆醇，則能夠通過抗氧化、抑制細胞凋亡等途徑減輕海水淹溺導致的急性肺損傷[46]。除此之外，源自中醫古方的參附注射液，也有助于緩解低溫海水浸泡所致的肺損傷[47]。
3.4 天然化合物
藻藍蛋白、槲皮素等天然化合物，可以通過抗炎、抗凋亡、抗氧化等途徑，減輕 SW-ALI 程度。藻藍蛋白是從藍藻中提取出來的一種色素蛋白，具有良好的抗氧化、抗炎活性。細胞和動物 2 個方面的實驗表明，藻藍蛋白對海水誘導的肺損傷有較好的保護作用，其抗炎作用的分子機制可能是阻斷 HIF-1α/NF-κB/NLRP3 信號軸的激活[48]。槲皮素又名櫟精，化學成分為五羥黃酮，大鼠實驗證實，槲皮素可以通過抑制肺巨噬細胞的 M1 極化減輕海水吸入誘導的小鼠急性肺損傷[17]。
3.5 氯沙坦
氯沙坦是血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體選擇性拮抗劑，臨床廣泛應用于高血壓的治療。現有研究表明，氯沙坦可以抑制血管緊張素Ⅱ與Ⅰ型受體的結合，減少 p-NF-kB 的表達，調節 JNK 磷酸化，通過減輕肺組織炎性反應和抑制細胞凋亡等途徑，減輕肺組織損傷程度，有潛力成為 SWD-ALI 新的治療藥物[49]。
4 展望
SWD-ALI 患者救治過程復雜，現場、院前和院內救治重點各異，牽涉氣道管理、復溫、內環境穩態、并發癥防治甚至是心理疏導等方面[50]。炎性反應的過度表達、AQP 的過度表達、PS 的減少和成分變化、氧化應激反應及細胞凋亡自噬等因素，均參與了 SWD-ALI 的病理生理過程。以上述致病機制為治療靶點，許多治療藥物和干預措施被證實可減輕 SWD-ALI。但海水淹溺患者發病多不集中，大樣本的臨床研究數據較難收集，目前研究多停留于在動物實驗和細胞水平，以實驗指標的改善為評價依據，缺乏臨床試驗的支持。希望隨著后續多中心、大樣本臨床試驗的開展，可找到安全有效的特異性治療藥物，提高海水 SWD-ALI 的救治能力。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
據世界衛生組織統計，每分鐘約有 40 人死于淹溺，嚴重威脅人類健康與生命安全[1]。近年我國海洋事業蓬勃發展，海水淹溺正成為海上意外的主要死因。海水具有低溫、高滲、細菌含量豐富等特點，這些特點使得海水淹溺的后果較淡水淹溺更為嚴重[2-3]。海水急性吸入可直接損傷肺泡上皮細胞（alveolar epithelial cell, AEC），破壞肺泡上皮屏障和間隙連接，導致毛細血管通透性增高，在海水高滲透壓力的驅動下，血管內液體外滲增加，引發肺組織水腫[4]。隨著相關研究的深入，炎癥、氧化應激、肺泡表面活性物質（pulmonary surfactant, PS）的減少和有效成分的變化、細胞凋亡及自噬等機制在海水淹溺性急性肺損傷（seawater induced acute lung injury, SW-ALI）病理生理過程中的作用，也被逐漸揭示。以這些發現為入手點，新的干預治療措施被提出并展開研究[5]。本文現就 SW-ALI 的致病機制和救治策略新進展作一綜述，以期提高人們對 SW-ALI 的認識。
1 SW-ALI 的病理生理改變
1.1 肺組織病理改變
海水淹溺發生后，具有高滲透性、低溫、高含菌量等特點的海水進入氣道，直接導致肺泡上皮的損傷。動物實驗大體標本顯示，海水淹溺組大鼠肺組織飽滿，表面可見片狀暗紅色區及出血區，以兩下肺為著，切面擠壓時滲出較多粉紅色泡沫樣物質[6]。光學顯微鏡下見，支氣管和肺泡上皮脫落；肺間質充血水腫，扭曲變形；肺泡壁增厚，彌漫性肺泡塌陷，伴局部不張；肺泡腔內炎性細胞滲出和肺泡間質內炎性細胞浸潤，以中性粒細胞、淋巴細胞為主[4]。電子顯微鏡下見，Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮受損嚴重，胞體腫脹，板層小體破壞或有排空現象；肺毛細血管內皮細胞腫脹，胞膜明顯受損，管腔內有血小板聚集、附壁現象；線粒體膜受損[5]。
1.2 呼吸系統改變
實驗動物吸入海水后，氣管反射性痙攣，氣道物理阻塞，呼吸頻率明顯增快，30 min 開始出現動脈血氧分壓和血氧飽和度的下降，此后始終處于較低水平；動脈血 pH 值、實際碳酸氫鹽、堿剩余等指標，則在海水吸入后 10 min 即開始下降，此后進行性降低；結合二氧化碳分壓的一過性增高，提示肺的通氣和換氣功能均發生障礙[4]。在高滲海水的作用下，肺毛細血管內的水分移至肺間質或肺泡腔，肺毛細血管內血液濃縮，血液淤滯、微循環障礙，發生循環性缺氧，加重了海水吸入誘發的原發性缺氧[7]。嚴重的低氧血癥和同時存在的代謝性酸中毒及呼吸性酸中毒，可能進一步加重肺泡上皮和肺毛細血管內皮的損傷[4-5，8]。
1.3 循環系統和生化指標的改變
海水中富含鈉離子、鈣離子和鎂離子等離子，因此進入肺內的高滲海水提高了組織間液的滲透壓，加之肺毛細血管內皮細胞破壞，血管通透性增高，血管內液體大量滲入組織間液，使肺組織間液顯著增多，引起嚴重的肺水腫、高度血液濃縮及血容量減少，鈉、鈣、鎂、氯離子增加，血鉀變化不大。血管內液體丟失，在引起血液濃縮的同時，也導致血容量減少，血壓下降，心率代償性增快；血壓下降的另一原因，是隨著血氧分壓的下降，肺毛細血管受壓、痙攣，回心血量減少，心排出量下降[9]；同時，幾乎所有的實驗動物都出現了心律失常的表現，心律失常的類型包括：竇性心動過緩，一、二、三度房室傳導阻滯，房性早搏二聯律，室性早搏二聯律，陣發性室性心動過速，陣發性心房顫動[9-10]。
2 SW-ALI 的致病機制
2.1 炎性反應
早期研究者就注意到了炎性反應在 SW-ALI 病理發展過程中的作用。海水吸入后，肺泡腔內和肺間質內大量炎性細胞浸潤；同時，海水吸入所誘發的急性肺損傷，可引起腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin, IL）-1β、IL-6、IL-8 等促炎因子釋放，損傷肺組織屏障功能、增加肺組織血管通透性、驅動炎癥細胞聚集[11]。進一步研究表明，Toll 樣受體 4（toll-like receptors, TLR4）/核因子-κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）信號通路的激活，在炎癥因子的調控中發揮重要的作用[12]。
近年，研究者試圖探究 TLR4/NF-κB 信號通路的激活途徑，并通過抑制 TLR4/NF-κB 通路的激活，減輕海水淹溺所致的肺損傷程度。胃饑餓素、骨化三醇等物質被證實可以通過抑制 TLR4/NF-κB 通路的激活，降低負責中性粒細胞激活和募集的炎癥因子和趨化因子的表達，從而抑制免疫反應。進一步的體內實驗也表明，胃饑餓素處理恢復了海水模擬物的促凋亡和炎癥激活功能，并進一步減輕了肺組織損傷[13]。骨化三通過抑制 NF-κB 和 RhoA/Rho 激酶途徑的激活來改善海水吸入誘導的炎癥和肺水腫[14]。A549 細胞和大鼠肺微血管內皮細胞分別用骨化三醇和不加骨化三醇培養 48 h，A549 細胞中 NF-κB 的核易位和 RhoA 的膜易位明顯減少，證實骨化三醇預處理抑制了 NF-κB 和 RhoA/Rho 激酶途徑的激活，減少了炎性因子的釋放[14-15]。
除 TLR4/NF-κB 信號通路外，海水中過高的鈣離子濃度，可以通過激活鈣震蕩依賴的辣椒素受體，增加肺組織髓過氧化物酶活性而分泌炎癥介質，如腫瘤壞死因子-α、IL-1β和 IL–6 等[16]。此外，巨噬細胞遷移抑制因子的過度表達，也是介導海水淹溺后炎性反應的重要通路之一[17]。通過抑制巨噬細胞 M1 極化和促炎因子的表達，則能改善 SW-ALI 小鼠的氣體交換功能，減輕肺損傷程度[17-19]。
2.2 肺水腫
肺水腫是 SW-ALI 主要病理改變之一。早期研究表明，水通道蛋白（aquaporin, AQP）作為一種調節細胞膜水分子出入的通道蛋白，參與細胞內外液體轉運，在海水淹溺性肺水腫（pulmonary edema of sea water drowning, PE-SWD）的病理過程中扮演重要角色。表達于肺泡毛細血管內皮細胞的 AQP1 和 AQP5 與 PE-SWD 密切相關。海水浸泡可直接引起 AEC 細胞膜皺縮，細胞內水外滲，同時引起 AQP1 和 AQP5 mRNA 的表達上調，參與細胞內外水平衡的調節[20-21]。
研究表明，分布于Ⅱ型 AEC 的鈉-鉀三磷酸腺苷酶的表達減少和活性下降，也是導致 PE-SWD 的因素之一，其機制可能與細胞外信號調節激酶 1/2 信號通路相關[22]。此外，縫隙連接蛋白 43（connexin 43, Cx43）在基因與蛋白層面的表達增加，也與 PE-SWD 發生密切相關。Cx43 廣泛表達于肺泡上皮和毛細血管內皮，發揮維持細胞連續性和細胞間信息交換的作用。海水淹溺抑制細胞外信號調節激酶 1/2 和 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）信號通路引起 Cx43 表達量增加，而 Cx43 表達量的增加與肺毛血管通透性增高呈正相關。肺泡毛細血管通透性的增高導致肺泡內液體滲出到細胞外，加重肺水腫[23]。
2.3 PS
PS 在Ⅱ型 AEC 中生成和貯存。海水淹溺對Ⅱ型 AEC 的損傷，使得細胞內生成和貯存的 PS 明顯減少，肺泡表面張力增高，加重肺組織損傷，形成惡性循環[24]。PS 總量減少的同時，其有效成分含量的變化，也一定程度上影響了其降低肺泡表面張力的能力[25]。PS 有效成分被肺泡滲出液的稀釋，進一步降低了 PS 的功能，增加了肺泡表面張力[26]。
最新研究表明，表面活性蛋白 B（surfactant protein B, SPB）表達的減少和活性下降，與 SW-ALI 的發生密切相關[27]。SPB 是 PS 的主要組成部分，具有穩定肺泡膜表面磷脂單分子層的作用，能有效降低表面張力維持肺泡結構穩定[28]。已有實驗表明，在兔 SW-ALI 模型中，SPB 的表達量較對照組明顯減少[29]。
2.4 氧化應激
受到海水淹溺刺激后，肺組織內活性氧（reactive oxygen species, ROS）產生過多，谷胱甘肽還原酶活性下降，ROS 的產生超出超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶、維生素 E 等抗氧化物的清除能力，導致嚴重的線粒體損傷。同時，肺組織內髓過氧化物酶和丙二醛含量也明顯增高，總超氧化酶歧化酶含量降低，氧化還原能力下降，進一步加重了機體內 ROS 蓄積[30-32]。近期研究發現，經典的氧化應激途徑還誘導了細胞的鐵死亡。鐵死亡是一種新型的非細胞凋亡性的細胞死亡形式，與 ROS 的積累密切相關。海水浸泡后，鐵死亡相關蛋白的表達水平明顯提高，而下調鐵死亡相關蛋白的表達，能夠改善 SW-ALI 小鼠的血氣指標，減輕肺水腫程度[30]。
2.5 細胞凋亡和自噬
細胞凋亡是機體內細胞死亡的重要途徑，在海水淹溺之后，AEC 的凋亡和自噬，是誘發急性肺損傷的重要機制之一。最新研究表明，轉化生長因子 β1/Smad2 信號通路、內質網應激、功能性線粒體紊亂均參與了海水淹溺后 AEC 凋亡。海水淹溺可能通過激活轉化生長因子 β1/Smad2 信號通路，調節凋亡執行蛋白天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶 3 的活性。半胱氨酸蛋白水解酶 3 是死亡受體介導的外部凋亡途徑中的效應凋亡蛋白酶，海水灌注后，肺組織半胱氨酸蛋白水解酶 3 表達水平提高，誘導 AEC 發生凋亡，加重肺組織損傷[33]。JNK 分子介導的內質網應激反應和功能性線粒體紊亂，也在海水淹溺后 AEC 的凋亡過程中發揮重要作用。JNK 分子一方面通過內質網應激途徑參與海水淹溺后 AEC 凋亡。內質網應激反應誘發未折疊蛋白反應。持續過度的未折疊蛋白反應引起細胞凋亡。另一面，磷酸化的（p） JNK 定位到線粒體可導致線粒體功能紊亂，導致能量供應和膜電位下降，以及細胞凋亡增加[34-35]。除細胞凋亡外，細胞自噬的上調，也是 SW-ALI 的重要誘因。發生在低基礎水平的細胞自噬，有助于維持機體的自我平衡功能。但在缺血缺氧、氧化應激、內質網應激的情況下，自噬水平會迅速上調，進而誘發損傷。研究表明，一部分自噬阻斷劑可以挽救細胞死亡，并改善急性肺功能損傷[36]。
3 救治策略
海水淹溺后，缺氧、高滲、機械損傷等多種因素同時損害 AEC，影響肺的通氣和換氣功能，引起低氧血癥、混合性酸中毒、血流動力學紊亂等臨床表現，嚴重者甚至出現海水型呼吸窘迫綜合征，表現為進行性呼吸困難和頑固性低氧血癥。因此，改善低氧血癥、維持機體酸堿平衡、糾正電解質代謝紊亂、維持血流動力學穩定等常規治療，是 SWD-ALI 患者救治的關鍵，也是早期 SWD-ALI 研究的重點。在此基礎上，針對 SWD-ALI 的致病機制，糖皮質激素、中藥提取物和中藥制劑、藻藍蛋白、氯沙坦等藥物和天然化合物對 SWD-ALI 治療作用，也逐漸被證實。本文對 SWD-ALI 救治策略的闡述，主要包括對常規治療手段的新認識和新的治療靶點的研究。
3.1 機械通氣
改善通氣狀態，糾正低氧血癥，是 SWD-ALI 治療的關鍵。機械通氣在 SWD-ALI 治療中的作用，已經成為共識。然而，常規機械通氣在改善肺通氣狀況的同時，也提高了呼吸機相關損傷的發生率。在此基礎上，允許一定程度上存在高碳酸血癥的保護性通氣策略小潮氣量通氣（6～8 mL/Kg）概念應運而生。小潮氣量通氣雖然能夠降低發生繼發性肺損傷的風險和程度，但氣管內壓力過低，不利于塌陷肺泡的復張。鑒于上述情況，最新研究進一步提出，在小潮氣量通氣基礎上，聯合使用控制性肺膨脹的方法，給予氣道足夠的壓力，促進萎縮的肺泡充分膨脹[37]。實驗表明，上述方法可以顯著提高機體氧和，促進肺泡復張，改善肺順應性[38]。除機械通氣之外，早期高壓氧治療，也有助于阻斷機體內持續缺氧引起的惡性級聯反應，改善 SWD-ALI 患者預后[39-40]。
3.2 糖皮質激素
作為經典抗炎藥物，糖皮質激素能減輕病變組織充血、水腫、滲出，減輕小血管痙攣，增加心肌收縮力，改善微循環。既往研究表明，地塞米松應用可通過抗炎、調節細胞自噬和凋亡、上調肺組織鈉-鉀三磷酸腺苷酶表達、抑制炎癥因子釋放等多種途徑，減輕 SWD-ALI 患者肺組織損傷[41]。近期研究發現，院前急救階段的糖皮質激素應用，有助于防治肺水腫，保護重要器官，降低肺部感染發生率；聯合肌肽使用，可提高地塞米松治療效果，其對 SW-ALI 的保護作用，強于地塞米松單藥治療[4，41-43]。
3.3 中藥提取物及中藥制劑
已有動物實驗發現，丹參酮ⅡA、人參皂苷 Rg1、白藜蘆醇、參附注射液等中藥提取物和中藥制劑，對 SW-ALI 也具有一定的損傷抑制作用，可惜缺乏進一步的臨床試驗研究。丹參酮ⅡA 是中藥丹參的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、抗感染和改善微循環等作用；丹參酮ⅡA 可以改善 SW-ALI 大鼠肺組織水腫和細胞凋亡程度[44]。中藥人參的活性成分人參皂苷 Rg1 能夠減輕海水淹溺導致的早期肺損傷，其機制可能與減輕肺組織內炎性反應和氧化應激相關[45]。中藥虎杖的提取物白藜蘆醇，則能夠通過抗氧化、抑制細胞凋亡等途徑減輕海水淹溺導致的急性肺損傷[46]。除此之外，源自中醫古方的參附注射液，也有助于緩解低溫海水浸泡所致的肺損傷[47]。
3.4 天然化合物
藻藍蛋白、槲皮素等天然化合物，可以通過抗炎、抗凋亡、抗氧化等途徑，減輕 SW-ALI 程度。藻藍蛋白是從藍藻中提取出來的一種色素蛋白，具有良好的抗氧化、抗炎活性。細胞和動物 2 個方面的實驗表明，藻藍蛋白對海水誘導的肺損傷有較好的保護作用，其抗炎作用的分子機制可能是阻斷 HIF-1α/NF-κB/NLRP3 信號軸的激活[48]。槲皮素又名櫟精，化學成分為五羥黃酮，大鼠實驗證實，槲皮素可以通過抑制肺巨噬細胞的 M1 極化減輕海水吸入誘導的小鼠急性肺損傷[17]。
3.5 氯沙坦
氯沙坦是血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體選擇性拮抗劑，臨床廣泛應用于高血壓的治療。現有研究表明，氯沙坦可以抑制血管緊張素Ⅱ與Ⅰ型受體的結合，減少 p-NF-kB 的表達，調節 JNK 磷酸化，通過減輕肺組織炎性反應和抑制細胞凋亡等途徑，減輕肺組織損傷程度，有潛力成為 SWD-ALI 新的治療藥物[49]。
4 展望
SWD-ALI 患者救治過程復雜，現場、院前和院內救治重點各異，牽涉氣道管理、復溫、內環境穩態、并發癥防治甚至是心理疏導等方面[50]。炎性反應的過度表達、AQP 的過度表達、PS 的減少和成分變化、氧化應激反應及細胞凋亡自噬等因素，均參與了 SWD-ALI 的病理生理過程。以上述致病機制為治療靶點，許多治療藥物和干預措施被證實可減輕 SWD-ALI。但海水淹溺患者發病多不集中，大樣本的臨床研究數據較難收集，目前研究多停留于在動物實驗和細胞水平，以實驗指標的改善為評價依據，缺乏臨床試驗的支持。希望隨著后續多中心、大樣本臨床試驗的開展，可找到安全有效的特異性治療藥物，提高海水 SWD-ALI 的救治能力。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。