引用本文： 喻楊, 杜奕佳, 黃媚娟. 程序性死亡受體配體 1 陰性晚期肺大細胞神經內分泌癌免疫治療聯合放療完全緩解一例. 華西醫學, 2024, 39(12): 1997-2000. doi: 10.7507/1002-0179.202309132 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
病例介紹 患者，男，61 歲，因“體檢發現左肺占位 2 周”于 2020 年 10 月就診于四川大學華西醫院，初診美國東部腫瘤協作組評分 1 分。患者既往無吸煙史，無飲酒史；有高血壓病史 5 年，平日口服氨氯地平 5 mg 1 次/d 控制血壓。2020 年 9 月 25 日患者體檢發現左肺占位，2020 年 10 月進一步行胸部增強 CT 提示：左肺上葉占位灶（最大徑 1.2 cm），伴縱隔淋巴結增大（最大徑 3.4 cm）。頭部增強 MRI 提示：右側額葉、左側顳枕葉交界區占位，最大徑分別為 1.7、0.9 cm，考慮轉移瘤可能。腹部增強 CT、全身骨掃描均未見確切腫瘤轉移征象。2020 年 10 月 22 日患者經皮肺穿刺活檢病理結果確診大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma of the lung, LCNEC）。程序性死亡受體配體 1（programmed death-ligand 1, PD-L1）檢測：腫瘤細胞陽性表達比例 0%；腫瘤突變負荷：8.64 個突變/Mb。基因檢測提示：未查見可靶向治療的驅動基因。腫瘤診斷為：左肺上葉 LCNEC 伴左側縱隔淋巴結、右側額葉、左側枕葉轉移 cT1bN2M1c，ⅣB 期（美國癌癥聯合委員會第 8 版分期）。
患者于 2020 年 11 月 4 日開始一線抗腫瘤治療，方案為：依托泊苷聯合卡鉑（血藥濃度-時間曲線下面積=5）化療，于 2020 年 11 月 17 日開始全腦放療，總劑量 3000 cGy，單次劑量 300 cGy，1 次/d；并于 2020 年 12 月 2 日開始右側額葉和左側顳葉腦轉移病灶立體定向放療局部推量，總劑量 2400 cGy，單次劑量 800 cGy，隔日 1 次。2 個周期治療后全面影像學評估，顱內右側額葉和左側顳葉病灶均縮小，左肺及左側縱隔淋巴結較前長大，療效評價為顱外病灶疾病進展（圖1）。正電子發射計算機斷層顯像檢查提示：左肺上葉尖后段 17 mm×15 mm 軟組織結節，最大標準攝取值為 8.45；左側下位氣管旁見一腫大淋巴結，39 mm×33 mm，最大標準攝取值為 13.02。左肺上葉尖后段及同側肺門淋巴結考慮惡性腫瘤轉移可能。
二線抗腫瘤治療方案為：肺部姑息性低劑量放療聯合免疫檢查點抑制劑（immune-checkpoint inhibitor, ICI）治療。患者于 2021 年 2 月 1 日開始左肺病灶和縱隔淋巴結病灶放療，總劑量 1500 cGy，單次劑量 300 cGy，放療結束后于 2021 年 2 月 6 日開始單藥帕博麗珠單抗單藥免疫治療，后患者規律使用帕博麗珠單抗治療，期間定期隨訪，整體最佳療效評估為部分緩解，其中顱外病灶達到疾病完全緩解（complete response, CR）（圖1），顱內病灶為疾病穩定。2021 年 10 月 10 日復查頭部增強 MRI 提示右側額葉病灶增大（最大徑從 0.8 cm 增大至 1.8 cm），伴周圍組織大片水腫（圖2）。綜合考慮患者既往有顱內病灶放療史且顱外其余腫瘤病灶控制良好，不排除右側額葉增大病灶系放射性腦壞死（cerebral radiation necrosis, CRN）可能，隨后給予地塞米松、甘露醇治療，同時患者繼續帕博麗珠單抗治療。2021 年 12 月 5 日患者無明顯誘因突發口角歪斜、行走右偏、反應遲鈍，可理解語言及表達，就診于神經外科，行右側額葉占位切除術。2022 年 1 月 17 日術后病理回示：腦組織內大片壞死，組織細胞反應，未見轉移性癌。考慮患者右側顱內病灶達到病理 CR，后繼續規律使用帕博麗珠單抗治療。2022 年 10 月 17 日患者復查影像學：左側顳枕葉交界區強化結節增大（最大徑從 0.9 cm 增大至 2.3 cm），未見新增病灶。顱外病灶影像學隨訪為持續 CR。考慮左側顳枕葉病灶仍不能排除 CRN 可能，給予甘露醇和地塞米松治療。患者繼續帕博麗珠單抗免疫治療，左側顳葉病灶繼續隨訪。2023 年 2 月 27 日患者因出現反應遲鈍、對答不切題，后昏迷，再次于四川大學華西醫院急診就診后轉入胸部腫瘤病房。MRI 腦腫瘤多模態增強掃描提示：右側額葉病灶范圍縮小，腦血容量未見增高；左側顳枕葉交界區病灶增大，腦血容量增高（圖2）。經多學科討論后，考慮患者左側顳枕交界區不排除腫瘤進展可能。與患者家屬交流后患者及家屬要求手術切除左側顳葉腫瘤。患者于 2023 年 3 月 29 日于神經外科行左側顳葉病灶手術切除術。2023 年 4 月 10 日術后病理回示：腦組織內大片軟化、壞死，病變中未見確切可識別的惡性腫瘤細胞。截至 2023 年 8 月 20 日隨訪，患者神經癥狀消失，腫瘤療效評價為持續 CR，美國東部腫瘤協作組評分 0 分。患者的完整診治過程見圖3。
討論 數據表明，40%～50% 的 LCNEC 患者確診時已是晚期，沒有根治性手術治療機會[1-2]。近年來，ICI 治療在多種實體瘤中已顯示出有效性并改善了患者預后[3]。一項回顧性研究顯示，接受單藥納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療的 21 例晚期 LCNEC 患者客觀緩解率為 33%，中位無疾病進展生存期為 4.2 個月，總生存期（overall survival, OS）與非 ICI 治療組（n=270）相當（P=0.23）[4]。在另一項研究中，Dudnik 等[5]將 125 例晚期 LCNEC 患者分為 A 組（接受 ICI，n=41）和 B 組（未接受 ICI，n=84），結果表明，A 組患者的中位 OS 明顯長于 B 組患者（12.4 vs. 6.0 個月）。Watanabe 等[6]報道了 1 例術后復發的 LCNEC 患者，其 PD-L1 表達率為 5%，在一線接受依托泊苷聯合順鉑化療 6 個月后病情進展，二線接受帕博麗珠單抗治療，雖然首次用藥后患者因間質性肺炎停藥，在后續隨訪中，患者淋巴結轉移病灶和胸膜播散病灶均消失，且 4 年未復發，療效評價為 CR。這些研究表明 ICI 可能是改變晚期 LCNEC 治療前景的新策略。為了進一步探索 LCNEC 免疫治療療效，一些前瞻性的臨床試驗也正在積極開展[7-8]。
PD-L1 表達率是目前最受公認的免疫治療療效預測生物標志物[9]。先前的研究表明，相較于其他神經內分泌腫瘤，LCNEC 表現出更高的 PD-L1 陽性率[10-11]。一項收集了 227 例神經內分泌腫瘤 PD-L1 表達率的研究中，10.4% 的 LCNEC 和 5.8% 的小細胞肺癌 PD-L1 表達陽性，而在類癌中未見明顯表達[12]。然而，在廣泛應用免疫治療的非小細胞肺癌中，PD-L1 表達率尚不是一個完美的生物標志物。同樣，其預測價值在晚期 LCNEC 免疫治療中也需慎重考慮。雖然，Tsuruoka 等[12]和 Inamura 等[13]的研究都表明了 PD-L1 陽性表達的 LCNEC 患者預后較好。但是，Wang 等[14]報道了 1 例ⅠB 期 LCNEC 患者（PD-L1 陰性，腫瘤突變負荷高表達）術后輔助化療后進展，而在患者接受帕博麗珠單抗治療后，所有可見病變均縮小。同樣，Zhang 等[15]也報道了 1 例 PD-L1 陰性免疫治療有效的相似案例。目前這些研究結果可能是由于用于分析的病例數量少導致的[11, 16]，仍需要更多的數據支持。
在本案例中，患者二線治療接受了低劑量放療序貫帕博麗珠單抗治療，主要基于我們前期的一些探索。我們前期基礎研究發現低劑量放療聯合免疫治療具有協同抗腫瘤作用[17]。后續我們陸續在非小細胞肺癌和小細胞肺癌中開展了低劑量放療聯合免疫治療的臨床聯合治療模式的探索，近期發布的研究結果顯示在非小細胞肺癌中低劑量放療聯合免疫治療取得成功[18]。目前剛剛結束的 MATCH 研究和 LEAD 研究探索了在廣泛期小細胞肺癌中的放療聯合免疫治療模式療效，并取得了陽性結果。在本案例中，我們借鑒了 MATCH 研究的低劑量放療聯合免疫治療的治療模式，患者縱隔和肺門病灶達到影像學 CR。
此外，本例患者在抗腫瘤治療的過程中顱內病灶經外科手術切除標本病理學證實，患者腦轉移病灶達到 CR，結合患者神經系統癥狀考慮患者顱內病灶發生 CRN。CRN 是顱內惡性腫瘤放療的常見并發癥，其發生率因病變的顱內位置而異，并且通常隨著照射體積越大、生物有效劑量越高以及接受免疫治療或靶向治療而升高[19]。患者單用立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery, SRS）耐受性良好，歷史數據表明，單用 SRS 的 CRN 發生率均低于 10%，但高達 54% 的 CRN 有癥狀[20]。放療后因腫瘤進展進行再程放療后任何級別壞死的發生率更高（13.4%～38.4%），既往全腦放療也是 CRN 的重要危險因素[19]。近年來有報道 SRS 聯合免疫治療增加 CRN 的風險[19]。本例患者在既往全腦放療的基礎上，對腫瘤轉移病灶采用 SRS 放療技術對轉移病灶局部追加放療劑量，后續頭部放療結束后 2 個月左右，患者顱內腫瘤控制良好，但顱外腫瘤進展而接受了帕博麗珠單抗免疫治療作為二線抗腫瘤治療方案。以上 3 種治療模式的疊加讓患者腦轉移病灶達到病理 CR，但同時也使得患者 2 處顱內轉移灶都出現 CRN 并發癥。就本例患者而言，CRN 可能為多種治療方案疊加所致，我們目前難以確定是哪種單一的因素引發 CRN。此例患者也提示我們，腦轉移瘤放療與免疫治療的最佳聯合治療模式仍需進一步探索。CRN 癥狀與腫瘤進展十分相似，其癥狀缺乏特異性，可表現為頭暈頭痛、共濟失調、感官異常、運動障礙、肌力減退、截癱、記憶力減退、癲癇發作等癥狀。在影像學方面，目前 MRI 是研究 CRN 最常用的方法。然而，放射性壞死和腫瘤復發的影像學特征有相當大的重疊，難以鑒別，后續還需要更多這一領域的研究經驗分享。因此，區分病灶性質是一種具有挑戰性的臨床工作。對于 CRN 的治療，糖皮質類固醇（如地塞米松）是首選的治療藥物。貝伐珠單抗治療在治療難治性 CRN 中起著重要作用，先前研究結果顯示，使用貝伐珠單抗治療 CRN 的影像學反應率為 97%，臨床癥狀改善率為 79%，并且患者地塞米松使用量平均減少 6 mg[21]。對于藥物治療無效或者急性癥狀病例，及時的手術干預也很有必要。本例患者顱內病灶均接受全腦放療聯合 SRS 治療，二線接受帕博麗珠單抗治療期間，顱外病灶達到 CR，顱內病灶分別在治療后的 12 個月（右側額葉）、27 個月（左側顳葉）出現有癥狀的 CRN，經過使用甘露醇、地塞米松等對癥治療患者顱內癥狀仍反復，嚴重影響患者生活質量，患者先后行顱內病灶外科手術切除，后患者神經系統癥狀消失，且 2 處顱內轉移病灶均病理證實為腦壞死病灶。
綜上，本例患者為一例 PD-L1 表達陰性的晚期 LCNEC 患者，一線依托泊苷聯合鉑類雙藥化療失敗，二線接受姑息性放療聯合帕博麗珠單抗治療腫瘤控制良好但顱內出現 CRN；經過積極的顱內手術治療，患者生活質量得到明顯提高。本案例可以為晚期 LCNEC 患者抗腫瘤治療提供參考。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
病例介紹 患者，男，61 歲，因“體檢發現左肺占位 2 周”于 2020 年 10 月就診于四川大學華西醫院，初診美國東部腫瘤協作組評分 1 分。患者既往無吸煙史，無飲酒史；有高血壓病史 5 年，平日口服氨氯地平 5 mg 1 次/d 控制血壓。2020 年 9 月 25 日患者體檢發現左肺占位，2020 年 10 月進一步行胸部增強 CT 提示：左肺上葉占位灶（最大徑 1.2 cm），伴縱隔淋巴結增大（最大徑 3.4 cm）。頭部增強 MRI 提示：右側額葉、左側顳枕葉交界區占位，最大徑分別為 1.7、0.9 cm，考慮轉移瘤可能。腹部增強 CT、全身骨掃描均未見確切腫瘤轉移征象。2020 年 10 月 22 日患者經皮肺穿刺活檢病理結果確診大細胞神經內分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma of the lung, LCNEC）。程序性死亡受體配體 1（programmed death-ligand 1, PD-L1）檢測：腫瘤細胞陽性表達比例 0%；腫瘤突變負荷：8.64 個突變/Mb。基因檢測提示：未查見可靶向治療的驅動基因。腫瘤診斷為：左肺上葉 LCNEC 伴左側縱隔淋巴結、右側額葉、左側枕葉轉移 cT1bN2M1c，ⅣB 期（美國癌癥聯合委員會第 8 版分期）。
患者于 2020 年 11 月 4 日開始一線抗腫瘤治療，方案為：依托泊苷聯合卡鉑（血藥濃度-時間曲線下面積=5）化療，于 2020 年 11 月 17 日開始全腦放療，總劑量 3000 cGy，單次劑量 300 cGy，1 次/d；并于 2020 年 12 月 2 日開始右側額葉和左側顳葉腦轉移病灶立體定向放療局部推量，總劑量 2400 cGy，單次劑量 800 cGy，隔日 1 次。2 個周期治療后全面影像學評估，顱內右側額葉和左側顳葉病灶均縮小，左肺及左側縱隔淋巴結較前長大，療效評價為顱外病灶疾病進展（圖1）。正電子發射計算機斷層顯像檢查提示：左肺上葉尖后段 17 mm×15 mm 軟組織結節，最大標準攝取值為 8.45；左側下位氣管旁見一腫大淋巴結，39 mm×33 mm，最大標準攝取值為 13.02。左肺上葉尖后段及同側肺門淋巴結考慮惡性腫瘤轉移可能。
二線抗腫瘤治療方案為：肺部姑息性低劑量放療聯合免疫檢查點抑制劑（immune-checkpoint inhibitor, ICI）治療。患者于 2021 年 2 月 1 日開始左肺病灶和縱隔淋巴結病灶放療，總劑量 1500 cGy，單次劑量 300 cGy，放療結束后于 2021 年 2 月 6 日開始單藥帕博麗珠單抗單藥免疫治療，后患者規律使用帕博麗珠單抗治療，期間定期隨訪，整體最佳療效評估為部分緩解，其中顱外病灶達到疾病完全緩解（complete response, CR）（圖1），顱內病灶為疾病穩定。2021 年 10 月 10 日復查頭部增強 MRI 提示右側額葉病灶增大（最大徑從 0.8 cm 增大至 1.8 cm），伴周圍組織大片水腫（圖2）。綜合考慮患者既往有顱內病灶放療史且顱外其余腫瘤病灶控制良好，不排除右側額葉增大病灶系放射性腦壞死（cerebral radiation necrosis, CRN）可能，隨后給予地塞米松、甘露醇治療，同時患者繼續帕博麗珠單抗治療。2021 年 12 月 5 日患者無明顯誘因突發口角歪斜、行走右偏、反應遲鈍，可理解語言及表達，就診于神經外科，行右側額葉占位切除術。2022 年 1 月 17 日術后病理回示：腦組織內大片壞死，組織細胞反應，未見轉移性癌。考慮患者右側顱內病灶達到病理 CR，后繼續規律使用帕博麗珠單抗治療。2022 年 10 月 17 日患者復查影像學：左側顳枕葉交界區強化結節增大（最大徑從 0.9 cm 增大至 2.3 cm），未見新增病灶。顱外病灶影像學隨訪為持續 CR。考慮左側顳枕葉病灶仍不能排除 CRN 可能，給予甘露醇和地塞米松治療。患者繼續帕博麗珠單抗免疫治療，左側顳葉病灶繼續隨訪。2023 年 2 月 27 日患者因出現反應遲鈍、對答不切題，后昏迷，再次于四川大學華西醫院急診就診后轉入胸部腫瘤病房。MRI 腦腫瘤多模態增強掃描提示：右側額葉病灶范圍縮小，腦血容量未見增高；左側顳枕葉交界區病灶增大，腦血容量增高（圖2）。經多學科討論后，考慮患者左側顳枕交界區不排除腫瘤進展可能。與患者家屬交流后患者及家屬要求手術切除左側顳葉腫瘤。患者于 2023 年 3 月 29 日于神經外科行左側顳葉病灶手術切除術。2023 年 4 月 10 日術后病理回示：腦組織內大片軟化、壞死，病變中未見確切可識別的惡性腫瘤細胞。截至 2023 年 8 月 20 日隨訪，患者神經癥狀消失，腫瘤療效評價為持續 CR，美國東部腫瘤協作組評分 0 分。患者的完整診治過程見圖3。
討論 數據表明，40%～50% 的 LCNEC 患者確診時已是晚期，沒有根治性手術治療機會[1-2]。近年來，ICI 治療在多種實體瘤中已顯示出有效性并改善了患者預后[3]。一項回顧性研究顯示，接受單藥納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療的 21 例晚期 LCNEC 患者客觀緩解率為 33%，中位無疾病進展生存期為 4.2 個月，總生存期（overall survival, OS）與非 ICI 治療組（n=270）相當（P=0.23）[4]。在另一項研究中，Dudnik 等[5]將 125 例晚期 LCNEC 患者分為 A 組（接受 ICI，n=41）和 B 組（未接受 ICI，n=84），結果表明，A 組患者的中位 OS 明顯長于 B 組患者（12.4 vs. 6.0 個月）。Watanabe 等[6]報道了 1 例術后復發的 LCNEC 患者，其 PD-L1 表達率為 5%，在一線接受依托泊苷聯合順鉑化療 6 個月后病情進展，二線接受帕博麗珠單抗治療，雖然首次用藥后患者因間質性肺炎停藥，在后續隨訪中，患者淋巴結轉移病灶和胸膜播散病灶均消失，且 4 年未復發，療效評價為 CR。這些研究表明 ICI 可能是改變晚期 LCNEC 治療前景的新策略。為了進一步探索 LCNEC 免疫治療療效，一些前瞻性的臨床試驗也正在積極開展[7-8]。
PD-L1 表達率是目前最受公認的免疫治療療效預測生物標志物[9]。先前的研究表明，相較于其他神經內分泌腫瘤，LCNEC 表現出更高的 PD-L1 陽性率[10-11]。一項收集了 227 例神經內分泌腫瘤 PD-L1 表達率的研究中，10.4% 的 LCNEC 和 5.8% 的小細胞肺癌 PD-L1 表達陽性，而在類癌中未見明顯表達[12]。然而，在廣泛應用免疫治療的非小細胞肺癌中，PD-L1 表達率尚不是一個完美的生物標志物。同樣，其預測價值在晚期 LCNEC 免疫治療中也需慎重考慮。雖然，Tsuruoka 等[12]和 Inamura 等[13]的研究都表明了 PD-L1 陽性表達的 LCNEC 患者預后較好。但是，Wang 等[14]報道了 1 例ⅠB 期 LCNEC 患者（PD-L1 陰性，腫瘤突變負荷高表達）術后輔助化療后進展，而在患者接受帕博麗珠單抗治療后，所有可見病變均縮小。同樣，Zhang 等[15]也報道了 1 例 PD-L1 陰性免疫治療有效的相似案例。目前這些研究結果可能是由于用于分析的病例數量少導致的[11, 16]，仍需要更多的數據支持。
在本案例中，患者二線治療接受了低劑量放療序貫帕博麗珠單抗治療，主要基于我們前期的一些探索。我們前期基礎研究發現低劑量放療聯合免疫治療具有協同抗腫瘤作用[17]。后續我們陸續在非小細胞肺癌和小細胞肺癌中開展了低劑量放療聯合免疫治療的臨床聯合治療模式的探索，近期發布的研究結果顯示在非小細胞肺癌中低劑量放療聯合免疫治療取得成功[18]。目前剛剛結束的 MATCH 研究和 LEAD 研究探索了在廣泛期小細胞肺癌中的放療聯合免疫治療模式療效，并取得了陽性結果。在本案例中，我們借鑒了 MATCH 研究的低劑量放療聯合免疫治療的治療模式，患者縱隔和肺門病灶達到影像學 CR。
此外，本例患者在抗腫瘤治療的過程中顱內病灶經外科手術切除標本病理學證實，患者腦轉移病灶達到 CR，結合患者神經系統癥狀考慮患者顱內病灶發生 CRN。CRN 是顱內惡性腫瘤放療的常見并發癥，其發生率因病變的顱內位置而異，并且通常隨著照射體積越大、生物有效劑量越高以及接受免疫治療或靶向治療而升高[19]。患者單用立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery, SRS）耐受性良好，歷史數據表明，單用 SRS 的 CRN 發生率均低于 10%，但高達 54% 的 CRN 有癥狀[20]。放療后因腫瘤進展進行再程放療后任何級別壞死的發生率更高（13.4%～38.4%），既往全腦放療也是 CRN 的重要危險因素[19]。近年來有報道 SRS 聯合免疫治療增加 CRN 的風險[19]。本例患者在既往全腦放療的基礎上，對腫瘤轉移病灶采用 SRS 放療技術對轉移病灶局部追加放療劑量，后續頭部放療結束后 2 個月左右，患者顱內腫瘤控制良好，但顱外腫瘤進展而接受了帕博麗珠單抗免疫治療作為二線抗腫瘤治療方案。以上 3 種治療模式的疊加讓患者腦轉移病灶達到病理 CR，但同時也使得患者 2 處顱內轉移灶都出現 CRN 并發癥。就本例患者而言，CRN 可能為多種治療方案疊加所致，我們目前難以確定是哪種單一的因素引發 CRN。此例患者也提示我們，腦轉移瘤放療與免疫治療的最佳聯合治療模式仍需進一步探索。CRN 癥狀與腫瘤進展十分相似，其癥狀缺乏特異性，可表現為頭暈頭痛、共濟失調、感官異常、運動障礙、肌力減退、截癱、記憶力減退、癲癇發作等癥狀。在影像學方面，目前 MRI 是研究 CRN 最常用的方法。然而，放射性壞死和腫瘤復發的影像學特征有相當大的重疊，難以鑒別，后續還需要更多這一領域的研究經驗分享。因此，區分病灶性質是一種具有挑戰性的臨床工作。對于 CRN 的治療，糖皮質類固醇（如地塞米松）是首選的治療藥物。貝伐珠單抗治療在治療難治性 CRN 中起著重要作用，先前研究結果顯示，使用貝伐珠單抗治療 CRN 的影像學反應率為 97%，臨床癥狀改善率為 79%，并且患者地塞米松使用量平均減少 6 mg[21]。對于藥物治療無效或者急性癥狀病例，及時的手術干預也很有必要。本例患者顱內病灶均接受全腦放療聯合 SRS 治療，二線接受帕博麗珠單抗治療期間，顱外病灶達到 CR，顱內病灶分別在治療后的 12 個月（右側額葉）、27 個月（左側顳葉）出現有癥狀的 CRN，經過使用甘露醇、地塞米松等對癥治療患者顱內癥狀仍反復，嚴重影響患者生活質量，患者先后行顱內病灶外科手術切除，后患者神經系統癥狀消失，且 2 處顱內轉移病灶均病理證實為腦壞死病灶。
綜上，本例患者為一例 PD-L1 表達陰性的晚期 LCNEC 患者，一線依托泊苷聯合鉑類雙藥化療失敗，二線接受姑息性放療聯合帕博麗珠單抗治療腫瘤控制良好但顱內出現 CRN；經過積極的顱內手術治療，患者生活質量得到明顯提高。本案例可以為晚期 LCNEC 患者抗腫瘤治療提供參考。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。