2023 年 9 月 5 日垂體協會發布垂體催乳素腺瘤（prolactin-secreting adenoma, PRLoma）診斷和管理的國際共識，為垂體 PRLoma 的篩查、診療管理提供了基于最新循證證據的建議。此共識除了對垂體 PRLoma 臨床流行病學、發病機制、臨床癥狀、并發癥、診斷要點與治療進展進行了更新，還重點關注特殊人群如孕婦、絕經后女性、兒童/青少年、跨性別患者，以及特殊類型如囊性、侵襲性垂體 PRLoma 的治療。該文通過對共識的更新部分進行解讀，希望有助于神經外科和內分泌代謝科醫生及相關專業醫護人員對 PRLoma 的規范化診療。
引用本文： 劉宇珂, 譚惠文, Cholekho Sumita. 垂體催乳素腺瘤的規范化診療——垂體協會 2023 版國際共識解讀. 華西醫學, 2023, 38(12): 1801-1806. doi: 10.7507/1002-0179.202309194 復制
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垂體催乳素腺瘤（prolactin-secreting adenoma, PRLoma）是最常見的功能性垂體神經內分泌腫瘤，其臨床診斷和治療存在復雜性和挑戰性[1]。垂體協會（Pituitary Society, PS）在 2023 年 9 月 5 日于 Nature Reviews Endocrinology 雜志上發布了 PRLoma 診斷和管理的國際共識（以下簡稱“2023 版 PS 共識”）[1]。該共識在 2011 年內分泌學會（Endocrine Society, ES）高催乳素血癥和 PRLoma 診治臨床實踐指南（以下簡稱“2011 版 ES 指南”）[2]基礎上進行了更新，并基于指南證據分級原則[3-4]對 PRLoma 診療相關循證證據進行質量評估和推薦程度分級：將證據等級分為極低質量、低質量、中等質量和高質量 4 個等級，其中高質量指有對照研究或多系列的大型非對照研究支持并有足夠長時間的隨訪；將證據推薦分為弱和強，前者是指推薦基于非常低或低質量的證據，而后者基于中等質量或高質量的證據。本文通過對 2023 版 PS 共識進行解讀，旨在為廣大臨床醫生對 PRLoma 的規范化診治提供參考。
1 定義與流行病學資訊的更新
PRLoma 是以催乳素分泌過多為特征的內分泌疾病，約占所有垂體腫瘤的 50%，是所有功能性垂體神經內分泌腫瘤中最常見的類型[5]。流行病學調查資料顯示，PRLoma 患病率為（25～63）／10 萬，年發病率為（2～8.2）／10 萬[5-6]，最常見于 25～44 歲的育齡期女性，在青春期前和絕經后女性相對少見[5]，男性患者和女性患者比例可達 1∶10[7]，但 50 歲以上男女的垂體 PRLoma 發病率接近，女性 PRLoma 患者的死亡風險高于男性[1, 5]。2023 版 PS 共識指出，男性 PRLoma 中的大腺瘤與微腺瘤的臨床預后不同，需要更密切的隨訪（強推薦）。相較于 2011 版 ES 指南和《中國垂體催乳素腺瘤診治共識（2014 版）》（以下簡稱“2014 版中國共識”）[8]，2023 版 PS 共識還關注了兒童/青少年、絕經后女性和老年人群、潛在精神疾病、跨性別者及慢性腎臟病患者，隨著社會多樣化和老齡化時代的到來，2023 版 PS 共識無疑更契合時代需求。
2 病因與發病機制更新要點
高催乳素血癥可由多種因素引起，除了 PRLoma 外，藥物、肢端肥大癥、下丘腦和垂體柄病變、原發性甲狀腺功能減退和慢性腎臟病均可導致催乳素升高[9-13]。2023 版 PS 共識推薦對血清催乳素水平低于正常上限 5 倍的高催乳素血癥患者，應重復進行催乳素檢測（強推薦）。如果懷疑應激影響了催乳素水平，推薦進行留置針采血[9]。由于基礎血清催乳素水平容易波動（特別是在女性中）[10]，2023 版 PS 共識強調應進行多次測量以確保可重復性。
盡管大多數 PRLoma 的分子機制尚未闡明[14-15]，但有研究表明，一種非常罕見的催乳素受體基因雜合突變（His188Arg）可導致催乳素部分不敏感，伴有高催乳素血癥、月經稀發，有時還導致不育[16]。雌激素可誘導高催乳素血癥，但口服避孕藥對 PRLoma 發生的影響尚存爭議[17]。還有研究表明多發性內分泌腺瘤-1 基因突變會導致 PRLoma，該突變可能與軀體、乳腺和促甲狀腺細胞中特異性細胞常見的垂體特異性轉錄因子 1 相互作用，并促進與激素合成和細胞生長相關的垂體特異性轉錄因子 1 依賴性基因轉錄[18]。關于散發性垂體腫瘤，全基因組測序已確定了導致腫瘤發生的基因突變，如泛素特異性蛋白酶 8 和 gsp 基因[18]。但目前還沒有關于 PRLoma 的驅動基因突變的報道，部分原因是大多數 PRLoma 患者接受藥物治療而不是手術治療，故缺乏臨床樣本進行進一步分子病理研究。另外，表觀遺傳機制在 PRLoma 發病機制中的作用也未得到很好闡明，但一些多巴胺受體激動劑（dopamine agonist, DA）抵抗病例和 DA 耐藥的分子機制已部分闡明，D2 受體表達降低提示 D2 受體的突變可能參與 PRLoma 耐藥機制[19]。最近還發現了 PRLoma 患者體細胞 SF3B1 突變[20]，該突變在 PRLoma 發病機制中的作用尚不清楚，有待進一步研究闡明。
3 診斷要點的更新
垂體 PRLoma 需要根據患者的臨床癥狀和體征、催乳素水平以及鞍區或垂體影像學檢查（例如檢測功能性垂體神經內分泌腫瘤的 MRI）來診斷。2023 版 PS 共識的篩查診斷原則與 2011 版 ES 指南和 2014 版中國共識一致：應在疑似 PRLoma 病例中測量血清催乳素，包括月經紊亂、性欲減退、閉經溢乳或不孕的女性以及勃起功能障礙、性欲下降的男性。另外，對于 CT 或 MRI 等垂體影像學檢查有異常發現的所有臨床疑似 PRLoma 患者，都應測定催乳素水平。
3.1 生化激素測定
對高催乳素血癥的正確生化診斷是進一步檢查的先決條件，但可能會受到與催乳素測量值增加相關的潛在重疊條件的阻礙[21]。當癥狀和生化結果不一致時，應懷疑存在檢測假象。2023 版 PS 共識指出，檢測誤差、巨催乳素血癥和高劑量鉤狀效應都是催乳素測量假陽性或假陰性的可能原因。在確診高催乳素血癥后，應進行各種鑒別診斷，包括 PRLoma、導致高催乳素血癥的藥物或下丘腦/垂體區域的器質性疾病。其中，藥物引起的高催乳素血癥是最常見的，當懷疑藥源性高催乳素血癥時，應在停用相關藥物一段時間后重復檢測催乳素。下丘腦和垂體柄病變如腫瘤、炎癥、肉芽腫和血管疾病也可能導致高催乳素血癥。因此，診斷時有必要鑒別這些疾病。這與 2011 版 ES 指南和 2014 版中國共識的觀點一致。
2023 版 PS 共識指出，在 PRLoma 中，腫瘤體積通常與血清催乳素水平相關。對于癥狀不一致且血清催乳素水平變化大的患者，應懷疑結果為假陽性或假陰性。對于具有巨大腺瘤和典型高催乳素血癥特征但血清催乳素水平正常或輕微升高的患者，應在 1∶100 稀釋后重新測定樣本，以排除高劑量鉤狀效應[22]（強推薦）。高催乳素血癥但血清催乳素水平低于正常上限 5 倍的患者應重復進行催乳素檢測（強推薦）。關于內分泌學功能檢查，催乳素的興奮和抑制試驗產生的結果不具有特異性。
3.2 影像學檢查
當懷疑 PRLoma 時，需要進行鞍區或垂體 MRI 等影像學檢查[2]。雖然微腫瘤在非增強 MRI 中通常并不明顯，但釓造影增強的 MRI 在大多數情況下可以清楚顯示。2023 版 PS 共識強調在診斷過程中，MRI 有助于進一步排除高催乳素血癥的其他病因。確診為高催乳素血癥的患者可通過術后 3～6 個月同基線狀態的比較來觀察 PRLoma 對藥物治療的反應（強推薦）；隨訪復查 MRI 的頻率應根據臨床、生化和組織學因素以及既往影像結果來確定（強推薦）。2023 版 PS 共識指出，對于隨訪時 MRI 的復查頻次，鑒于釓可在人體組織中長期保留，存在腎源性系統性纖維化的風險，安全性尚有爭議[23]，因此在慢性腎臟病患者中應謹慎使用含釓的增強造影劑。該觀點在 2011 版 ES 指南和 2014 版中國共識中未提及或強調。
3.3 并發癥的診斷
無論腫瘤大小，性欲下降、月經紊亂、不孕癥、多毛癥、勃起功能障礙和過早骨質疏松癥都是 PRLoma 的合并癥或并發癥。
3.3.1 性腺功能減退
2023 版 PS 共識對于 PRLoma 性腺功能減退的評估和替代治療策略較 2011 版 ES 指南和 2014 版中國共識更詳盡。2023 版 PS 共識建議存在高催乳素血癥、催乳素微腺瘤、性腺功能正常的女性需要隨訪觀察；對絕經前患有性腺功能減退的 PRLoma 微腺瘤的女性應選擇適當的性激素替代[24]（強推薦）。但要注意，聯合口服避孕藥可用于接受 DA 治療的高催乳素血癥女性，但其可能會降低 DA 治療的效果，并可能導致持續溢乳。絕經后患有催乳素微腺瘤的女性通常表現為催乳素輕度至中度升高，可能不需要干預，可以每年隨訪評估催乳素水平（強推薦）。
2023 版 PS 共識指出在接受 DA 治療期間，持續 6 個月以上性腺功能減退的男性 PRLoma 患者應考慮睪酮替代，根據血清催乳素水平每隔 6 個月重新評估替代的適應證；對于持續性腺功能減退、有生育需求的患者，接受 DA 治療的同時仍需要促性腺激素（強推薦）。
3.3.2 骨代謝異常
PRLoma 可引起骨質疏松甚至骨折，有文獻報道，通過雙能 X 線吸收測定評估骨密度時，22%的 PRLoma 絕經前女性的雙能 X 線吸收測定 Z 值評分降低，尤其是腰椎為著；而 80%的男性 PRLoma 患者在雙能 X 線吸收測定中表現為骨量減少或骨質疏松，而只有少數患者在股骨頸顯示骨密度低，提示骨小梁可能比皮質骨更早受到影響[25]。2023 版 PS 共識指出對所有懷疑長期（即>6 個月）性腺功能減退或有其他骨質疏松危險因素（包括絕經和既往椎體骨折）的 PRLoma 患者，推薦行基線雙能 X 線吸收測定（強推薦）。
4 治療更新要點
PRLoma 的治療目標是通過抑制高催乳素血癥和縮小腫瘤的大小，改善垂體靶腺軸功能，提高患者生活質量。
4.1 藥物治療
DA 是治療 PRLoma 非常有效的藥物，可有效降低大多數患者的催乳素水平和縮小腫瘤[2]。DA 可以使近 90%的特發性高催乳素血癥或垂體催乳素微腺瘤患者和 75%～80%的垂體催乳素大腺瘤患者的催乳素降低至正常范圍[26]。目前臨床上最常用的 DA 主要有溴隱亭和卡麥角林。臨床數據顯示，使用溴隱亭和卡麥角林后血清催乳素的正常化比率分別為 72%和 78%[27]。而卡麥角林作為新型長效麥角堿衍生物類 DA，其半衰期長、療效佳且耐受性好，胃腸道等不良反應少于溴隱亭。因此，2023 版 PS 共識推薦卡麥角林作為治療 PRLoma 首選的 DA。但 DA 的副作用包括心臟瓣膜改變[28]和沖動控制障礙等神經精神不良反應，如強迫性購買、賭博、攻擊性、情緒變化和性欲亢進，尤其是在男性患者中更為明顯[29]。臨床醫師應告知患者進行長期和/或高劑量卡麥角林治療時，有心臟瓣膜改變和意向控制障礙等罕見不良反應的風險[30]，因此有神經精神疾病病史的垂體 PRLoma 患者應謹慎使用 DA。一旦發生此類不良反應，應停止 DA 治療或調整劑量（強推薦）。
2023 版 PS 共識建議 Knosp 分級≥2 級的 PRLoma 患者應使用卡麥角林治療（強推薦）。對其他 DA 治療有抵抗或不耐受的 PRLoma 患者也應改用卡麥角林（強推薦）。對卡麥角林不耐受又不適合手術的 PRLoma 患者，以及在卡麥角林沒有供應或供應匱乏的國家或地區，則選擇溴隱亭治療。值得注意的是，卡麥角林在中國大陸地區相對較難購買，但溴隱亭已被證實有效、經濟、安全、可及性佳，故 2014 版中國共識指出溴隱亭是國內垂體 PRLoma 的治療首選和常用藥物，對溴隱亭耐藥的 PRLoma 患者可選用卡角麥林治療。2023 版 PS 共識建議對每周服用>2.0 mg 卡麥角林治療的 PRLoma 患者，每 2～3 年復查一次超聲心動圖即可。
4.2 手術治療
對于微腺瘤和包裹良好的大腺瘤（Knosp 分級為 0 級和 1 級），2023 版 PS 共識推薦藥物治療前，應進行多學科會診討論手術治療的可能性和風險（強推薦）。雖然手術是侵入性治療，但長期緩解率高于藥物治療。PRLoma 的急性并發癥如垂體卒中、腦脊液漏或懷孕期間有癥狀的腫瘤長大，雖然相對罕見，但也是手術的指征。另外，對于能被完全切除的囊性 PRLoma 或不愿接受長期 DA 治療的年輕患者，也可以行手術治療。有研究表明，腫瘤總切除率與腫瘤大小成反比，PRLoma 中 98%～100%的微腺瘤和 69%～85%的大腺瘤可以實現腫瘤完全切除，對于 DA 耐藥的患者，手術可能會減少所需的 DA 劑量或實現激素生化控制[31]。
侵襲性 PRLoma 患者中少數可能發生腦脊液鼻漏和腦膜炎。若懷疑則應測定鼻液中的β2-轉鐵蛋白或β-微量蛋白并接受抗生素治療，如果確診存在腦脊液漏則需要手術修復顱底[32-33]。DA 治療可導致瘤體縮小和組織變韌，從而可能增加外科手術難度，但 PRLoma 術前是否使用藥物治療仍有爭議[34]。
4.3 放射治療
放射治療是 PRLoma 治療方法之一，主要在藥物和手術治療不成功的情況下使用，通常用于體積增大、侵襲性 PRLoma 或分泌催乳素的惡性腫瘤患者。另外，立體定向放射治療可改善治療結局，2023 版 PS 共識指出該療法已成為標準療法（強推薦）。2023 版 PS 共識強調，應告知 PRLoma 患者放射治療多年后可能發生的不良反應，并應終身隨訪，監測是否出現垂體前葉功能減退、視神經病變、顱神經麻痹或繼發性腦腫瘤。與 2011 版 ES 指南相比，2023 版 PS 共識強調要有垂體 PRLoma 的多學科專家團隊參與，特別是對于大腺瘤或巨大腺瘤。另外對于一些難治性的 PRLoma，DA 和手術及放射治療的組合能使長期緩解率顯著升高。
5 特殊人群和特殊類型的 PRLoma
5.1 孕婦
催乳素升高會導致女性患者出現溢乳和閉經等癥狀，前者是由于催乳素對乳腺的直接影響，后者是由于下丘腦促性腺激素釋放激素和垂體促性腺激素，如黃體生成素和卵泡刺激素分泌的抑制。對于無生育需求的婦女，當開始 DA 治療時，推薦采用物理避孕。育齡期女性患者一旦出現妊娠，需要謹慎處理。雖然溴隱亭和卡麥角林已被證明對懷孕過程或胎兒沒有不良影響，但如果女性在 DA 藥物治療期間懷孕，原則上應停止 DA[35]。有研究表明，微小 PRLoma 的癥狀性腫瘤體積增長率為 2.4%，大腺瘤為 21%，巨大腺瘤為 4.7%[36]。孕期 DA 治療中斷期間可能出現腫瘤生長，故應監測是否出現頭痛或視野障礙。由于孕期女性的高雌激素水平會導致垂體增大和高催乳素血癥，故血清催乳素水平在妊娠期間會逐漸升高，但其不是 PRLoma 進展的標志。因此，孕期監測催乳素意義不大。同時，2023 版 PS 共識強調平穩的孕期和產后早期不宜進行垂體 MRI 檢查，以避免影像學檢查對胎兒造成直接或間接（通過母乳）不良影響；同時建議女性 PRLoma 患者應計劃妊娠，應該由包括內分泌科、神經外科、婦產科、眼科等在內的多學科專家團隊討論各種治療的利弊風險和制訂個體化方案。這些內容相較 2011 版 ES 指南有所增加，與 2014 版中國共識觀點一致。
5.2 男性 PRLoma
男性大 PRLoma（直徑大于 1 cm）的發病率更高，并更可能出現神經眼科征象。2023 版 PS 共識建議對表現為乳腺發育、性欲減退、勃起功能障礙、不育癥或溢乳的男性，應檢查是否有高催乳素血癥和分泌催乳素的垂體腺瘤（強推薦）；男性大 PRLoma 更具侵襲性[36]，DA 治療后，85%～95%的男性大 PRLoma 和有視力損害的患者視野能夠改善[37]，除了 DA 治療外，仍推薦手術和/或放射治療等多模式治療，并需要密切隨訪。
5.3 兒童或青少年
兒童和青少年 PRLoma 相對罕見。2023 版 PS 共識建議對垂體 PRLoma 兒童進行 DA 治療，以保護正常的垂體功能和視力，保障正常的生長發育和性發育；對 DA 抵抗或不耐受的兒童或青少年 PRLoma 患者，神經外科手術治療可作為備選方案。
5.4 潛在精神疾病患者
2023 版 PS 共識特別提醒 DA 治療可能導致潛在精神疾病的惡化。
5.5 跨性別者
2023 版 PS 共識建議，對于跨性別的 PRLoma 患者，雌二醇水平控制目標為 100～200 pg/mL，睪酮水平控制目標為<50 ng/dL。對于未接受手術的女性，通常通過抗雄激素治療來實現該目標。在跨性別女性中，雌激素與醋酸環丙孕酮的聯用通常會導致輕度或無癥狀的高催乳素血癥[38]。在使用螺內酯或促性腺激素釋放激素的跨性別女性中，高催乳素血癥并不常見。在性別重置手術后，如果停止用藥，這些藥物的作用通常可逆[39]。
5.6 特殊類型 PRLoma
DA 治療可緩解囊性 PRLoma 癥狀，特別是在沒有迫切需要視交叉減壓的患者中，可以選用 DA[40]。分泌催乳素/生長激素的混合性垂體瘤可能比單一分泌催乳素的 PRLoma 更具侵襲性，手術治愈率較低。對這類患者，需要采取不同的治療方法。對肢端肥大癥合并高催乳素血癥患者，考慮到腺瘤大小和隨訪情況，應將垂體柄效應與垂體腺瘤催乳素/生長激素協同分泌區分開。肢端肥大癥的臨床特征隨著時間推移可能被掩蓋，高催乳素血癥患者應通過篩查血清胰島素樣生長因子 1 水平來評估自主生長激素分泌[41]。2023 版 PS 共識建議對存在自主生長激素和催乳素分泌的混合瘤，需改變治療策略，應遵循當前的肢端肥大癥指南，首選手術治療（強推薦）。
DA 耐藥在大 PRLoma、侵襲性 PRLoma 和男性 PRLoma 患者中更普遍；對所有大 PRLoma 患者都應嚴格隨訪，尤其是男性患者。由于患者內分泌生化緩解往往與腺瘤大小呈負相關，這類巨大或侵襲性腫瘤的緩解率較低。對于 DA 抵抗、藥物“逃逸”或腫瘤生長失控，2023 版 PS 共識建議及時采用聯合治療，對于侵襲性生長的 PRLoma 患者，推薦口服新型烷化劑替莫唑胺治療，對具有侵襲性且對替莫唑胺無反應的患者可采用試驗性方法治療，如化學治療藥物、免疫療法、肽受體放射性核素治療等，但療效有待更多臨床證據支持[42-43]。
2023 版 PS 共識指出基于垂體 MRI 影像、手術和組織學結果的侵襲性和 Ki-67 指數≥3%，每 10 個高倍鏡視野有絲分裂計數超過 2 個和 p53 染色陽性增殖性的臨床病理分類的綜合考慮，可以預測垂體腺瘤的潛在侵襲行為和預后[44]。
6 總結和展望
2023 版 PS 共識分別從 PRLoma 大小與分類、性別人群、患者意愿、生育需求、DA 藥物敏感程度、治療耐受性、腫瘤侵襲性等方面切入，結合近期臨床與基礎研究成果和循證證據，匯集多學科臨床專家的診療經驗，為 PRLoma 的診斷、治療和特殊情況的管理提供了建議與指導。相較于 2011 版 ES 指南和 2014 版中國共識，2023 版 PS 共識更重視患者的意愿和獲益-風險比，也更強調多學科合作的重要性。但對于耐藥或侵襲性 PRLoma，未來則需要更多的治療方法與策略。
志謝：感謝四川大學華西醫院內分泌代謝科余葉蓉教授、李建薇教授和美國斯坦福大學醫學院內分泌代謝/老年醫學中心 Andrew R. Hoffman 教授對本文的指導。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
垂體催乳素腺瘤（prolactin-secreting adenoma, PRLoma）是最常見的功能性垂體神經內分泌腫瘤，其臨床診斷和治療存在復雜性和挑戰性[1]。垂體協會（Pituitary Society, PS）在 2023 年 9 月 5 日于 Nature Reviews Endocrinology 雜志上發布了 PRLoma 診斷和管理的國際共識（以下簡稱“2023 版 PS 共識”）[1]。該共識在 2011 年內分泌學會（Endocrine Society, ES）高催乳素血癥和 PRLoma 診治臨床實踐指南（以下簡稱“2011 版 ES 指南”）[2]基礎上進行了更新，并基于指南證據分級原則[3-4]對 PRLoma 診療相關循證證據進行質量評估和推薦程度分級：將證據等級分為極低質量、低質量、中等質量和高質量 4 個等級，其中高質量指有對照研究或多系列的大型非對照研究支持并有足夠長時間的隨訪；將證據推薦分為弱和強，前者是指推薦基于非常低或低質量的證據，而后者基于中等質量或高質量的證據。本文通過對 2023 版 PS 共識進行解讀，旨在為廣大臨床醫生對 PRLoma 的規范化診治提供參考。
1 定義與流行病學資訊的更新
PRLoma 是以催乳素分泌過多為特征的內分泌疾病，約占所有垂體腫瘤的 50%，是所有功能性垂體神經內分泌腫瘤中最常見的類型[5]。流行病學調查資料顯示，PRLoma 患病率為（25～63）／10 萬，年發病率為（2～8.2）／10 萬[5-6]，最常見于 25～44 歲的育齡期女性，在青春期前和絕經后女性相對少見[5]，男性患者和女性患者比例可達 1∶10[7]，但 50 歲以上男女的垂體 PRLoma 發病率接近，女性 PRLoma 患者的死亡風險高于男性[1, 5]。2023 版 PS 共識指出，男性 PRLoma 中的大腺瘤與微腺瘤的臨床預后不同，需要更密切的隨訪（強推薦）。相較于 2011 版 ES 指南和《中國垂體催乳素腺瘤診治共識（2014 版）》（以下簡稱“2014 版中國共識”）[8]，2023 版 PS 共識還關注了兒童/青少年、絕經后女性和老年人群、潛在精神疾病、跨性別者及慢性腎臟病患者，隨著社會多樣化和老齡化時代的到來，2023 版 PS 共識無疑更契合時代需求。
2 病因與發病機制更新要點
高催乳素血癥可由多種因素引起，除了 PRLoma 外，藥物、肢端肥大癥、下丘腦和垂體柄病變、原發性甲狀腺功能減退和慢性腎臟病均可導致催乳素升高[9-13]。2023 版 PS 共識推薦對血清催乳素水平低于正常上限 5 倍的高催乳素血癥患者，應重復進行催乳素檢測（強推薦）。如果懷疑應激影響了催乳素水平，推薦進行留置針采血[9]。由于基礎血清催乳素水平容易波動（特別是在女性中）[10]，2023 版 PS 共識強調應進行多次測量以確保可重復性。
盡管大多數 PRLoma 的分子機制尚未闡明[14-15]，但有研究表明，一種非常罕見的催乳素受體基因雜合突變（His188Arg）可導致催乳素部分不敏感，伴有高催乳素血癥、月經稀發，有時還導致不育[16]。雌激素可誘導高催乳素血癥，但口服避孕藥對 PRLoma 發生的影響尚存爭議[17]。還有研究表明多發性內分泌腺瘤-1 基因突變會導致 PRLoma，該突變可能與軀體、乳腺和促甲狀腺細胞中特異性細胞常見的垂體特異性轉錄因子 1 相互作用，并促進與激素合成和細胞生長相關的垂體特異性轉錄因子 1 依賴性基因轉錄[18]。關于散發性垂體腫瘤，全基因組測序已確定了導致腫瘤發生的基因突變，如泛素特異性蛋白酶 8 和 gsp 基因[18]。但目前還沒有關于 PRLoma 的驅動基因突變的報道，部分原因是大多數 PRLoma 患者接受藥物治療而不是手術治療，故缺乏臨床樣本進行進一步分子病理研究。另外，表觀遺傳機制在 PRLoma 發病機制中的作用也未得到很好闡明，但一些多巴胺受體激動劑（dopamine agonist, DA）抵抗病例和 DA 耐藥的分子機制已部分闡明，D2 受體表達降低提示 D2 受體的突變可能參與 PRLoma 耐藥機制[19]。最近還發現了 PRLoma 患者體細胞 SF3B1 突變[20]，該突變在 PRLoma 發病機制中的作用尚不清楚，有待進一步研究闡明。
3 診斷要點的更新
垂體 PRLoma 需要根據患者的臨床癥狀和體征、催乳素水平以及鞍區或垂體影像學檢查（例如檢測功能性垂體神經內分泌腫瘤的 MRI）來診斷。2023 版 PS 共識的篩查診斷原則與 2011 版 ES 指南和 2014 版中國共識一致：應在疑似 PRLoma 病例中測量血清催乳素，包括月經紊亂、性欲減退、閉經溢乳或不孕的女性以及勃起功能障礙、性欲下降的男性。另外，對于 CT 或 MRI 等垂體影像學檢查有異常發現的所有臨床疑似 PRLoma 患者，都應測定催乳素水平。
3.1 生化激素測定
對高催乳素血癥的正確生化診斷是進一步檢查的先決條件，但可能會受到與催乳素測量值增加相關的潛在重疊條件的阻礙[21]。當癥狀和生化結果不一致時，應懷疑存在檢測假象。2023 版 PS 共識指出，檢測誤差、巨催乳素血癥和高劑量鉤狀效應都是催乳素測量假陽性或假陰性的可能原因。在確診高催乳素血癥后，應進行各種鑒別診斷，包括 PRLoma、導致高催乳素血癥的藥物或下丘腦/垂體區域的器質性疾病。其中，藥物引起的高催乳素血癥是最常見的，當懷疑藥源性高催乳素血癥時，應在停用相關藥物一段時間后重復檢測催乳素。下丘腦和垂體柄病變如腫瘤、炎癥、肉芽腫和血管疾病也可能導致高催乳素血癥。因此，診斷時有必要鑒別這些疾病。這與 2011 版 ES 指南和 2014 版中國共識的觀點一致。
2023 版 PS 共識指出，在 PRLoma 中，腫瘤體積通常與血清催乳素水平相關。對于癥狀不一致且血清催乳素水平變化大的患者，應懷疑結果為假陽性或假陰性。對于具有巨大腺瘤和典型高催乳素血癥特征但血清催乳素水平正常或輕微升高的患者，應在 1∶100 稀釋后重新測定樣本，以排除高劑量鉤狀效應[22]（強推薦）。高催乳素血癥但血清催乳素水平低于正常上限 5 倍的患者應重復進行催乳素檢測（強推薦）。關于內分泌學功能檢查，催乳素的興奮和抑制試驗產生的結果不具有特異性。
3.2 影像學檢查
當懷疑 PRLoma 時，需要進行鞍區或垂體 MRI 等影像學檢查[2]。雖然微腫瘤在非增強 MRI 中通常并不明顯，但釓造影增強的 MRI 在大多數情況下可以清楚顯示。2023 版 PS 共識強調在診斷過程中，MRI 有助于進一步排除高催乳素血癥的其他病因。確診為高催乳素血癥的患者可通過術后 3～6 個月同基線狀態的比較來觀察 PRLoma 對藥物治療的反應（強推薦）；隨訪復查 MRI 的頻率應根據臨床、生化和組織學因素以及既往影像結果來確定（強推薦）。2023 版 PS 共識指出，對于隨訪時 MRI 的復查頻次，鑒于釓可在人體組織中長期保留，存在腎源性系統性纖維化的風險，安全性尚有爭議[23]，因此在慢性腎臟病患者中應謹慎使用含釓的增強造影劑。該觀點在 2011 版 ES 指南和 2014 版中國共識中未提及或強調。
3.3 并發癥的診斷
無論腫瘤大小，性欲下降、月經紊亂、不孕癥、多毛癥、勃起功能障礙和過早骨質疏松癥都是 PRLoma 的合并癥或并發癥。
3.3.1 性腺功能減退
2023 版 PS 共識對于 PRLoma 性腺功能減退的評估和替代治療策略較 2011 版 ES 指南和 2014 版中國共識更詳盡。2023 版 PS 共識建議存在高催乳素血癥、催乳素微腺瘤、性腺功能正常的女性需要隨訪觀察；對絕經前患有性腺功能減退的 PRLoma 微腺瘤的女性應選擇適當的性激素替代[24]（強推薦）。但要注意，聯合口服避孕藥可用于接受 DA 治療的高催乳素血癥女性，但其可能會降低 DA 治療的效果，并可能導致持續溢乳。絕經后患有催乳素微腺瘤的女性通常表現為催乳素輕度至中度升高，可能不需要干預，可以每年隨訪評估催乳素水平（強推薦）。
2023 版 PS 共識指出在接受 DA 治療期間，持續 6 個月以上性腺功能減退的男性 PRLoma 患者應考慮睪酮替代，根據血清催乳素水平每隔 6 個月重新評估替代的適應證；對于持續性腺功能減退、有生育需求的患者，接受 DA 治療的同時仍需要促性腺激素（強推薦）。
3.3.2 骨代謝異常
PRLoma 可引起骨質疏松甚至骨折，有文獻報道，通過雙能 X 線吸收測定評估骨密度時，22%的 PRLoma 絕經前女性的雙能 X 線吸收測定 Z 值評分降低，尤其是腰椎為著；而 80%的男性 PRLoma 患者在雙能 X 線吸收測定中表現為骨量減少或骨質疏松，而只有少數患者在股骨頸顯示骨密度低，提示骨小梁可能比皮質骨更早受到影響[25]。2023 版 PS 共識指出對所有懷疑長期（即>6 個月）性腺功能減退或有其他骨質疏松危險因素（包括絕經和既往椎體骨折）的 PRLoma 患者，推薦行基線雙能 X 線吸收測定（強推薦）。
4 治療更新要點
PRLoma 的治療目標是通過抑制高催乳素血癥和縮小腫瘤的大小，改善垂體靶腺軸功能，提高患者生活質量。
4.1 藥物治療
DA 是治療 PRLoma 非常有效的藥物，可有效降低大多數患者的催乳素水平和縮小腫瘤[2]。DA 可以使近 90%的特發性高催乳素血癥或垂體催乳素微腺瘤患者和 75%～80%的垂體催乳素大腺瘤患者的催乳素降低至正常范圍[26]。目前臨床上最常用的 DA 主要有溴隱亭和卡麥角林。臨床數據顯示，使用溴隱亭和卡麥角林后血清催乳素的正常化比率分別為 72%和 78%[27]。而卡麥角林作為新型長效麥角堿衍生物類 DA，其半衰期長、療效佳且耐受性好，胃腸道等不良反應少于溴隱亭。因此，2023 版 PS 共識推薦卡麥角林作為治療 PRLoma 首選的 DA。但 DA 的副作用包括心臟瓣膜改變[28]和沖動控制障礙等神經精神不良反應，如強迫性購買、賭博、攻擊性、情緒變化和性欲亢進，尤其是在男性患者中更為明顯[29]。臨床醫師應告知患者進行長期和/或高劑量卡麥角林治療時，有心臟瓣膜改變和意向控制障礙等罕見不良反應的風險[30]，因此有神經精神疾病病史的垂體 PRLoma 患者應謹慎使用 DA。一旦發生此類不良反應，應停止 DA 治療或調整劑量（強推薦）。
2023 版 PS 共識建議 Knosp 分級≥2 級的 PRLoma 患者應使用卡麥角林治療（強推薦）。對其他 DA 治療有抵抗或不耐受的 PRLoma 患者也應改用卡麥角林（強推薦）。對卡麥角林不耐受又不適合手術的 PRLoma 患者，以及在卡麥角林沒有供應或供應匱乏的國家或地區，則選擇溴隱亭治療。值得注意的是，卡麥角林在中國大陸地區相對較難購買，但溴隱亭已被證實有效、經濟、安全、可及性佳，故 2014 版中國共識指出溴隱亭是國內垂體 PRLoma 的治療首選和常用藥物，對溴隱亭耐藥的 PRLoma 患者可選用卡角麥林治療。2023 版 PS 共識建議對每周服用>2.0 mg 卡麥角林治療的 PRLoma 患者，每 2～3 年復查一次超聲心動圖即可。
4.2 手術治療
對于微腺瘤和包裹良好的大腺瘤（Knosp 分級為 0 級和 1 級），2023 版 PS 共識推薦藥物治療前，應進行多學科會診討論手術治療的可能性和風險（強推薦）。雖然手術是侵入性治療，但長期緩解率高于藥物治療。PRLoma 的急性并發癥如垂體卒中、腦脊液漏或懷孕期間有癥狀的腫瘤長大，雖然相對罕見，但也是手術的指征。另外，對于能被完全切除的囊性 PRLoma 或不愿接受長期 DA 治療的年輕患者，也可以行手術治療。有研究表明，腫瘤總切除率與腫瘤大小成反比，PRLoma 中 98%～100%的微腺瘤和 69%～85%的大腺瘤可以實現腫瘤完全切除，對于 DA 耐藥的患者，手術可能會減少所需的 DA 劑量或實現激素生化控制[31]。
侵襲性 PRLoma 患者中少數可能發生腦脊液鼻漏和腦膜炎。若懷疑則應測定鼻液中的β2-轉鐵蛋白或β-微量蛋白并接受抗生素治療，如果確診存在腦脊液漏則需要手術修復顱底[32-33]。DA 治療可導致瘤體縮小和組織變韌，從而可能增加外科手術難度，但 PRLoma 術前是否使用藥物治療仍有爭議[34]。
4.3 放射治療
放射治療是 PRLoma 治療方法之一，主要在藥物和手術治療不成功的情況下使用，通常用于體積增大、侵襲性 PRLoma 或分泌催乳素的惡性腫瘤患者。另外，立體定向放射治療可改善治療結局，2023 版 PS 共識指出該療法已成為標準療法（強推薦）。2023 版 PS 共識強調，應告知 PRLoma 患者放射治療多年后可能發生的不良反應，并應終身隨訪，監測是否出現垂體前葉功能減退、視神經病變、顱神經麻痹或繼發性腦腫瘤。與 2011 版 ES 指南相比，2023 版 PS 共識強調要有垂體 PRLoma 的多學科專家團隊參與，特別是對于大腺瘤或巨大腺瘤。另外對于一些難治性的 PRLoma，DA 和手術及放射治療的組合能使長期緩解率顯著升高。
5 特殊人群和特殊類型的 PRLoma
5.1 孕婦
催乳素升高會導致女性患者出現溢乳和閉經等癥狀，前者是由于催乳素對乳腺的直接影響，后者是由于下丘腦促性腺激素釋放激素和垂體促性腺激素，如黃體生成素和卵泡刺激素分泌的抑制。對于無生育需求的婦女，當開始 DA 治療時，推薦采用物理避孕。育齡期女性患者一旦出現妊娠，需要謹慎處理。雖然溴隱亭和卡麥角林已被證明對懷孕過程或胎兒沒有不良影響，但如果女性在 DA 藥物治療期間懷孕，原則上應停止 DA[35]。有研究表明，微小 PRLoma 的癥狀性腫瘤體積增長率為 2.4%，大腺瘤為 21%，巨大腺瘤為 4.7%[36]。孕期 DA 治療中斷期間可能出現腫瘤生長，故應監測是否出現頭痛或視野障礙。由于孕期女性的高雌激素水平會導致垂體增大和高催乳素血癥，故血清催乳素水平在妊娠期間會逐漸升高，但其不是 PRLoma 進展的標志。因此，孕期監測催乳素意義不大。同時，2023 版 PS 共識強調平穩的孕期和產后早期不宜進行垂體 MRI 檢查，以避免影像學檢查對胎兒造成直接或間接（通過母乳）不良影響；同時建議女性 PRLoma 患者應計劃妊娠，應該由包括內分泌科、神經外科、婦產科、眼科等在內的多學科專家團隊討論各種治療的利弊風險和制訂個體化方案。這些內容相較 2011 版 ES 指南有所增加，與 2014 版中國共識觀點一致。
5.2 男性 PRLoma
男性大 PRLoma（直徑大于 1 cm）的發病率更高，并更可能出現神經眼科征象。2023 版 PS 共識建議對表現為乳腺發育、性欲減退、勃起功能障礙、不育癥或溢乳的男性，應檢查是否有高催乳素血癥和分泌催乳素的垂體腺瘤（強推薦）；男性大 PRLoma 更具侵襲性[36]，DA 治療后，85%～95%的男性大 PRLoma 和有視力損害的患者視野能夠改善[37]，除了 DA 治療外，仍推薦手術和/或放射治療等多模式治療，并需要密切隨訪。
5.3 兒童或青少年
兒童和青少年 PRLoma 相對罕見。2023 版 PS 共識建議對垂體 PRLoma 兒童進行 DA 治療，以保護正常的垂體功能和視力，保障正常的生長發育和性發育；對 DA 抵抗或不耐受的兒童或青少年 PRLoma 患者，神經外科手術治療可作為備選方案。
5.4 潛在精神疾病患者
2023 版 PS 共識特別提醒 DA 治療可能導致潛在精神疾病的惡化。
5.5 跨性別者
2023 版 PS 共識建議，對于跨性別的 PRLoma 患者，雌二醇水平控制目標為 100～200 pg/mL，睪酮水平控制目標為<50 ng/dL。對于未接受手術的女性，通常通過抗雄激素治療來實現該目標。在跨性別女性中，雌激素與醋酸環丙孕酮的聯用通常會導致輕度或無癥狀的高催乳素血癥[38]。在使用螺內酯或促性腺激素釋放激素的跨性別女性中，高催乳素血癥并不常見。在性別重置手術后，如果停止用藥，這些藥物的作用通常可逆[39]。
5.6 特殊類型 PRLoma
DA 治療可緩解囊性 PRLoma 癥狀，特別是在沒有迫切需要視交叉減壓的患者中，可以選用 DA[40]。分泌催乳素/生長激素的混合性垂體瘤可能比單一分泌催乳素的 PRLoma 更具侵襲性，手術治愈率較低。對這類患者，需要采取不同的治療方法。對肢端肥大癥合并高催乳素血癥患者，考慮到腺瘤大小和隨訪情況，應將垂體柄效應與垂體腺瘤催乳素/生長激素協同分泌區分開。肢端肥大癥的臨床特征隨著時間推移可能被掩蓋，高催乳素血癥患者應通過篩查血清胰島素樣生長因子 1 水平來評估自主生長激素分泌[41]。2023 版 PS 共識建議對存在自主生長激素和催乳素分泌的混合瘤，需改變治療策略，應遵循當前的肢端肥大癥指南，首選手術治療（強推薦）。
DA 耐藥在大 PRLoma、侵襲性 PRLoma 和男性 PRLoma 患者中更普遍；對所有大 PRLoma 患者都應嚴格隨訪，尤其是男性患者。由于患者內分泌生化緩解往往與腺瘤大小呈負相關，這類巨大或侵襲性腫瘤的緩解率較低。對于 DA 抵抗、藥物“逃逸”或腫瘤生長失控，2023 版 PS 共識建議及時采用聯合治療，對于侵襲性生長的 PRLoma 患者，推薦口服新型烷化劑替莫唑胺治療，對具有侵襲性且對替莫唑胺無反應的患者可采用試驗性方法治療，如化學治療藥物、免疫療法、肽受體放射性核素治療等，但療效有待更多臨床證據支持[42-43]。
2023 版 PS 共識指出基于垂體 MRI 影像、手術和組織學結果的侵襲性和 Ki-67 指數≥3%，每 10 個高倍鏡視野有絲分裂計數超過 2 個和 p53 染色陽性增殖性的臨床病理分類的綜合考慮，可以預測垂體腺瘤的潛在侵襲行為和預后[44]。
6 總結和展望
2023 版 PS 共識分別從 PRLoma 大小與分類、性別人群、患者意愿、生育需求、DA 藥物敏感程度、治療耐受性、腫瘤侵襲性等方面切入，結合近期臨床與基礎研究成果和循證證據，匯集多學科臨床專家的診療經驗，為 PRLoma 的診斷、治療和特殊情況的管理提供了建議與指導。相較于 2011 版 ES 指南和 2014 版中國共識，2023 版 PS 共識更重視患者的意愿和獲益-風險比，也更強調多學科合作的重要性。但對于耐藥或侵襲性 PRLoma，未來則需要更多的治療方法與策略。
志謝：感謝四川大學華西醫院內分泌代謝科余葉蓉教授、李建薇教授和美國斯坦福大學醫學院內分泌代謝/老年醫學中心 Andrew R. Hoffman 教授對本文的指導。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。