引用本文： 左瑞玲, 楊春愛, 施妍, 陽碩, 楊文韜, 朱峻波, 徐軍, 鄭粉雙. 群體性致命鵝膏中毒的救治. 華西醫學, 2023, 38(11): 1662-1665. doi: 10.7507/1002-0179.202310107 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
世界各地每年都會發生食用蘑菇后中毒的事件，蘑菇中毒是世界性食品安全問題，是食物中毒的主要死亡原因之一，其中鵝膏引起中毒的死亡人數占蘑菇中毒總死亡人數的 90%[1-5]。鵝膏中毒即食用含鵝膏毒肽（amatoxin, AMA）類毒素的蘑菇引起以急性肝損傷為主要特征的臨床疾病[1]。AMA 類毒素根據氨基酸組成和結構差異分為 AMA、鬼筆毒肽和毒傘肽[6-7]。AMA 中α-AMA 含量最高、毒性最強，是引起肝損害的主要毒素，人類致死量為 0.1～0.3 mg/kg[8-10]。鵝膏中毒初始表現為消化道癥狀，后出現進行性肝損傷，若持續進展可引起肝衰竭、肝性腦病、多器官功能障礙綜合征等[1, 6, 10]。目前關于群體性致命鵝膏中毒救治的報道極少，國內外多為鵝膏中毒的個案報告和綜述[5, 11-12]，無群體性致命鵝膏系統性救治方案總結。因此，本研究對云南大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）收治的群體性致命鵝膏（白羅傘）中毒患者進行回顧性分析，探討群體性致命鵝膏中毒的救治方法及策略。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性納入 2023 年 7 月 31 日我院急診醫學部收治的群體性致命鵝膏中毒患者。納入標準：① 確診為致命鵝膏中毒；② 群體性中毒且于我院就診。排除標準：臨床資料缺失。
1.2 研究方法
根據 2020 年《中國含鵝膏毒肽蘑菇中毒臨床診斷治療專家共識》[1]中的含 AMA 蘑菇中毒臨床病情分級對研究對象進行病情分級（Ⅰ～Ⅳ級），分析群體性致命鵝膏中毒患者的臨床資料、救治方法及血液凈化選擇模式。
1.3 統計學方法
采用 Excel 2021 軟件對數據進行描述性分析。計數資料采用頻數表示。
2 結果
2.1 患者基本情況
共納入群體性致命鵝膏中毒患者 6 例，既往均體健，平均年齡 52 歲，男女比 2∶1，發病時間為 6～9 h，6 例均有消化道癥狀。臨床病情分級顯示，2 例患者病情分級為Ⅰ級，2 例患者病情分級為Ⅱ級，另 2 例患者病情分級分別為Ⅲ、Ⅳ級。2 例患者不存在器官功能損傷，3 例患者存在肝損傷，1 例患者合并肝衰竭、肝性腦病與腎損傷。見表1。
表1
患者基本情況、血液凈化模式及轉歸
2.2 患者藥物治療、血液凈化模式及轉歸
2.2.1 藥物治療
6 例患者入院后予藥物基礎治療：① 15%碳粉混懸液口服（首劑 50 g 混 350 mL 溫水，后續按碳粉 0.25 g/kg，6 次/d，持續應用至進食后第 4 天）；② 促胃腸動力藥、復方聚乙二醇口服導瀉至進食后第 4 天；③ 水飛薊素膠囊口服（50～100 mg/kg ，單次最大劑量 2 g，3 次/d，持續 6 d）；④ 靜脈使用 30 萬 U/（kg·d）青霉素 G（最大劑量不超過 2500 萬 U）和 N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteinem, NAC），NAC 的用法為首劑 150 mg/kg，不超過 10 g，靜脈泵 60 min，然后以 12.5 mg/（kg·d）靜脈泵 4 h，最后以 6.25 mg/（kg·d）靜脈泵 16 h，若肝功能障礙持續存在，重復予 6.25 mg/（kg·d）靜脈泵 16 h；⑤ 靜脈使用維生素 C 2.5 g 和甲潑尼龍琥珀酸鈉 40 mg 治療，兩者與水飛薊素、NAC 聯用，在治療過程中未發現不良反應；⑥ 其余予糾正電解質紊亂、維持循環穩定與臟器灌注等對癥支持治療。
2.2.2 血液凈化模式
除上述藥物基礎治療外，血液凈化是關鍵性治療，需先綜合考慮血液凈化帶來的副作用與患方經濟等因素，再根據患者不同病情分級選擇不同的血液凈化模式治療（表1）：① Ⅰ級：患者 3、患者 4 肝腎功能、凝血功能均正常，入院后予血液灌流（hemoperfusion, HP）單一單次模式治療（HP 治療 1 次），目的是清除血液循環中的 AMA。② Ⅱ級：患者 1、患者 5 存在肝損傷，腎功能與凝血功能均正常，入院后予 HP 單一多次模式治療（HP 治療 2～3 次），經治療后患者肝功能恢復正常。③ Ⅲ級：患者 2 存在肝損傷，腎功能正常，入院后予 HP 與血漿置換（plasma exchange, PE）聯合多次模式治療（HP+PE 治療 2 次），目的是清除血液中的毒素和代謝廢物，還提供白蛋白、凝血因子、纖維蛋白溶解蛋白等物質以維持肝細胞再生的內部環境，經治療后患者肝功能指標逐漸下降至正常水平。④ Ⅳ級：患者 6 病情危重，存在肝衰竭、肝性腦病、腎損傷與代謝性酸中毒，于入院第 2 天出現雙眼鞏膜及全身皮膚輕度黃染，考慮急性肝衰竭，并且肌酐進行性升高，同時合并代謝性酸中毒。第 3 天患者出現嗜睡，雙眼鞏膜與全身皮膚黃染加重，實驗室檢查提示膽酶分離，考慮肝性腦病。入院后積極予 HP、PE、雙重血漿分子吸附（double plasma molecular adsorption system, DPMAS）與連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）聯合多次模式治療（HP+PE+DPMAS+CRRT 治療 2 次），目的是清除血液中毒素和炎癥介質、膽紅素等物質，糾正酸堿失衡，維持肝細胞再生的內部環境。
2.2.3 轉歸
患者 6 搶救無效死亡，余 5 例均治愈出院。
3 討論
AMA 耐酸堿、高低溫，在胃腸中不被胃酸和消化酶降解，一般食物烹飪方式也無法消除毒性[1, 13]。其在腸腔處被吸收，與血漿蛋白結合力較弱，在血液中半衰期短，48 h 內從血液中迅速消失分散到肝臟和腎臟中[1, 3]。約 60%的毒素隨膽汁酸分泌入腸腔，經肝腸循環反復吸收至肝臟形成損害[1]。肝臟是主要受累的靶器官，可引起肝臟合成、代謝、凝血等功能異常[1, 6]。AMA 中毒的機制目前有以下幾種：① 干擾轉錄：AMA 通過抑制 RNA 聚合酶 Ⅱ 來干擾轉錄過程，阻礙細胞內蛋白質合成，從而誘發肝細胞死亡和肝功能衰竭[14-16]；② 促進細胞凋亡：α-AMA 可能與內源性細胞因子（如腫瘤壞死因子-α）協同作用，促進細胞凋亡[5, 17]；③ 氧化應激與炎癥：α-AMA 在肝內蓄積會引起大量活性氧產生，從而導致氧化應激反應[6, 18]；④ 免疫機制：Kim 等[19]研究發現補體成分 3 是α-AMA 誘導肝毒性的標志物，有助于確定α-AMA 誘導肝毒性的新毒性機制、治療靶點和暴露標志物；⑤ 阻礙 RNA 合成：α-AMA 通過阻礙 DNA、RNA 易位等，使 RNA 無法合成[6]。綜上，AMA 類毒素的毒理機制尚不明晰，并且無特效解藥，現有治療方法主要根據患者病情、發病機制、毒素代謝規律和已有研究結果進行臨床干預治療[1]。有研究者發現吲哚菁綠有潛力用作α-AMA 的特異性解毒劑，其利用全基因組 CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeat）篩選，發現了α-AMA 誘導細胞死亡所需的新途徑即 N-聚糖生物合成途徑，并利用虛擬藥物篩選發現了吲哚菁綠可作為 STT3B（N-聚糖生物合成的關鍵酶）的抑制劑，或能預防肝毒性，可用作α-AMA 的特異性解毒劑[20]。此項研究還發現吲哚菁綠能提高暴露在α-AMA 中的人類細胞系和小鼠的生存率，但仍需進一步研究吲哚菁綠治療 α-AMA 中毒的具體作用機制，并評估其用于人體的安全性。
本研究中 6 例患者的藥物基礎治療中均予碳粉清除胃腸道毒物，口服水飛薊素膠囊與靜脈用青霉素 G 以減少肝細胞攝取 AMA，靜脈用 NAC 與維生素 C 抗氧化，靜脈用激素抗炎，維持循環穩定及電解質平衡等治療。除上述藥物基礎治療外，血液凈化是關鍵性治療，需綜合考慮血液凈化帶來的副作用與患方經濟等因素后，再根據患者不同病情分級選擇單一或聯合模式的血液凈化治療方法。Ⅰ級選擇 HP 單一單次模式，Ⅱ級選擇 HP 單一多次模式，Ⅲ級選擇 HP 與 PE 聯合多次模式，Ⅳ級選擇 HP、PE、DPMAS 與 CRRT 聯合多次模式治療。患者 6 病情危重，出現肝衰竭、肝性腦病和腎損傷，雖經積極搶救但仍死亡，余 5 例患者均治愈出院。個體的存活率在很大程度上取決于肝損害的嚴重程度、肝再生率以及中毒治療過程中可能出現的并發癥的處理[21]。蒲艷等[22]報道了 3 例致命鵝膏白羅傘中毒病例。其中，1 例經口服藥用炭片吸附毒素、硫酸鎂導瀉、NAC 保肝以及 HP 等治療后好轉出院；1 例住院期間化驗指標均正常，予補液等對癥支持治療后好轉出院；1 例雖經藥物治療，但家屬拒絕進一步治療要求出院，后隨訪患者已死亡。與此報道的治療方法對比，本研究中 6 例群體性中毒患者救治方法的不同之處在于：① 靜脈使用維生素 C 與激素：氧化應激與炎癥免疫是 AMA 中毒機制之一，維生素 C 具有抗氧化和細胞保護作用，激素具有抗炎和免疫抑制作用，并且動物實驗發現使用甲潑尼龍琥珀酸鈉可明顯減輕 AMA 中毒小鼠的肝腎損傷[21]；② 根據不同病情分級選擇血液凈化單一或聯合、單次或多次模式治療：這樣可提高個體化治療效率。本研究的不足之處在于：① 樣本量少，后期需進行多中心大樣本量的臨床研究；② 研究僅通過患者病史及臨床表現診斷鵝膏中毒，缺乏實驗室檢查來明確診斷及對中毒嚴重程度進行分型，此為未來研究方向之一。
綜上，致命鵝膏中毒的死亡率極高，對群體性致命鵝膏中毒來說，其所食菌子來源一致，患者病情嚴重程度不一，且異常實驗室指標顯現有滯后性，建議先綜合考慮血液凈化副作用與患方經濟條件等因素后，再根據患者病情進行分級，盡早選擇恰當的個體化血液凈化模式治療，可為中毒患者有效爭取搶救時間。當然，對群體性中毒而言，預防需放在首位，各級疾控中心應加強毒蘑菇科普宣傳力度，擴大宣傳范圍，農村是重點，宣傳內容需簡單化，讓普羅大眾易懂能接受，從根源上預防這類中毒事件發生。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
世界各地每年都會發生食用蘑菇后中毒的事件，蘑菇中毒是世界性食品安全問題，是食物中毒的主要死亡原因之一，其中鵝膏引起中毒的死亡人數占蘑菇中毒總死亡人數的 90%[1-5]。鵝膏中毒即食用含鵝膏毒肽（amatoxin, AMA）類毒素的蘑菇引起以急性肝損傷為主要特征的臨床疾病[1]。AMA 類毒素根據氨基酸組成和結構差異分為 AMA、鬼筆毒肽和毒傘肽[6-7]。AMA 中α-AMA 含量最高、毒性最強，是引起肝損害的主要毒素，人類致死量為 0.1～0.3 mg/kg[8-10]。鵝膏中毒初始表現為消化道癥狀，后出現進行性肝損傷，若持續進展可引起肝衰竭、肝性腦病、多器官功能障礙綜合征等[1, 6, 10]。目前關于群體性致命鵝膏中毒救治的報道極少，國內外多為鵝膏中毒的個案報告和綜述[5, 11-12]，無群體性致命鵝膏系統性救治方案總結。因此，本研究對云南大學附屬醫院（以下簡稱“我院”）收治的群體性致命鵝膏（白羅傘）中毒患者進行回顧性分析，探討群體性致命鵝膏中毒的救治方法及策略。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性納入 2023 年 7 月 31 日我院急診醫學部收治的群體性致命鵝膏中毒患者。納入標準：① 確診為致命鵝膏中毒；② 群體性中毒且于我院就診。排除標準：臨床資料缺失。
1.2 研究方法
根據 2020 年《中國含鵝膏毒肽蘑菇中毒臨床診斷治療專家共識》[1]中的含 AMA 蘑菇中毒臨床病情分級對研究對象進行病情分級（Ⅰ～Ⅳ級），分析群體性致命鵝膏中毒患者的臨床資料、救治方法及血液凈化選擇模式。
1.3 統計學方法
采用 Excel 2021 軟件對數據進行描述性分析。計數資料采用頻數表示。
2 結果
2.1 患者基本情況
共納入群體性致命鵝膏中毒患者 6 例，既往均體健，平均年齡 52 歲，男女比 2∶1，發病時間為 6～9 h，6 例均有消化道癥狀。臨床病情分級顯示，2 例患者病情分級為Ⅰ級，2 例患者病情分級為Ⅱ級，另 2 例患者病情分級分別為Ⅲ、Ⅳ級。2 例患者不存在器官功能損傷，3 例患者存在肝損傷，1 例患者合并肝衰竭、肝性腦病與腎損傷。見表1。
表1
患者基本情況、血液凈化模式及轉歸
2.2 患者藥物治療、血液凈化模式及轉歸
2.2.1 藥物治療
6 例患者入院后予藥物基礎治療：① 15%碳粉混懸液口服（首劑 50 g 混 350 mL 溫水，后續按碳粉 0.25 g/kg，6 次/d，持續應用至進食后第 4 天）；② 促胃腸動力藥、復方聚乙二醇口服導瀉至進食后第 4 天；③ 水飛薊素膠囊口服（50～100 mg/kg ，單次最大劑量 2 g，3 次/d，持續 6 d）；④ 靜脈使用 30 萬 U/（kg·d）青霉素 G（最大劑量不超過 2500 萬 U）和 N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteinem, NAC），NAC 的用法為首劑 150 mg/kg，不超過 10 g，靜脈泵 60 min，然后以 12.5 mg/（kg·d）靜脈泵 4 h，最后以 6.25 mg/（kg·d）靜脈泵 16 h，若肝功能障礙持續存在，重復予 6.25 mg/（kg·d）靜脈泵 16 h；⑤ 靜脈使用維生素 C 2.5 g 和甲潑尼龍琥珀酸鈉 40 mg 治療，兩者與水飛薊素、NAC 聯用，在治療過程中未發現不良反應；⑥ 其余予糾正電解質紊亂、維持循環穩定與臟器灌注等對癥支持治療。
2.2.2 血液凈化模式
除上述藥物基礎治療外，血液凈化是關鍵性治療，需先綜合考慮血液凈化帶來的副作用與患方經濟等因素，再根據患者不同病情分級選擇不同的血液凈化模式治療（表1）：① Ⅰ級：患者 3、患者 4 肝腎功能、凝血功能均正常，入院后予血液灌流（hemoperfusion, HP）單一單次模式治療（HP 治療 1 次），目的是清除血液循環中的 AMA。② Ⅱ級：患者 1、患者 5 存在肝損傷，腎功能與凝血功能均正常，入院后予 HP 單一多次模式治療（HP 治療 2～3 次），經治療后患者肝功能恢復正常。③ Ⅲ級：患者 2 存在肝損傷，腎功能正常，入院后予 HP 與血漿置換（plasma exchange, PE）聯合多次模式治療（HP+PE 治療 2 次），目的是清除血液中的毒素和代謝廢物，還提供白蛋白、凝血因子、纖維蛋白溶解蛋白等物質以維持肝細胞再生的內部環境，經治療后患者肝功能指標逐漸下降至正常水平。④ Ⅳ級：患者 6 病情危重，存在肝衰竭、肝性腦病、腎損傷與代謝性酸中毒，于入院第 2 天出現雙眼鞏膜及全身皮膚輕度黃染，考慮急性肝衰竭，并且肌酐進行性升高，同時合并代謝性酸中毒。第 3 天患者出現嗜睡，雙眼鞏膜與全身皮膚黃染加重，實驗室檢查提示膽酶分離，考慮肝性腦病。入院后積極予 HP、PE、雙重血漿分子吸附（double plasma molecular adsorption system, DPMAS）與連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT）聯合多次模式治療（HP+PE+DPMAS+CRRT 治療 2 次），目的是清除血液中毒素和炎癥介質、膽紅素等物質，糾正酸堿失衡，維持肝細胞再生的內部環境。
2.2.3 轉歸
患者 6 搶救無效死亡，余 5 例均治愈出院。
3 討論
AMA 耐酸堿、高低溫，在胃腸中不被胃酸和消化酶降解，一般食物烹飪方式也無法消除毒性[1, 13]。其在腸腔處被吸收，與血漿蛋白結合力較弱，在血液中半衰期短，48 h 內從血液中迅速消失分散到肝臟和腎臟中[1, 3]。約 60%的毒素隨膽汁酸分泌入腸腔，經肝腸循環反復吸收至肝臟形成損害[1]。肝臟是主要受累的靶器官，可引起肝臟合成、代謝、凝血等功能異常[1, 6]。AMA 中毒的機制目前有以下幾種：① 干擾轉錄：AMA 通過抑制 RNA 聚合酶 Ⅱ 來干擾轉錄過程，阻礙細胞內蛋白質合成，從而誘發肝細胞死亡和肝功能衰竭[14-16]；② 促進細胞凋亡：α-AMA 可能與內源性細胞因子（如腫瘤壞死因子-α）協同作用，促進細胞凋亡[5, 17]；③ 氧化應激與炎癥：α-AMA 在肝內蓄積會引起大量活性氧產生，從而導致氧化應激反應[6, 18]；④ 免疫機制：Kim 等[19]研究發現補體成分 3 是α-AMA 誘導肝毒性的標志物，有助于確定α-AMA 誘導肝毒性的新毒性機制、治療靶點和暴露標志物；⑤ 阻礙 RNA 合成：α-AMA 通過阻礙 DNA、RNA 易位等，使 RNA 無法合成[6]。綜上，AMA 類毒素的毒理機制尚不明晰，并且無特效解藥，現有治療方法主要根據患者病情、發病機制、毒素代謝規律和已有研究結果進行臨床干預治療[1]。有研究者發現吲哚菁綠有潛力用作α-AMA 的特異性解毒劑，其利用全基因組 CRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic repeat）篩選，發現了α-AMA 誘導細胞死亡所需的新途徑即 N-聚糖生物合成途徑，并利用虛擬藥物篩選發現了吲哚菁綠可作為 STT3B（N-聚糖生物合成的關鍵酶）的抑制劑，或能預防肝毒性，可用作α-AMA 的特異性解毒劑[20]。此項研究還發現吲哚菁綠能提高暴露在α-AMA 中的人類細胞系和小鼠的生存率，但仍需進一步研究吲哚菁綠治療 α-AMA 中毒的具體作用機制，并評估其用于人體的安全性。
本研究中 6 例患者的藥物基礎治療中均予碳粉清除胃腸道毒物，口服水飛薊素膠囊與靜脈用青霉素 G 以減少肝細胞攝取 AMA，靜脈用 NAC 與維生素 C 抗氧化，靜脈用激素抗炎，維持循環穩定及電解質平衡等治療。除上述藥物基礎治療外，血液凈化是關鍵性治療，需綜合考慮血液凈化帶來的副作用與患方經濟等因素后，再根據患者不同病情分級選擇單一或聯合模式的血液凈化治療方法。Ⅰ級選擇 HP 單一單次模式，Ⅱ級選擇 HP 單一多次模式，Ⅲ級選擇 HP 與 PE 聯合多次模式，Ⅳ級選擇 HP、PE、DPMAS 與 CRRT 聯合多次模式治療。患者 6 病情危重，出現肝衰竭、肝性腦病和腎損傷，雖經積極搶救但仍死亡，余 5 例患者均治愈出院。個體的存活率在很大程度上取決于肝損害的嚴重程度、肝再生率以及中毒治療過程中可能出現的并發癥的處理[21]。蒲艷等[22]報道了 3 例致命鵝膏白羅傘中毒病例。其中，1 例經口服藥用炭片吸附毒素、硫酸鎂導瀉、NAC 保肝以及 HP 等治療后好轉出院；1 例住院期間化驗指標均正常，予補液等對癥支持治療后好轉出院；1 例雖經藥物治療，但家屬拒絕進一步治療要求出院，后隨訪患者已死亡。與此報道的治療方法對比，本研究中 6 例群體性中毒患者救治方法的不同之處在于：① 靜脈使用維生素 C 與激素：氧化應激與炎癥免疫是 AMA 中毒機制之一，維生素 C 具有抗氧化和細胞保護作用，激素具有抗炎和免疫抑制作用，并且動物實驗發現使用甲潑尼龍琥珀酸鈉可明顯減輕 AMA 中毒小鼠的肝腎損傷[21]；② 根據不同病情分級選擇血液凈化單一或聯合、單次或多次模式治療：這樣可提高個體化治療效率。本研究的不足之處在于：① 樣本量少，后期需進行多中心大樣本量的臨床研究；② 研究僅通過患者病史及臨床表現診斷鵝膏中毒，缺乏實驗室檢查來明確診斷及對中毒嚴重程度進行分型，此為未來研究方向之一。
綜上，致命鵝膏中毒的死亡率極高，對群體性致命鵝膏中毒來說，其所食菌子來源一致，患者病情嚴重程度不一，且異常實驗室指標顯現有滯后性，建議先綜合考慮血液凈化副作用與患方經濟條件等因素后，再根據患者病情進行分級，盡早選擇恰當的個體化血液凈化模式治療，可為中毒患者有效爭取搶救時間。當然，對群體性中毒而言，預防需放在首位，各級疾控中心應加強毒蘑菇科普宣傳力度，擴大宣傳范圍，農村是重點，宣傳內容需簡單化，讓普羅大眾易懂能接受，從根源上預防這類中毒事件發生。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
