引用本文： 何棟, 樊萬里, 張樹澤, 趙斌, 程志斌. 術前血小板與淋巴細胞比值與胰腺導管腺癌患者預后關系的Meta分析. 華西醫學, 2024, 39(5): 771-775. doi: 10.7507/1002-0179.202312043 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
胰腺癌具有高侵襲性、易轉移等特征，其預后非常差，5年總體生存率不到10%，死亡率位居世界第4、中國第6[1]。胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是胰腺癌主要的病理類型，其特征為明顯的炎癥和結締組織增生，導致缺氧、代謝重編程和免疫抑制，最終促進腫瘤生長和轉移[2]。根治性切除是目前唯一可能治愈胰腺癌的方法，但由于PDAC惡性程度極高，能夠行根治性手術切除的患者不到20%，且術后預后較差[3-4]。研究顯示胰腺癌術后易復發，其2年復發率大于30%，5年生存率僅為20%[5-6]。因此，早期診斷和及時治療對PDAC患者的預后非常重要。有研究指出，炎癥參與腫瘤發生的多個步驟[7]。腫瘤的發生、發展可能通過全身免疫炎癥反應來損傷機體免疫系統[8-9]。近年來，研究表明血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）是可以用于指示全身炎癥和感染的新型標志物[10]。目前關于PLR在PDAC患者預后中的作用尚無一致的結論。因此，本研究采用Meta分析的方法綜合評估PDAC患者術前PLR與其預后的關系，以期為改善PDAC患者的預后提供新依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：術前PLR與PDAC患者預后關系的觀察性研究；② 研究對象：病理診斷為PDAC的患者；③ 暴露因素：研究根據PLR臨界值對患者進行分組；④ 結局指標：總生存期（overall survival, OS）或無病生存期（disease-free survival, DFS）。
1.1.2 排除標準
① 重復發表或無法獲取全文的文獻；② 非中英文文獻；③ 原始數據缺失的文獻。
1.2 文獻檢索策略
檢索中國知網、維普、中國生物醫學文獻數據庫、萬方、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library，搜集術前PLR與PDAC預后相關的研究。檢索時間從數據庫建立到2023年12月。中文檢索詞包括：“血小板/淋巴細胞比值”“血小板與淋巴細胞比值”“血小板-淋巴細胞比值”“胰腺腫瘤”“胰腺癌”“胰腺惡性腫瘤”“預后”等。英文檢索詞包括：“Pancreatic Neoplasm”“Platelet to Lymphocyte Ratio”“PLR”“Prognosis”等。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
1.3 文獻數據提取
由2名研究者獨立篩選文獻并交叉核對。使用EndNote X9軟件整理收集到的資料，檢查標題，仔細閱讀摘要和全文。出現分歧時，由資深的研究者作出最終決定。資料提取內容包括：國家、研究時間、研究的作者、樣本量、年份、PLR臨界值、OS、DFS、腫瘤分期、性別。
1.4 文獻質量評價
依據紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS），由第2和第4作者獨立評價納入研究的偏倚風險并交叉核對。
1.5 統計學方法
應用RevMan 5.3進行分析，以風險比（hazard ratio, HR）及95%置信區間（confidence interval, CI）作為效應量。對于無HR而僅有生存曲線及P值的研究，通過Engauge Digitizer 4.1軟件計算其HR和95%CI[11]。應用I2值和P值評估納入研究的異質性：I2＜50%且P＞0.10時，提示無明顯異質性，采用固定效應模型；反之，當I2≥50%或P≤0.10時，提示存在明顯異質性，采用隨機效應模型。采用Begg、Egger檢驗和敏感性分析評估納入研究的發表偏倚及結果的穩定性。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果與納入研究的基本特征
根據檢索策略，共收集到586篇文章，最終納入7篇文章[12-18]，包括
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：中國知網（
表1
納入研究的基本特征
2.2 Meta分析結果
2.2.1 術前PLR與OS的關系
所有研究[12-18]均報道了術前PLR與OS的關系。分析顯示，研究之間存在明顯異質性（I2=73%，P=0.001），使用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，在PDAC患者中，術前高水平PLR患者的術后OS縮短［HR=1.69，95%CI（1.24，2.30），P=
從PLR臨界值、隨訪時間2個方面對術前PLR與OS的關系進行亞組分析。亞組分析顯示，PLR臨界值<200時，術前高PLR與OS縮短有關（HR=1.91，P<0.001），而PLR臨界值≥200時，PLR與OS無明顯相關性（P>0.05）；隨訪<3年時，術前高PLR與OS縮短有關（HR=2.05，P<0.001），而隨訪≥3年時，術前PLR與OS無明顯相關性（P>0.05）。見表2。
表2
術前PLR與OS關系的亞組分析結果
2.2.2 術前PLR與DFS的關系
共2項研究[15, 18]報道了PLR與DFS的關系。分析顯示，研究之間無明顯異質性（I2=0%，P=0.34），使用固定效應模型。Meta分析結果顯示，在PDAC患者中，術前高水平PLR患者的術后DFS縮短［HR=1.83，95%CI（1.49，2.24），P<
2.3 發表偏倚分析和敏感性分析
對OS這一指標進行發表偏倚分析和敏感性分析：Begg檢驗（P=0.548）和Egger檢驗（P=0.508）結果表明，納入文獻無明顯發表偏倚；依次剔除納入的單個研究，合并效應量無顯著變化，提示研究結果較穩定。
3 討論
炎癥與腫瘤的發生、發展存在關聯，炎癥可以通過誘導基因突變增強其表觀遺傳修飾，或通過刺激血管生成招募調節性T細胞和激活趨化因子，以抑制抗腫瘤免疫，最終促進腫瘤的發生和轉移[19]。PLR以外周血淋巴細胞、血小板計數為基礎，能充分反映免疫與炎癥的平衡關系，具有經濟快捷、方便簡單的優點。
徐雪君等[20]的研究表明，在其他腫瘤中，PLR水平越高，患者的生存期越短。而在胰腺癌中，PLR與其預后的關系尚存爭議。Chawla等[14]的研究顯示，PLR并不是可切除胰腺癌患者不良預后的危險因素。Ye等[18]的研究表明，術前PLR升高與可切除胰腺癌患者更短的OS和DFS有關。各研究結果的不一致可能與炎癥標志物的臨界值、血液樣本的獲取時間、是否存在相關炎癥狀態、是否使用局部和全身化療和放療、腫瘤分期相關。本Meta分析系統評價了近年來術前PLR與PDAC患者預后的研究，合并各項研究的結果顯示，術前高PLR是PDAC患者的不良預后因素，與更短的OS和DFS相關。本Meta分析的亞組分析也顯示，PLR臨界值<200、隨訪<3年時，高PLR的PDAC患者OS明顯縮短；且敏感性分析及偏倚性分析提示納入的研究無明顯發表偏倚，研究的結果也較穩定，研究的結論具有一定的可靠性和科學性。
Miyashita等[21]的研究顯示，血小板活化可能會促進胰腺癌細胞的轉移和侵襲，大大增加患者的死亡率。錢佳璐等[10]的研究發現淋巴細胞的主要作用是免疫監視，其數量減少通常表明宿主免疫功能異常和抗腫瘤免疫減弱。本Meta分析結果提示術前PLR與PDAC患者的不良預后密切相關，可能的原因包括：① 活化的血小板會分泌一些細胞因子促進腫瘤新生血管的形成，如血管內皮生長因子、轉化生長因子-β[22]；② 血小板活化導致的高凝狀態和靜脈血栓本身就是晚期腫瘤患者死亡的高危因素[23]；③ 胰腺癌細胞以二磷酸腺苷受體為媒介，使胞苷脫氨酶和轉錄因子slug的表達增加，并利用二磷酸腺苷聚集血小板的作用，使血小板-腫瘤細胞聚集形成癌栓來逃避免疫監視，最終促進癌細胞存活及轉移[24-25]；④ 癌細胞通過趨化因子使其內部的T淋巴細胞發生轉移，從而逃避免疫攻擊；⑤ 血小板因子4通過減少白細胞介素-2的生成，抑制CD3/CD28抗體誘導的CD3+CD4+ T淋巴細胞的增殖[26]。
綜上所述，本Meta分析更加深入地探討了PDAC這一胰腺癌主要病理分型患者中術前PLR與預后的關系。結果表明，術前高PLR與PDAC患者的不良預后相關。然而，本Meta分析的局限性包括：① 納入研究均為回顧性研究；② 納入研究中PLR的臨界值不同且樣本量總體偏小；③ 僅涉及2篇文章報道PLR與DFS的關系，關于DFS研究結果的準確性不高。希望今后有更多高質量研究進一步驗證本Meta分析的結論。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
胰腺癌具有高侵襲性、易轉移等特征，其預后非常差，5年總體生存率不到10%，死亡率位居世界第4、中國第6[1]。胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）是胰腺癌主要的病理類型，其特征為明顯的炎癥和結締組織增生，導致缺氧、代謝重編程和免疫抑制，最終促進腫瘤生長和轉移[2]。根治性切除是目前唯一可能治愈胰腺癌的方法，但由于PDAC惡性程度極高，能夠行根治性手術切除的患者不到20%，且術后預后較差[3-4]。研究顯示胰腺癌術后易復發，其2年復發率大于30%，5年生存率僅為20%[5-6]。因此，早期診斷和及時治療對PDAC患者的預后非常重要。有研究指出，炎癥參與腫瘤發生的多個步驟[7]。腫瘤的發生、發展可能通過全身免疫炎癥反應來損傷機體免疫系統[8-9]。近年來，研究表明血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio, PLR）是可以用于指示全身炎癥和感染的新型標志物[10]。目前關于PLR在PDAC患者預后中的作用尚無一致的結論。因此，本研究采用Meta分析的方法綜合評估PDAC患者術前PLR與其預后的關系，以期為改善PDAC患者的預后提供新依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 研究類型：術前PLR與PDAC患者預后關系的觀察性研究；② 研究對象：病理診斷為PDAC的患者；③ 暴露因素：研究根據PLR臨界值對患者進行分組；④ 結局指標：總生存期（overall survival, OS）或無病生存期（disease-free survival, DFS）。
1.1.2 排除標準
① 重復發表或無法獲取全文的文獻；② 非中英文文獻；③ 原始數據缺失的文獻。
1.2 文獻檢索策略
檢索中國知網、維普、中國生物醫學文獻數據庫、萬方、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library，搜集術前PLR與PDAC預后相關的研究。檢索時間從數據庫建立到2023年12月。中文檢索詞包括：“血小板/淋巴細胞比值”“血小板與淋巴細胞比值”“血小板-淋巴細胞比值”“胰腺腫瘤”“胰腺癌”“胰腺惡性腫瘤”“預后”等。英文檢索詞包括：“Pancreatic Neoplasm”“Platelet to Lymphocyte Ratio”“PLR”“Prognosis”等。以PubMed為例，具體檢索策略見框1。
1.3 文獻數據提取
由2名研究者獨立篩選文獻并交叉核對。使用EndNote X9軟件整理收集到的資料，檢查標題，仔細閱讀摘要和全文。出現分歧時，由資深的研究者作出最終決定。資料提取內容包括：國家、研究時間、研究的作者、樣本量、年份、PLR臨界值、OS、DFS、腫瘤分期、性別。
1.4 文獻質量評價
依據紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS），由第2和第4作者獨立評價納入研究的偏倚風險并交叉核對。
1.5 統計學方法
應用RevMan 5.3進行分析，以風險比（hazard ratio, HR）及95%置信區間（confidence interval, CI）作為效應量。對于無HR而僅有生存曲線及P值的研究，通過Engauge Digitizer 4.1軟件計算其HR和95%CI[11]。應用I2值和P值評估納入研究的異質性：I2＜50%且P＞0.10時，提示無明顯異質性，采用固定效應模型；反之，當I2≥50%或P≤0.10時，提示存在明顯異質性，采用隨機效應模型。采用Begg、Egger檢驗和敏感性分析評估納入研究的發表偏倚及結果的穩定性。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果與納入研究的基本特征
根據檢索策略，共收集到586篇文章，最終納入7篇文章[12-18]，包括
圖1
文獻篩選流程圖
*具體包括：中國知網（
表1
納入研究的基本特征
2.2 Meta分析結果
2.2.1 術前PLR與OS的關系
所有研究[12-18]均報道了術前PLR與OS的關系。分析顯示，研究之間存在明顯異質性（I2=73%，P=0.001），使用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，在PDAC患者中，術前高水平PLR患者的術后OS縮短［HR=1.69，95%CI（1.24，2.30），P=
從PLR臨界值、隨訪時間2個方面對術前PLR與OS的關系進行亞組分析。亞組分析顯示，PLR臨界值<200時，術前高PLR與OS縮短有關（HR=1.91，P<0.001），而PLR臨界值≥200時，PLR與OS無明顯相關性（P>0.05）；隨訪<3年時，術前高PLR與OS縮短有關（HR=2.05，P<0.001），而隨訪≥3年時，術前PLR與OS無明顯相關性（P>0.05）。見表2。
表2
術前PLR與OS關系的亞組分析結果
2.2.2 術前PLR與DFS的關系
共2項研究[15, 18]報道了PLR與DFS的關系。分析顯示，研究之間無明顯異質性（I2=0%，P=0.34），使用固定效應模型。Meta分析結果顯示，在PDAC患者中，術前高水平PLR患者的術后DFS縮短［HR=1.83，95%CI（1.49，2.24），P<
2.3 發表偏倚分析和敏感性分析
對OS這一指標進行發表偏倚分析和敏感性分析：Begg檢驗（P=0.548）和Egger檢驗（P=0.508）結果表明，納入文獻無明顯發表偏倚；依次剔除納入的單個研究，合并效應量無顯著變化，提示研究結果較穩定。
3 討論
炎癥與腫瘤的發生、發展存在關聯，炎癥可以通過誘導基因突變增強其表觀遺傳修飾，或通過刺激血管生成招募調節性T細胞和激活趨化因子，以抑制抗腫瘤免疫，最終促進腫瘤的發生和轉移[19]。PLR以外周血淋巴細胞、血小板計數為基礎，能充分反映免疫與炎癥的平衡關系，具有經濟快捷、方便簡單的優點。
徐雪君等[20]的研究表明，在其他腫瘤中，PLR水平越高，患者的生存期越短。而在胰腺癌中，PLR與其預后的關系尚存爭議。Chawla等[14]的研究顯示，PLR并不是可切除胰腺癌患者不良預后的危險因素。Ye等[18]的研究表明，術前PLR升高與可切除胰腺癌患者更短的OS和DFS有關。各研究結果的不一致可能與炎癥標志物的臨界值、血液樣本的獲取時間、是否存在相關炎癥狀態、是否使用局部和全身化療和放療、腫瘤分期相關。本Meta分析系統評價了近年來術前PLR與PDAC患者預后的研究，合并各項研究的結果顯示，術前高PLR是PDAC患者的不良預后因素，與更短的OS和DFS相關。本Meta分析的亞組分析也顯示，PLR臨界值<200、隨訪<3年時，高PLR的PDAC患者OS明顯縮短；且敏感性分析及偏倚性分析提示納入的研究無明顯發表偏倚，研究的結果也較穩定，研究的結論具有一定的可靠性和科學性。
Miyashita等[21]的研究顯示，血小板活化可能會促進胰腺癌細胞的轉移和侵襲，大大增加患者的死亡率。錢佳璐等[10]的研究發現淋巴細胞的主要作用是免疫監視，其數量減少通常表明宿主免疫功能異常和抗腫瘤免疫減弱。本Meta分析結果提示術前PLR與PDAC患者的不良預后密切相關，可能的原因包括：① 活化的血小板會分泌一些細胞因子促進腫瘤新生血管的形成，如血管內皮生長因子、轉化生長因子-β[22]；② 血小板活化導致的高凝狀態和靜脈血栓本身就是晚期腫瘤患者死亡的高危因素[23]；③ 胰腺癌細胞以二磷酸腺苷受體為媒介，使胞苷脫氨酶和轉錄因子slug的表達增加，并利用二磷酸腺苷聚集血小板的作用，使血小板-腫瘤細胞聚集形成癌栓來逃避免疫監視，最終促進癌細胞存活及轉移[24-25]；④ 癌細胞通過趨化因子使其內部的T淋巴細胞發生轉移，從而逃避免疫攻擊；⑤ 血小板因子4通過減少白細胞介素-2的生成，抑制CD3/CD28抗體誘導的CD3+CD4+ T淋巴細胞的增殖[26]。
綜上所述，本Meta分析更加深入地探討了PDAC這一胰腺癌主要病理分型患者中術前PLR與預后的關系。結果表明，術前高PLR與PDAC患者的不良預后相關。然而，本Meta分析的局限性包括：① 納入研究均為回顧性研究；② 納入研究中PLR的臨界值不同且樣本量總體偏小；③ 僅涉及2篇文章報道PLR與DFS的關系，關于DFS研究結果的準確性不高。希望今后有更多高質量研究進一步驗證本Meta分析的結論。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
