引用本文： 王露, 李俊玫, 毛熙光. 卵巢腫瘤術前惡性風險診斷模型的構建與驗證. 華西醫學, 2024, 39(9): 1419-1426. doi: 10.7507/1002-0179.202312198 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
卵巢惡性腫瘤是女性常見的生殖系統惡性腫瘤。雖然卵巢惡性腫瘤每年新發病例數低于宮頸癌及子宮體癌[1]，但多數患者在確診時已發生轉移，其年死亡率居女性生殖系統惡性腫瘤之首[2-3]。研究顯示，隨著腫瘤的快速生長，卵巢惡性腫瘤患者的 5 年生存率逐漸下降，診斷為Ⅰ+Ⅱ期和Ⅲ+Ⅳ期時 5 年生存率分別為 61%～87% 和 14%～38%[4]。故若能利用便捷的信息盡快判斷卵巢腫瘤的性質并及時進行專業診治，對患者的病情預后十分重要[5]，同時也可優化醫療資源的使用，降低醫患雙方的時間及經濟成本。找到早期判別卵巢惡性腫瘤的診斷工具對于疾病的治療和總生存期延長可能具有重要的意義。目前血清糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125, CA125）和血清生物標志物人附睪蛋白 4（human epididymis protein 4, HE4）是臨床廣泛應用的卵巢腫瘤血清標志物，但其單獨應用于診斷卵巢惡性腫瘤具有一定局限性[6-8]。同時，炎癥與腫瘤微環境之間存在著相互作用，中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值等指標已被證明是預測各種癌癥預后的潛在指標[9-10]。本研究旨在利用容易獲取的血清學指標及臨床基本信息構建卵巢腫瘤術前惡性風險的診斷模型，以提高現有檢驗指標的診斷效能，為卵巢腫瘤的臨床診斷提供新思路。
1 對象與方法
1.1 研究對象
回顧性分析 2019 年 1 月—2023 年 9 月就診于西南醫科大學附屬醫院婦科接受診斷和治療且經手術病理切片證實為卵巢腫瘤患者的資料。納入標準：① 經病理證實為卵巢腫瘤；② 實驗室和臨床資料完整。排除標準：① 非初次治療；② 非卵巢部位原發病灶；③ 合并其他器官和組織惡性腫瘤；④ 合并其他嚴重的系統性疾病；⑤ 近 3 個月接受過激素治療，近 2 周內使用過抗炎藥物；⑥ 合并妊娠。將患者根據病理結果分為卵巢惡性腫瘤組和卵巢良性腫瘤組。本研究根據《赫爾辛基宣言》的倫理原則進行，經西南醫科大學附屬醫院醫學倫理委員會批準（批準號：KY2023344）。由于本研究屬于回顧性病例對照研究，無需簽署知情同意。
1.2 資料采集
收集患者的年齡、體質量指數、高血壓病史、糖尿病病史、絕經狀態（絕經定義為非妊娠狀態下停經時間>1 年，或年齡>50 歲且有子宮切除手術病史）、病理分期、白細胞計數、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、中性粒細胞百分比、紅細胞計數、血紅蛋白、紅細胞體積分布寬度變異系數、血小板計數、血小板平均體積、血小板壓積、血小板體積分布寬度、大血小板比例、纖維蛋白原、白蛋白、球蛋白、乳酸脫氫酶、總膽固醇、CA125、HE4。上述實驗室指標檢測均由西南醫科大學附屬醫院檢驗科醫生在儀器和試劑說明書指導下，嚴格遵循操作規范的情況下進行。
1.3 復合指標的計算
根據上述實驗室指標，計算各種復合指標，包括中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）、系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index, SII）、白蛋白與球蛋白比值（albumin to globulin ratio, AGR）、纖維蛋白原與白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio, FAR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio, PLR），其中 SII=血小板計數×中性粒細胞絕對值/淋巴細胞絕對值[11]。
1.4 統計學方法
對所有數據應用 Microsoft Excel 2019 軟件建立數據庫進行雙人雙錄入，通過 SPSS 26.0 和 R 4.3.1 軟件進行統計分析處理。計量資料使用 Shapiro-Wilk 檢驗作正態性檢驗，符合正態分布的以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；不符合正態分布的以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以頻數和/或百分數表示，組間比較采用 χ2 檢驗。對計量資料使用受試者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線來獲取最佳截斷值，并根據最佳截斷值將其轉換為二分類變量后進行下一步分析。利用隨機函數 rand 將數據按照 7∶3 的比例分為訓練集及驗證集。在訓練集中先進行單因素 logistic 回歸分析，將 P<0.05 的變量納入多因素 logistic 逐步回歸，并結合赤池信息準則（Akaike information criterion, AIC）構建模型。應用 ROC、Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗、Brier 評分等對構建的模型在訓練集及驗證集中進行區分度和校準度評價，通過決策曲線、臨床影響曲線評估模型應用于臨床時的獲益情況和適用性。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者基本資料
共納入卵巢腫瘤患者 929 例。其中卵巢惡性腫瘤組 318 例（34.2%），年齡 7～86 歲，中位年齡 51 歲；根據國際婦產科聯合會 2018 分期，Ⅰ+Ⅱ期 172 例（54.1%），Ⅲ+Ⅳ期 146 例（45.9%）。卵巢良性腫瘤組 611 例（65.8%），年齡 7～80 歲，中位年齡 36 歲。兩組間紅細胞體積分布寬度變異系數、SII、FAR、總膽固醇差異無統計學意義（P>0.05），其余納入分析的指標組間差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
兩組間基本資料比較
2.2 計量資料轉化為二分類變量
將所有計量資料以術后病理診斷結果為金標準，使用 ROC 曲線法獲取其靈敏度、特異度等指標，從而計算出約登指數來獲取最佳截斷值（表2），以此實現計量資料向二分類變量的轉化。
表2
指標中計量資料的診斷效能評價
2.3 模型的構建
在 SPSS 26.0 軟件中按照 7∶3 的比例將數據隨機拆分為訓練集 658 例及驗證集 271 例。在訓練集中將計量資料轉化為二分類變量后與分類資料納入單因素 logistic 回歸分析（表3），將 P<0.05 的變量納入多因素 logistic 回歸分析，通過逐步回歸法進行多變量篩選，得到模型 modelUAM（表4），模型內包含 5 個變量，分別為年齡、中性粒細胞百分比、FAR、CA125、HE4，其中，中性粒細胞百分比經多變量篩選后雖 P>0.05，但納入該變量的 modelUAM 具有最小 AIC 值（400.39），而其余模型的 AIC 值在 400.42～517.79，說明中性粒細胞百分比增加預測貢獻度，提升了模型擬合優度。構建的模型為 modelUAM=?3.211+0.667×年齡+2.966×CA125+0.792×FAR+1.637×HE4+0.533×中性粒細胞百分比。
表3
訓練集中卵巢腫瘤良惡性的單因素 logistic 分析結果
表4
訓練集中卵巢腫瘤良惡性的多因素 logistic 分析結果
2.4 模型的驗證
2.4.1 區分度評價
在訓練集中，modelUAM 的 ROC 曲線下面積為 0.927［95% 置信區間（confidence interval, CI）（0.903，0.951）］，最佳截斷值為 0.587，靈敏度為 0.947，特異度為 0.780，約登指數為 0.727。在驗證集中，modelUAM 的 ROC 曲線下面積為 0.888［95%CI（0.840，0.930）］，最佳截斷值為 0.162，靈敏度為 0.744，特異度為 0.901，約登指數為 0.645。見圖1。
圖1
訓練集與驗證集的受試者操作特征曲線分析
a. 訓練集；b. 驗證集。AUC：曲線下面積
2.4.2 校準度評價
在訓練集和驗證集中 modelUAM 的 Hosmer-lemeshow 檢驗 P 值分別為 0.21、0.06，表示模型擬合度較好。采用校準曲線進行 Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗結果的可視化（圖2），可見模型 modelUAM 的預測概率和實際概率重疊度高，擬合度好，同時訓練集及驗證集中 modelUAM 的 Brier 評分分別為 0.086、0.122，可見 modelUAM 在校準度方面有較強的體現。
圖2
訓練集與驗證集中模型的校準度評價
a. 訓練集；b. 驗證集
2.4.3 決策曲線分析
訓練集中決策曲線顯示閾值概率在 0.1～0.9 時，使用 modelUAM 可在臨床取得凈獲益。在驗證集中，決策曲線顯示閾值概率在 0.1～0.7 時 modelUAM 有良好獲益。可見在一定范圍內使用 modelUAM 來決定是否進行干預時，有較高的臨床適用度。見圖3。
圖3
訓練集與驗證集中模型的決策曲線分析
a. 訓練集；b. 驗證集。All：全部患者都進行治療；None：無患者進行治療
2.4.4 臨床影響曲線分析
臨床影響曲線（圖4）顯示了
圖4
訓練集與驗證集中模型的臨床影響曲線分析
a. 訓練集；b. 驗證集
3 討論
卵巢惡性腫瘤缺乏有效的篩查和早期臨床診斷方法，大多數患者在診斷時已經處于晚期，是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因[12]。根據國內流行病學調查，卵巢惡性腫瘤位居女性惡性腫瘤的第 4 位[13-14]。盡管目前對卵巢惡性腫瘤進行了廣泛的研究，但缺乏特異的診斷評估方面的生物標志物是導致卵巢惡性腫瘤患者生存率低下的原因之一[15]。因此，明確卵巢惡性腫瘤患者的危險因素，對可疑卵巢惡性腫瘤患者進行正確轉診，能更早、更合理地對患者采取個體化和精準化的治療，進而改善患者的總生存期。
卵巢惡性腫瘤風險受多種因素相互作用影響。本研究初期納入了大量相關指標分析，通過 logistic 回歸構建模型，將年齡、中性粒細胞百分比、FAR、CA125 和 HE4 結合，以評價卵巢腫瘤術前惡性風險程度。Bast 等[16]檢測且證實 CA125 具有高靈敏度但低特異性的特征。這些特性使得多數研究認為 CA125 作為單獨診斷卵巢惡性腫瘤的標志物存在爭議[8, 17-19]。雖然 HE4 被認為是有可能取代 CA125 的指標，但本研究中其單次檢測的靈敏度和特異度分別為 0.761、0.877，不能令人滿意，所以聯合其他標志物去提高診斷效能是重點。?zcan-Ek?i 等[20]報道隨著年齡增長，與年齡相關的促炎和抗炎平衡的改變可能促進腫瘤發展和生長。本研究發現年齡是卵巢惡性腫瘤發生的獨立危險因素，根據 ROC 曲線計算出年齡最佳截斷值約為 43 歲，而多數研究提供的年齡劃分標準多為 50 歲[21]，發病群體年輕化這一現象也在其他研究中得到證實[22]。炎癥是一種由感染和組織損傷等傷害性刺激和條件觸發的適應性反應[23]。慢性炎癥與腫瘤發生的細胞轉化、促進、生存、增殖、侵襲、血管生成和轉移等有關[24]。許多癌癥發生與長期受到慢性炎癥刺激有關，比如人乳頭瘤狀病毒感染與宮頸癌的發生發展有關已得到充分的證實[25]。在胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等腫瘤中，癌細胞可以刺激中性粒細胞釋放，提高中性粒細胞百分比[26-28]。惡性腫瘤觸發腫瘤相關炎癥可以促進腫瘤的進展[29]。本研究中的卵巢惡性腫瘤中性粒細胞百分比中位水平較卵巢良性腫瘤組高（P<0.05），說明中性粒細胞百分比對卵巢惡性腫瘤的發生發展有促進作用。FAR 是綜合反映患者凝血狀態、全身炎癥和營養狀況的重要參數，可能更能反映腫瘤的發生和進展。Yu 等[30]提出術前 FAR 高水平是晚期卵巢癌新輔助化療患者術后無進展生存期和總生存期的獨立危險因素。樊寧波等[31]提出卵巢癌營養不良的發生率在婦科腫瘤中排首位，白蛋白降低、纖維蛋白原升高可導致機體免疫功能受損，影響疾病發展及治療效果。目前對 FAR 對于卵巢惡性腫瘤的預測效能研究較少，本研究結果顯示 FAR 值在卵巢惡性腫瘤與卵巢良性腫瘤之間差異有統計學意義（P<0.05），這與前文研究結果相符，提示其是極具潛力的診斷工具。張維維等[32]研究報道卵巢癌患者 FAR 值水平升高，提示我們可以在術前檢測 FAR 并聯合其他指標進行評估，以幫助卵巢腫瘤進行鑒別診斷，為臨床工作提供指導。為改善單一指標的不足，本研究綜合年齡、中性粒細胞百分比、FAR、CA125、HE4 構建了 logistic 回歸模型，驗證結果顯示其具有較好的區分度、校準度及臨床應用價值。
綜上所述，本研究構建的模型可以較好地識別卵巢惡性腫瘤患者，這對術前可疑為卵巢惡性腫瘤的患者及早轉診并進行全面分期手術、改善其生存率等方面提供了理論基礎，為日常診療工作中對于卵巢惡性腫瘤的早期診斷提供了新思路。然而，本研究中還存在一些不足，如研究方式為回顧性病例對照研究，可能存在選擇偏倚，應在后續有計劃地施行前瞻性研究；模型樣本來源可能有地域差異，在其他醫療機構運用時可能會產生偏差，外推性還有待開發，未來還需進行更廣范圍內的研究；同時本研究還缺乏可能影響預測效能的基因組數據和免疫組因子，有待在后續研究中進一步完善上述不足。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
卵巢惡性腫瘤是女性常見的生殖系統惡性腫瘤。雖然卵巢惡性腫瘤每年新發病例數低于宮頸癌及子宮體癌[1]，但多數患者在確診時已發生轉移，其年死亡率居女性生殖系統惡性腫瘤之首[2-3]。研究顯示，隨著腫瘤的快速生長，卵巢惡性腫瘤患者的 5 年生存率逐漸下降，診斷為Ⅰ+Ⅱ期和Ⅲ+Ⅳ期時 5 年生存率分別為 61%～87% 和 14%～38%[4]。故若能利用便捷的信息盡快判斷卵巢腫瘤的性質并及時進行專業診治，對患者的病情預后十分重要[5]，同時也可優化醫療資源的使用，降低醫患雙方的時間及經濟成本。找到早期判別卵巢惡性腫瘤的診斷工具對于疾病的治療和總生存期延長可能具有重要的意義。目前血清糖類抗原 125（carbohydrate antigen 125, CA125）和血清生物標志物人附睪蛋白 4（human epididymis protein 4, HE4）是臨床廣泛應用的卵巢腫瘤血清標志物，但其單獨應用于診斷卵巢惡性腫瘤具有一定局限性[6-8]。同時，炎癥與腫瘤微環境之間存在著相互作用，中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值等指標已被證明是預測各種癌癥預后的潛在指標[9-10]。本研究旨在利用容易獲取的血清學指標及臨床基本信息構建卵巢腫瘤術前惡性風險的診斷模型，以提高現有檢驗指標的診斷效能，為卵巢腫瘤的臨床診斷提供新思路。
1 對象與方法
1.1 研究對象
回顧性分析 2019 年 1 月—2023 年 9 月就診于西南醫科大學附屬醫院婦科接受診斷和治療且經手術病理切片證實為卵巢腫瘤患者的資料。納入標準：① 經病理證實為卵巢腫瘤；② 實驗室和臨床資料完整。排除標準：① 非初次治療；② 非卵巢部位原發病灶；③ 合并其他器官和組織惡性腫瘤；④ 合并其他嚴重的系統性疾病；⑤ 近 3 個月接受過激素治療，近 2 周內使用過抗炎藥物；⑥ 合并妊娠。將患者根據病理結果分為卵巢惡性腫瘤組和卵巢良性腫瘤組。本研究根據《赫爾辛基宣言》的倫理原則進行，經西南醫科大學附屬醫院醫學倫理委員會批準（批準號：KY2023344）。由于本研究屬于回顧性病例對照研究，無需簽署知情同意。
1.2 資料采集
收集患者的年齡、體質量指數、高血壓病史、糖尿病病史、絕經狀態（絕經定義為非妊娠狀態下停經時間>1 年，或年齡>50 歲且有子宮切除手術病史）、病理分期、白細胞計數、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、中性粒細胞百分比、紅細胞計數、血紅蛋白、紅細胞體積分布寬度變異系數、血小板計數、血小板平均體積、血小板壓積、血小板體積分布寬度、大血小板比例、纖維蛋白原、白蛋白、球蛋白、乳酸脫氫酶、總膽固醇、CA125、HE4。上述實驗室指標檢測均由西南醫科大學附屬醫院檢驗科醫生在儀器和試劑說明書指導下，嚴格遵循操作規范的情況下進行。
1.3 復合指標的計算
根據上述實驗室指標，計算各種復合指標，包括中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）、系統免疫炎癥指數（systemic immune-inflammation index, SII）、白蛋白與球蛋白比值（albumin to globulin ratio, AGR）、纖維蛋白原與白蛋白比值（fibrinogen to albumin ratio, FAR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio, PLR），其中 SII=血小板計數×中性粒細胞絕對值/淋巴細胞絕對值[11]。
1.4 統計學方法
對所有數據應用 Microsoft Excel 2019 軟件建立數據庫進行雙人雙錄入，通過 SPSS 26.0 和 R 4.3.1 軟件進行統計分析處理。計量資料使用 Shapiro-Wilk 檢驗作正態性檢驗，符合正態分布的以均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗；不符合正態分布的以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以頻數和/或百分數表示，組間比較采用 χ2 檢驗。對計量資料使用受試者操作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線來獲取最佳截斷值，并根據最佳截斷值將其轉換為二分類變量后進行下一步分析。利用隨機函數 rand 將數據按照 7∶3 的比例分為訓練集及驗證集。在訓練集中先進行單因素 logistic 回歸分析，將 P<0.05 的變量納入多因素 logistic 逐步回歸，并結合赤池信息準則（Akaike information criterion, AIC）構建模型。應用 ROC、Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗、Brier 評分等對構建的模型在訓練集及驗證集中進行區分度和校準度評價，通過決策曲線、臨床影響曲線評估模型應用于臨床時的獲益情況和適用性。雙側檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者基本資料
共納入卵巢腫瘤患者 929 例。其中卵巢惡性腫瘤組 318 例（34.2%），年齡 7～86 歲，中位年齡 51 歲；根據國際婦產科聯合會 2018 分期，Ⅰ+Ⅱ期 172 例（54.1%），Ⅲ+Ⅳ期 146 例（45.9%）。卵巢良性腫瘤組 611 例（65.8%），年齡 7～80 歲，中位年齡 36 歲。兩組間紅細胞體積分布寬度變異系數、SII、FAR、總膽固醇差異無統計學意義（P>0.05），其余納入分析的指標組間差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。
表1
兩組間基本資料比較
2.2 計量資料轉化為二分類變量
將所有計量資料以術后病理診斷結果為金標準，使用 ROC 曲線法獲取其靈敏度、特異度等指標，從而計算出約登指數來獲取最佳截斷值（表2），以此實現計量資料向二分類變量的轉化。
表2
指標中計量資料的診斷效能評價
2.3 模型的構建
在 SPSS 26.0 軟件中按照 7∶3 的比例將數據隨機拆分為訓練集 658 例及驗證集 271 例。在訓練集中將計量資料轉化為二分類變量后與分類資料納入單因素 logistic 回歸分析（表3），將 P<0.05 的變量納入多因素 logistic 回歸分析，通過逐步回歸法進行多變量篩選，得到模型 modelUAM（表4），模型內包含 5 個變量，分別為年齡、中性粒細胞百分比、FAR、CA125、HE4，其中，中性粒細胞百分比經多變量篩選后雖 P>0.05，但納入該變量的 modelUAM 具有最小 AIC 值（400.39），而其余模型的 AIC 值在 400.42～517.79，說明中性粒細胞百分比增加預測貢獻度，提升了模型擬合優度。構建的模型為 modelUAM=?3.211+0.667×年齡+2.966×CA125+0.792×FAR+1.637×HE4+0.533×中性粒細胞百分比。
表3
訓練集中卵巢腫瘤良惡性的單因素 logistic 分析結果
表4
訓練集中卵巢腫瘤良惡性的多因素 logistic 分析結果
2.4 模型的驗證
2.4.1 區分度評價
在訓練集中，modelUAM 的 ROC 曲線下面積為 0.927［95% 置信區間（confidence interval, CI）（0.903，0.951）］，最佳截斷值為 0.587，靈敏度為 0.947，特異度為 0.780，約登指數為 0.727。在驗證集中，modelUAM 的 ROC 曲線下面積為 0.888［95%CI（0.840，0.930）］，最佳截斷值為 0.162，靈敏度為 0.744，特異度為 0.901，約登指數為 0.645。見圖1。
圖1
訓練集與驗證集的受試者操作特征曲線分析
a. 訓練集；b. 驗證集。AUC：曲線下面積
2.4.2 校準度評價
在訓練集和驗證集中 modelUAM 的 Hosmer-lemeshow 檢驗 P 值分別為 0.21、0.06，表示模型擬合度較好。采用校準曲線進行 Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗結果的可視化（圖2），可見模型 modelUAM 的預測概率和實際概率重疊度高，擬合度好，同時訓練集及驗證集中 modelUAM 的 Brier 評分分別為 0.086、0.122，可見 modelUAM 在校準度方面有較強的體現。
圖2
訓練集與驗證集中模型的校準度評價
a. 訓練集；b. 驗證集
2.4.3 決策曲線分析
訓練集中決策曲線顯示閾值概率在 0.1～0.9 時，使用 modelUAM 可在臨床取得凈獲益。在驗證集中，決策曲線顯示閾值概率在 0.1～0.7 時 modelUAM 有良好獲益。可見在一定范圍內使用 modelUAM 來決定是否進行干預時，有較高的臨床適用度。見圖3。
圖3
訓練集與驗證集中模型的決策曲線分析
a. 訓練集；b. 驗證集。All：全部患者都進行治療；None：無患者進行治療
2.4.4 臨床影響曲線分析
臨床影響曲線（圖4）顯示了
圖4
訓練集與驗證集中模型的臨床影響曲線分析
a. 訓練集；b. 驗證集
3 討論
卵巢惡性腫瘤缺乏有效的篩查和早期臨床診斷方法，大多數患者在診斷時已經處于晚期，是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因[12]。根據國內流行病學調查，卵巢惡性腫瘤位居女性惡性腫瘤的第 4 位[13-14]。盡管目前對卵巢惡性腫瘤進行了廣泛的研究，但缺乏特異的診斷評估方面的生物標志物是導致卵巢惡性腫瘤患者生存率低下的原因之一[15]。因此，明確卵巢惡性腫瘤患者的危險因素，對可疑卵巢惡性腫瘤患者進行正確轉診，能更早、更合理地對患者采取個體化和精準化的治療，進而改善患者的總生存期。
卵巢惡性腫瘤風險受多種因素相互作用影響。本研究初期納入了大量相關指標分析，通過 logistic 回歸構建模型，將年齡、中性粒細胞百分比、FAR、CA125 和 HE4 結合，以評價卵巢腫瘤術前惡性風險程度。Bast 等[16]檢測且證實 CA125 具有高靈敏度但低特異性的特征。這些特性使得多數研究認為 CA125 作為單獨診斷卵巢惡性腫瘤的標志物存在爭議[8, 17-19]。雖然 HE4 被認為是有可能取代 CA125 的指標，但本研究中其單次檢測的靈敏度和特異度分別為 0.761、0.877，不能令人滿意，所以聯合其他標志物去提高診斷效能是重點。?zcan-Ek?i 等[20]報道隨著年齡增長，與年齡相關的促炎和抗炎平衡的改變可能促進腫瘤發展和生長。本研究發現年齡是卵巢惡性腫瘤發生的獨立危險因素，根據 ROC 曲線計算出年齡最佳截斷值約為 43 歲，而多數研究提供的年齡劃分標準多為 50 歲[21]，發病群體年輕化這一現象也在其他研究中得到證實[22]。炎癥是一種由感染和組織損傷等傷害性刺激和條件觸發的適應性反應[23]。慢性炎癥與腫瘤發生的細胞轉化、促進、生存、增殖、侵襲、血管生成和轉移等有關[24]。許多癌癥發生與長期受到慢性炎癥刺激有關，比如人乳頭瘤狀病毒感染與宮頸癌的發生發展有關已得到充分的證實[25]。在胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌等腫瘤中，癌細胞可以刺激中性粒細胞釋放，提高中性粒細胞百分比[26-28]。惡性腫瘤觸發腫瘤相關炎癥可以促進腫瘤的進展[29]。本研究中的卵巢惡性腫瘤中性粒細胞百分比中位水平較卵巢良性腫瘤組高（P<0.05），說明中性粒細胞百分比對卵巢惡性腫瘤的發生發展有促進作用。FAR 是綜合反映患者凝血狀態、全身炎癥和營養狀況的重要參數，可能更能反映腫瘤的發生和進展。Yu 等[30]提出術前 FAR 高水平是晚期卵巢癌新輔助化療患者術后無進展生存期和總生存期的獨立危險因素。樊寧波等[31]提出卵巢癌營養不良的發生率在婦科腫瘤中排首位，白蛋白降低、纖維蛋白原升高可導致機體免疫功能受損，影響疾病發展及治療效果。目前對 FAR 對于卵巢惡性腫瘤的預測效能研究較少，本研究結果顯示 FAR 值在卵巢惡性腫瘤與卵巢良性腫瘤之間差異有統計學意義（P<0.05），這與前文研究結果相符，提示其是極具潛力的診斷工具。張維維等[32]研究報道卵巢癌患者 FAR 值水平升高，提示我們可以在術前檢測 FAR 并聯合其他指標進行評估，以幫助卵巢腫瘤進行鑒別診斷，為臨床工作提供指導。為改善單一指標的不足，本研究綜合年齡、中性粒細胞百分比、FAR、CA125、HE4 構建了 logistic 回歸模型，驗證結果顯示其具有較好的區分度、校準度及臨床應用價值。
綜上所述，本研究構建的模型可以較好地識別卵巢惡性腫瘤患者，這對術前可疑為卵巢惡性腫瘤的患者及早轉診并進行全面分期手術、改善其生存率等方面提供了理論基礎，為日常診療工作中對于卵巢惡性腫瘤的早期診斷提供了新思路。然而，本研究中還存在一些不足，如研究方式為回顧性病例對照研究，可能存在選擇偏倚，應在后續有計劃地施行前瞻性研究；模型樣本來源可能有地域差異，在其他醫療機構運用時可能會產生偏差，外推性還有待開發，未來還需進行更廣范圍內的研究；同時本研究還缺乏可能影響預測效能的基因組數據和免疫組因子，有待在后續研究中進一步完善上述不足。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
