引用本文： 呂智清, 李汶蔓, 閆乃紅, 李妮. 青少年型開角型青光眼家系致病基因的篩查研究. 華西醫學, 2024, 39(12): 1887-1892. doi: 10.7507/1002-0179.202403062 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
青光眼是目前全球第一位不可逆性致盲眼病，據估計，全球 40～80 歲人群的發病率約為 3.5%[1]。隨著中老年人數量和比例的增加，預計到 2040 年將有 1.118 億人患青光眼[2]。青光眼的典型特征是視網膜神經節細胞丟失、視網膜神經纖維層變薄、杯盤比進行性增大[3]，伴視野缺損與視神經萎縮[4]。原發性開角型青光眼（primary open-angle glaucoma, POAG）是青光眼最常見的類型，占青光眼病例的 75%～90%[5]。青光眼是一種高度遺傳的復雜人類疾病，其遺傳率估計為 70%[6]。青光眼可發生于所有年齡段，40 歲之前發病者表現為孟德爾遺傳，40 歲后發病者遺傳為復雜性青光眼[7]，此類患者往往是由遺傳和環境因素累積造成的。研究發現，POAG 與多個基因密切相關，如 CDKN2B-AS1、CAV1、CAV2、TMCO1、ABCA1、AFAP1、GAS7、TXNRD2、ATXN2、SIX1 和 SIX6 等。其中，MYOC（myocilin）、OPTN（optineurin）、WDR36（WD40 repeat36）與成人青光眼相關，CYP1B1 與兒童和年輕成人青光眼有關[8-9]，LOXL1 與剝脫性青光眼有關[10]。MYOC 是第一個被發現的青光眼致病基因，該基因的突變會導致青少年型開角型青光眼（juvenile open-angle glaucoma, JOAG）和成人發病的 POAG[11-12]。myocilin 蛋白即小梁網糖皮質激素誘導反應蛋白，具有調節小梁網細胞外基質的作用，而小梁網控制著房水的流出，從而控制著眼壓水平[13-14]。本研究對一個 JOAG 家系的臨床表型進行了分析，并對其可能存在的遺傳特征進行了分析，期望找出該家系的致病原因。
1 資料與方法
1.1 家系的采集
本次所采集的家系為一個川籍青光眼家系，追蹤的成員共 3 代 8 人，其中 3 例患者。2021 年 1 月，本研究對所有的家系成員，尤其是患者，均建立了詳細的病歷檔案，對患者的發病時間、病情特點、治療方案等均作了詳細記錄，并對患者進行了長期隨訪。本研究已經四川大學華西醫院倫理委員會生物醫學倫理審查委員會批準［批件號：2021 年審（246）號］，家系成員或監護人均已簽署知情同意書。
1.2 家系成員的臨床檢查
對該家系患者及成員進行全面的眼科檢查，包括最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈檢查眼前節及眼底檢查、房角鏡檢查、眼光學生物測量、視野、光學相干斷層掃描等檢查，并對該家系患者進行了為期 3 年的隨訪。JOAG 的診斷標準：發病年齡小于 40 歲，臨床表現符合 POAG 特征，即：① 存在下列任意 1 項或 2 項視神經損傷的證據：視盤或視網膜神經纖維層結構異常（例如，視盤盤沿變窄和形成杯凹或切跡、視杯進行性改變、神經纖維層缺損）；在沒有其他原因能解釋視野缺損的情況下，發生可重現的確鑿的視野異常（例如，弓形缺損、鼻側階梯、旁中心暗點、廣泛性光敏感度下降）。② 前房角開放且外觀正常。③ 不存在已知的（如繼發性）開角型青光眼病因。
1.3 標本收集及處理
對參與研究的家系成員采集外周靜脈血 2～5 mL（乙二胺四乙酸抗凝）。樣本采集后由北京邁基諾醫學檢驗所利用 GenCap?全外顯子基因捕獲探針 V4.0 進行全外顯子基因檢測分析。
2 結果
2.1 JOAG 家系圖譜結構
該 JOAG 家系共 3 代 8 名成員，共有 3 例 JOAG 患者，其他均無明顯青光眼體征，患病者之間不存在性別差異，疾病遺傳方式符合常染色體顯性遺傳。家系圖譜結構見圖1。
2.2 病史及臨床檢查結果
先證者Ⅲ：1，男，8 歲，因“雙眼發脹伴視力下降 4 個月，體檢發現眼壓高 6 d”于 2020 年 12 月 23 日就診于四川大學華西醫院（以下簡稱“我院”）眼科。就診前 4 個月患兒訴雙眼發脹伴視力下降，其后于學校體檢發現眼壓高（具體不詳），于外院就診，診斷“雙眼先天性青光眼”，給予藥物治療后，眼壓控制不佳，遂就診于我院眼科，建議手術治療。其后分別于 2021 年 1 月 7 日和 2021 年 3 月 4 日在我院眼科行左右眼“小梁切除+虹膜周切術”。
先證者母親Ⅱ：1，30 歲，于 7 歲時診斷“雙眼青光眼”，于外院先后行雙眼“小梁切除+虹膜周切術”。其后再次因左眼眼壓升高［48 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］，于我院眼科行“左眼青光眼閥門植入術”。目前左眼仍需藥物（使用他氟前列素滴眼液）控制眼壓，且控制不佳。目前診斷：雙眼 JOAG、雙眼抗青光眼術后、雙眼屈光不正。
先證者外祖母Ⅰ：1，54 歲。疾病診斷：雙眼青光眼、雙眼抗青光眼術后、左眼人工晶狀體眼、右眼球萎縮。病史情況：患者 15 歲時出現雙眼刺痛、畏光，未予重視，20 歲時于我院眼科診斷“雙眼青光眼，右眼盲”，其后于外院行“左眼小梁切除+虹膜周切術”，3 個月后因眼壓控制不佳再次行“左眼小梁切除+虹膜周切術”，24 歲產后眼壓控制不佳，再次行“左眼抗青光眼手術”。
3 例患者詳細臨床體征及檢查結果見表1，先證者眼科檢查詳見圖2。
表表 1
家系中患者臨床體征及檢查結果
2.3 基因檢測結果
2021 年 1 月，通過 Sanger 測序及高通量測序，先證者及其他 2 例患者均發現 MYOC 基因第 3 外顯子的雜合突變位點，該突變位點位于 chr1:171605450，參考序列為 NM_000261，結果顯示第 1130 號核苷酸由胞嘧啶 C 變為鳥嘌呤 G（c.1130C>G），從而導致第 377 號氨基酸由蘇氨酸變為精氨酸（p.Thr377Arg）（圖3）。而家系中表型正常者均無此突變，符合家系共分離。此外，先證者母親、外祖母及妹妹存在 CYP1B1 基因第 2 外顯子的雜合突變，結果顯示第 958 號核苷酸由鳥嘌呤 G 變為胸腺嘧啶 T（c.958G>T）從而導致第 320 號氨基酸由纈氨酸變為亮氨酸（p.Val320Leu），但先證者妹妹表型正常。因此我們推斷，MYOC 基因 c.1130C>G （p.Thr377Arg）是導致該家系發病的突變位點，并且該家系中攜帶該突變位點者均為雜合子。
2.4 隨訪結果
先證者Ⅲ：1 于 2021 年 1 月 7 日進行首次手術后，我們對其進行了為期 3 年長期隨訪。患兒的眼壓波動情況詳見表2。患兒右眼眼壓波動情況較左眼顯著，右眼于隨訪第 2 個月時（2021 年 3 月 4 日）行“右眼小梁切除+虹膜周切術”，于隨訪第 13 個月時右眼眼壓升高至 33.1 mm Hg，通過藥物（使用拉坦前列素滴眼液）治療后眼壓可降至正常，但于隨訪第 23 個月時右眼眼壓再次升高至 42.0 mm Hg，通過藥物治療眼壓無法降至正常，最終于 2023 年 1 月 30 日在我院再次行“右眼青光眼引流閥植入術”，術后右眼眼壓仍波動于 17.0～25.7 mm Hg。左眼眼壓長期波動于 8.8～18.0 mm Hg。
表表 2
先證者Ⅲ：1 的雙眼眼壓波動情況（mm Hg）
患兒視野檢查的關鍵參數視野平均缺損（mean deviation, MD）和視野指數（visual field index, VFI）的變化趨勢詳見圖4。從圖中可以看到，患兒在經過抗青光眼手術或藥物治療后 MD 呈現緩慢恢復的趨勢（MD 絕對值減小）。由于右眼眼壓控制不理想，右眼的 VFI 呈現下降趨勢，而左眼的 VFI 呈現上升趨勢。因視野檢查的結果受干擾因素較多，并且由于檢查相對較少，因此視野結果的變化趨勢仍需要更多視野結果來進一步驗證。
3 討論
MYOC 是在 1997 年被 Stone 等[15]發現的第一個青光眼致病基因，位于染色體 1q23 上 GLC1A 位點，包括 3 個外顯子和 2 個內含子，全長約 20 kb（3 個外顯子編碼區的長度分別為 604 bp、126 bp 和 785 bp）。MYOC 基因主要有 2 個同源結構域：N 端 myosin 結構域（包含一個與蛋白質結合的亮氨酸拉鏈結構域和一個 myosin 樣結構域）和 C 端 olfactomedin 結構域[15-16]。該基因的突變會導致 JOAG 和成人發病的 POAG[11-12]。在 MYOC 等位基因特異性表型數據庫中，目前已有 100 多例 MYOC 基因突變（其中約 85% 為錯義突變）與 POAG 相關的報道[17]。90% 的 MYOC 基因突變主要集中在第 3 外顯子的 olfactomedin 結構域，少數突變位于第 1 和第 2 外顯子[18-19]。導致 JOAG 的 MYOC 突變在不同種族之間的分布存在著顯著不同，其中，中國人群的突變率為 5.8%[12]，而在巴西人群中該突變率為 34%[20]。在白種人、亞洲人和非洲人中，POAG 中 MYOC 突變的外顯率分別為 55%、71%、54%[21]。
MYOC 基因編碼一種分泌蛋白，全稱為小梁網糖皮質激素誘導反應蛋白，它由 504 個氨基酸組成，相對分子質量約為 55 kDa。該蛋白廣泛分布于眼部組織，如角膜、鞏膜、小梁網、虹膜、睫狀體、視網膜和視乳頭，并且也分布于胃、骨骼肌、甲狀腺等身體其他部位，其中在小梁網和睫狀體的濃度較高[22]。有研究發現，MYOC 基因編碼的蛋白折疊錯誤會在小梁網細胞中積聚[23]，并且可能與內質網的常駐蛋白質進行結合，這可能會激活未折疊蛋白反應，最終導致小梁網細胞功能障礙和細胞凋亡[24]。
本研究發現了 MYOC 基因 c.1130C>G（p.Thr377Arg）突變位點，該突變位于第 3 外顯子的第 1130 號核苷酸，由胞嘧啶 C 變為鳥嘌呤 G（c.1130C>G），從而導致第 377 個氨基酸由蘇氨酸變為精氨酸（p.Thr377Arg）。該突變位點首次發現于一個巴基斯坦 JOAG 家系[25]。目前尚未發現中國地區或其他地區該突變位點的相關報道。在該巴基斯坦 JOAG 家系中，診斷 JOAG 的平均年齡為（23.6±10.1）歲，最年輕的突變攜帶者年齡為 8 歲，平均最大眼壓（16.7±5.6） mm Hg，約 50% 的患病者行小梁切除手術[25]。但是，在本研究的家系中，發病年齡最低為 7 歲，盡管視野檢查尚無嚴重缺損，但最大眼壓明顯高于巴基斯坦家系，并且經藥物或手術治療后眼壓控制效果較差。造成該差異的主要原因可能是人種及環境差異。MYOC 基因的第 377 個密碼子還有 3 個突變：Thr377Met、Thr377Lys 和 Thr377Thr[26-28]。其中，Thr377Met 是全球最常見的幾種致青光眼 MYOC 變異之一[29]。一般來說，雜合子 Thr377Met 導致的病情由中等到嚴重程度不等，其外顯率與年齡有關[30]。
MYOC 基因突變的臨床表現多種多樣，因此必須建立表型/基因型的相關性，以便采取適當的干預和預防措施。在本項研究中，雜合子 Thr377Arg 會導致嚴重、快速進展的 JOAG，且為完全外顯。其中先證者及其母親分別在 8 歲、7 歲時發病，在發病初期，眼壓均出現顯著升高，但尚未出現嚴重的視神經損害或視野缺損；而另一名患者（Ⅰ：1）于 15 歲發病，右眼未經治療而失明，左眼行 3 次抗青光眼手術治療，目前未使用藥物治療，現左眼視力為光感、視野呈管狀視野。因此，我們推測，MYOC 基因 c.1130C>G（p.Thr377Arg）的錯義突變導致的開角型青光眼發病年齡較早，并且在出現視神經損害或視野缺損前往往先出現顯著的眼壓升高并伴隨視力下降。
綜上所述，本研究首次在中國人群 JOAG 家系中發現 MYOC 基因 c.1130C>G（p.Thr377Arg）的錯義突變。本研究擴展了中國人群 JOAG 致病基因變異譜，為 JOAG 的臨床診斷和遺傳咨詢提供了重要信息，并為將來的基因分子治療等提供重要依據。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
青光眼是目前全球第一位不可逆性致盲眼病，據估計，全球 40～80 歲人群的發病率約為 3.5%[1]。隨著中老年人數量和比例的增加，預計到 2040 年將有 1.118 億人患青光眼[2]。青光眼的典型特征是視網膜神經節細胞丟失、視網膜神經纖維層變薄、杯盤比進行性增大[3]，伴視野缺損與視神經萎縮[4]。原發性開角型青光眼（primary open-angle glaucoma, POAG）是青光眼最常見的類型，占青光眼病例的 75%～90%[5]。青光眼是一種高度遺傳的復雜人類疾病，其遺傳率估計為 70%[6]。青光眼可發生于所有年齡段，40 歲之前發病者表現為孟德爾遺傳，40 歲后發病者遺傳為復雜性青光眼[7]，此類患者往往是由遺傳和環境因素累積造成的。研究發現，POAG 與多個基因密切相關，如 CDKN2B-AS1、CAV1、CAV2、TMCO1、ABCA1、AFAP1、GAS7、TXNRD2、ATXN2、SIX1 和 SIX6 等。其中，MYOC（myocilin）、OPTN（optineurin）、WDR36（WD40 repeat36）與成人青光眼相關，CYP1B1 與兒童和年輕成人青光眼有關[8-9]，LOXL1 與剝脫性青光眼有關[10]。MYOC 是第一個被發現的青光眼致病基因，該基因的突變會導致青少年型開角型青光眼（juvenile open-angle glaucoma, JOAG）和成人發病的 POAG[11-12]。myocilin 蛋白即小梁網糖皮質激素誘導反應蛋白，具有調節小梁網細胞外基質的作用，而小梁網控制著房水的流出，從而控制著眼壓水平[13-14]。本研究對一個 JOAG 家系的臨床表型進行了分析，并對其可能存在的遺傳特征進行了分析，期望找出該家系的致病原因。
1 資料與方法
1.1 家系的采集
本次所采集的家系為一個川籍青光眼家系，追蹤的成員共 3 代 8 人，其中 3 例患者。2021 年 1 月，本研究對所有的家系成員，尤其是患者，均建立了詳細的病歷檔案，對患者的發病時間、病情特點、治療方案等均作了詳細記錄，并對患者進行了長期隨訪。本研究已經四川大學華西醫院倫理委員會生物醫學倫理審查委員會批準［批件號：2021 年審（246）號］，家系成員或監護人均已簽署知情同意書。
1.2 家系成員的臨床檢查
對該家系患者及成員進行全面的眼科檢查，包括最佳矯正視力、眼壓、裂隙燈檢查眼前節及眼底檢查、房角鏡檢查、眼光學生物測量、視野、光學相干斷層掃描等檢查，并對該家系患者進行了為期 3 年的隨訪。JOAG 的診斷標準：發病年齡小于 40 歲，臨床表現符合 POAG 特征，即：① 存在下列任意 1 項或 2 項視神經損傷的證據：視盤或視網膜神經纖維層結構異常（例如，視盤盤沿變窄和形成杯凹或切跡、視杯進行性改變、神經纖維層缺損）；在沒有其他原因能解釋視野缺損的情況下，發生可重現的確鑿的視野異常（例如，弓形缺損、鼻側階梯、旁中心暗點、廣泛性光敏感度下降）。② 前房角開放且外觀正常。③ 不存在已知的（如繼發性）開角型青光眼病因。
1.3 標本收集及處理
對參與研究的家系成員采集外周靜脈血 2～5 mL（乙二胺四乙酸抗凝）。樣本采集后由北京邁基諾醫學檢驗所利用 GenCap?全外顯子基因捕獲探針 V4.0 進行全外顯子基因檢測分析。
2 結果
2.1 JOAG 家系圖譜結構
該 JOAG 家系共 3 代 8 名成員，共有 3 例 JOAG 患者，其他均無明顯青光眼體征，患病者之間不存在性別差異，疾病遺傳方式符合常染色體顯性遺傳。家系圖譜結構見圖1。
2.2 病史及臨床檢查結果
先證者Ⅲ：1，男，8 歲，因“雙眼發脹伴視力下降 4 個月，體檢發現眼壓高 6 d”于 2020 年 12 月 23 日就診于四川大學華西醫院（以下簡稱“我院”）眼科。就診前 4 個月患兒訴雙眼發脹伴視力下降，其后于學校體檢發現眼壓高（具體不詳），于外院就診，診斷“雙眼先天性青光眼”，給予藥物治療后，眼壓控制不佳，遂就診于我院眼科，建議手術治療。其后分別于 2021 年 1 月 7 日和 2021 年 3 月 4 日在我院眼科行左右眼“小梁切除+虹膜周切術”。
先證者母親Ⅱ：1，30 歲，于 7 歲時診斷“雙眼青光眼”，于外院先后行雙眼“小梁切除+虹膜周切術”。其后再次因左眼眼壓升高［48 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）］，于我院眼科行“左眼青光眼閥門植入術”。目前左眼仍需藥物（使用他氟前列素滴眼液）控制眼壓，且控制不佳。目前診斷：雙眼 JOAG、雙眼抗青光眼術后、雙眼屈光不正。
先證者外祖母Ⅰ：1，54 歲。疾病診斷：雙眼青光眼、雙眼抗青光眼術后、左眼人工晶狀體眼、右眼球萎縮。病史情況：患者 15 歲時出現雙眼刺痛、畏光，未予重視，20 歲時于我院眼科診斷“雙眼青光眼，右眼盲”，其后于外院行“左眼小梁切除+虹膜周切術”，3 個月后因眼壓控制不佳再次行“左眼小梁切除+虹膜周切術”，24 歲產后眼壓控制不佳，再次行“左眼抗青光眼手術”。
3 例患者詳細臨床體征及檢查結果見表1，先證者眼科檢查詳見圖2。
表表 1
家系中患者臨床體征及檢查結果
2.3 基因檢測結果
2021 年 1 月，通過 Sanger 測序及高通量測序，先證者及其他 2 例患者均發現 MYOC 基因第 3 外顯子的雜合突變位點，該突變位點位于 chr1:171605450，參考序列為 NM_000261，結果顯示第 1130 號核苷酸由胞嘧啶 C 變為鳥嘌呤 G（c.1130C>G），從而導致第 377 號氨基酸由蘇氨酸變為精氨酸（p.Thr377Arg）（圖3）。而家系中表型正常者均無此突變，符合家系共分離。此外，先證者母親、外祖母及妹妹存在 CYP1B1 基因第 2 外顯子的雜合突變，結果顯示第 958 號核苷酸由鳥嘌呤 G 變為胸腺嘧啶 T（c.958G>T）從而導致第 320 號氨基酸由纈氨酸變為亮氨酸（p.Val320Leu），但先證者妹妹表型正常。因此我們推斷，MYOC 基因 c.1130C>G （p.Thr377Arg）是導致該家系發病的突變位點，并且該家系中攜帶該突變位點者均為雜合子。
2.4 隨訪結果
先證者Ⅲ：1 于 2021 年 1 月 7 日進行首次手術后，我們對其進行了為期 3 年長期隨訪。患兒的眼壓波動情況詳見表2。患兒右眼眼壓波動情況較左眼顯著，右眼于隨訪第 2 個月時（2021 年 3 月 4 日）行“右眼小梁切除+虹膜周切術”，于隨訪第 13 個月時右眼眼壓升高至 33.1 mm Hg，通過藥物（使用拉坦前列素滴眼液）治療后眼壓可降至正常，但于隨訪第 23 個月時右眼眼壓再次升高至 42.0 mm Hg，通過藥物治療眼壓無法降至正常，最終于 2023 年 1 月 30 日在我院再次行“右眼青光眼引流閥植入術”，術后右眼眼壓仍波動于 17.0～25.7 mm Hg。左眼眼壓長期波動于 8.8～18.0 mm Hg。
表表 2
先證者Ⅲ：1 的雙眼眼壓波動情況（mm Hg）
患兒視野檢查的關鍵參數視野平均缺損（mean deviation, MD）和視野指數（visual field index, VFI）的變化趨勢詳見圖4。從圖中可以看到，患兒在經過抗青光眼手術或藥物治療后 MD 呈現緩慢恢復的趨勢（MD 絕對值減小）。由于右眼眼壓控制不理想，右眼的 VFI 呈現下降趨勢，而左眼的 VFI 呈現上升趨勢。因視野檢查的結果受干擾因素較多，并且由于檢查相對較少，因此視野結果的變化趨勢仍需要更多視野結果來進一步驗證。
3 討論
MYOC 是在 1997 年被 Stone 等[15]發現的第一個青光眼致病基因，位于染色體 1q23 上 GLC1A 位點，包括 3 個外顯子和 2 個內含子，全長約 20 kb（3 個外顯子編碼區的長度分別為 604 bp、126 bp 和 785 bp）。MYOC 基因主要有 2 個同源結構域：N 端 myosin 結構域（包含一個與蛋白質結合的亮氨酸拉鏈結構域和一個 myosin 樣結構域）和 C 端 olfactomedin 結構域[15-16]。該基因的突變會導致 JOAG 和成人發病的 POAG[11-12]。在 MYOC 等位基因特異性表型數據庫中，目前已有 100 多例 MYOC 基因突變（其中約 85% 為錯義突變）與 POAG 相關的報道[17]。90% 的 MYOC 基因突變主要集中在第 3 外顯子的 olfactomedin 結構域，少數突變位于第 1 和第 2 外顯子[18-19]。導致 JOAG 的 MYOC 突變在不同種族之間的分布存在著顯著不同，其中，中國人群的突變率為 5.8%[12]，而在巴西人群中該突變率為 34%[20]。在白種人、亞洲人和非洲人中，POAG 中 MYOC 突變的外顯率分別為 55%、71%、54%[21]。
MYOC 基因編碼一種分泌蛋白，全稱為小梁網糖皮質激素誘導反應蛋白，它由 504 個氨基酸組成，相對分子質量約為 55 kDa。該蛋白廣泛分布于眼部組織，如角膜、鞏膜、小梁網、虹膜、睫狀體、視網膜和視乳頭，并且也分布于胃、骨骼肌、甲狀腺等身體其他部位，其中在小梁網和睫狀體的濃度較高[22]。有研究發現，MYOC 基因編碼的蛋白折疊錯誤會在小梁網細胞中積聚[23]，并且可能與內質網的常駐蛋白質進行結合，這可能會激活未折疊蛋白反應，最終導致小梁網細胞功能障礙和細胞凋亡[24]。
本研究發現了 MYOC 基因 c.1130C>G（p.Thr377Arg）突變位點，該突變位于第 3 外顯子的第 1130 號核苷酸，由胞嘧啶 C 變為鳥嘌呤 G（c.1130C>G），從而導致第 377 個氨基酸由蘇氨酸變為精氨酸（p.Thr377Arg）。該突變位點首次發現于一個巴基斯坦 JOAG 家系[25]。目前尚未發現中國地區或其他地區該突變位點的相關報道。在該巴基斯坦 JOAG 家系中，診斷 JOAG 的平均年齡為（23.6±10.1）歲，最年輕的突變攜帶者年齡為 8 歲，平均最大眼壓（16.7±5.6） mm Hg，約 50% 的患病者行小梁切除手術[25]。但是，在本研究的家系中，發病年齡最低為 7 歲，盡管視野檢查尚無嚴重缺損，但最大眼壓明顯高于巴基斯坦家系，并且經藥物或手術治療后眼壓控制效果較差。造成該差異的主要原因可能是人種及環境差異。MYOC 基因的第 377 個密碼子還有 3 個突變：Thr377Met、Thr377Lys 和 Thr377Thr[26-28]。其中，Thr377Met 是全球最常見的幾種致青光眼 MYOC 變異之一[29]。一般來說，雜合子 Thr377Met 導致的病情由中等到嚴重程度不等，其外顯率與年齡有關[30]。
MYOC 基因突變的臨床表現多種多樣，因此必須建立表型/基因型的相關性，以便采取適當的干預和預防措施。在本項研究中，雜合子 Thr377Arg 會導致嚴重、快速進展的 JOAG，且為完全外顯。其中先證者及其母親分別在 8 歲、7 歲時發病，在發病初期，眼壓均出現顯著升高，但尚未出現嚴重的視神經損害或視野缺損；而另一名患者（Ⅰ：1）于 15 歲發病，右眼未經治療而失明，左眼行 3 次抗青光眼手術治療，目前未使用藥物治療，現左眼視力為光感、視野呈管狀視野。因此，我們推測，MYOC 基因 c.1130C>G（p.Thr377Arg）的錯義突變導致的開角型青光眼發病年齡較早，并且在出現視神經損害或視野缺損前往往先出現顯著的眼壓升高并伴隨視力下降。
綜上所述，本研究首次在中國人群 JOAG 家系中發現 MYOC 基因 c.1130C>G（p.Thr377Arg）的錯義突變。本研究擴展了中國人群 JOAG 致病基因變異譜，為 JOAG 的臨床診斷和遺傳咨詢提供了重要信息，并為將來的基因分子治療等提供重要依據。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
