C1 酯酶抑制劑（complement 1 esterase inhibitor, C1-INH）是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，是血漿級聯反應中的重要調節物質，能夠調節補體系統、緩激肽釋放系統。遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema, HAE）是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其主要發病機制為編碼 C1-INH 的基因突變導致患者體內 C1-INH 水平降低或功能障礙。C1-INH 替代治療是控制 HAE 發作的主要治療策略之一。該文主要對相關的研究文獻進行整理和分析，對 C1-INH 治療 HAE 的進展進行概述，為臨床醫生對 HAE 的治療提供一些參考。
引用本文： 孫芹, 張海宏, 龔力, 萬智. C1 酯酶抑制劑治療遺傳性血管性水腫的研究進展. 華西醫學, 2025, 40(1): 106-112. doi: 10.7507/1002-0179.202403285 復制
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遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema, HAE）是一種由 C1 酯酶抑制劑（complement 1 esterase inhibitor, C1-INH）缺乏或功能異常引起的常染色體顯性遺傳病，臨床表現以反復發作的皮膚和黏膜下水腫為特點，嚴重者表現為喉頭水腫，如果不緊急處理可能因窒息而死亡[1]。HAE 是一種罕見病，然而該疾病的高風險已經足夠引起研究人員的重視，近年來越來越多的研究人員致力于探索 HAE 的治療方案。隨著研究的不斷深入，C1-INH 用于治療 HAE 的安全性、有效性及耐受性普遍得到認可。本文就 C1-INH 治療 HAE 的研究進展作一綜述。
1 HAE 的概述
2018 年 5 月 11 日國家衛生健康委員會公布了第一批罕見病目錄，其中包括 HAE。HAE 是一種緩激肽介導的常染色體顯性遺傳病，其主要由編碼 C1-INH 的 SERPING1 基因突變導致 C1-INH 缺乏或功能異常引起[2]。根據基因突變位置不同將 HAE 分為 2 大類，最常見的是由編碼 C1-INH 的基因突變導致的，稱為 HAE-C1-INH[3-4]；由其他基因突變導致的稱為 HAE-nC1-INH[5-7]。其中 HAE-C1-INH 又分為 2 種類型：Ⅰ型表現為患者體內 C1-INH 缺乏；Ⅱ型表現為患者體內 C1-INH 的量正常但功能障礙[8]。HAE 主要表現為反復發作的皮下和黏膜下水腫，可累及皮膚、胃腸道、喉頭和舌[9]。喉頭水腫是最危急的情況，存在窒息和死亡的風險[10-11]。由于 HAE 不是由組胺引起的炎性水腫，因此腎上腺素、抗組胺藥物和糖皮質激素對其不起作用[12]。C1-INH 替代治療是控制 HAE 發作的治療策略之一[13-14]。
2 HAE 的病理機制
1963 年，有研究發現 C1-INH 缺陷是 HAE 的潛在發病機制[15]。C1-INH 是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，可直接或間接抑制多種與 HAE 發作相關的蛋白酶[16]。當 C1-INH 缺陷時，其對靶蛋白酶的抑制作用減弱，從而導致一系列級聯反應的發生[17]。人體內的凝血因子 12（factor Ⅻ, FⅫ）與血管內皮細胞表面的受體結合轉化為 FⅫa，FⅫa 作用于激肽釋放酶原，使其轉變為激肽釋放酶[18]。激肽釋放酶可以使高分子量激肽原裂解產生大量的緩激肽，緩激肽與內皮細胞表面的緩激肽 B2 受體結合，可以刺激多種血管活性物質的產生，引起毛細血管擴張、血管通透性增強，導致血管內容物滲出形成局部水腫，這是引起 HAE 的直接發病原因；緩激肽的降解產物與緩激肽 B1 受體結合，也能產生血管舒張作用，引起血管通透性增加，從而導致水腫形成[19-21]。因此，補充 C1-INH 可以調節緩激肽的產生，從而糾正血管通透性，減輕水腫和 HAE 的進展[22]。
3 C1-INH 的作用
C1-INH 對血漿中的多種蛋白具有抑制作用，這種作用使其成為血漿級聯反應中的重要調節物質。在補體系統中，C1-INH 主要在經典途徑中抑制 C1r、C1s 與甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶的活性，也可在旁路途徑中抑制 C3b 與 B 因子結合[23-24]。在緩激肽釋放系統中，C1-INH 通過抑制 FⅫa 與激肽釋放酶的活性，從而影響緩激肽的形成[25-26]。C1-INH 在發揮蛋白酶抑制作用的同時，其反應中心被切割，變為失活的 C1-INH（inactivated C1-INH, iC1-INH），因此，C1-INH 也被稱為自殺性抑制物[27]。
4 C1-INH 治療 HAE
1973 年，C1-INH 治療 HAE-C1-INH 被首次描述[28]。HAE 的治療分為 3 類，包括急性發作的按需治療、即將暴露于已知誘因（藥物、外科或牙科手術以及其他誘發血管性水腫發作的因素）的短期預防（short-term prophylaxis, STP）以及降低 HAE 發作頻率和嚴重程度的長期預防（long-term prophylaxis, LTP）[29-33]。《C1 酯酶抑制劑缺乏：2014 年英國共識文件》建議所有患者都應獲得按需治療[34]。邊緣紅斑是 HAE 的前驅癥狀。研究表明，在邊緣紅斑出現時進行預防性治療可有效減少 HAE 的發作[35-36]。2021 版世界變態反應組織/歐洲變態反應與臨床免疫學會（WAO/EAACI）HAE 管理指南[37]推薦使用 C1-INH 進行急性發作的按需治療，使用靜脈血漿源性 C1-INH（plasma-derived C1-INH, pdC1-INH）作為 STP 治療的一線用藥，使用 C1-INH 作為 LTP 的一線藥物。C1-INH 具有良好的有效性、耐受性和安全性[38-45]。目前食品藥品監督管理局批準了 4 種 C1-INH 用于 HAE 的治療或預防，包括 3 種 pdC1-INH 制劑（Cinryze、Berinert 和 Haegarda）和一種重組人 C1-INH（recombinant human C1-INH, rhC1-INH）制劑（Ruconest）。
4.1 pdC1-INH
Cinryze、Berinert 和 Haegarda 是來源于人血漿的 pdC1-INH 濃縮物。理論上所有血源性制劑都存在傳播傳染病的可能性。為了降低病毒傳播的風險，嚴格篩選血漿捐獻者并檢測捐獻的血漿中是否含有可能的病毒污染物，除此之外，pdC1-INH 還進行了巴氏滅菌和額外的納米過濾[46]。研究發現，使用 pdC1-INH 可能會增加血栓風險，然而使用 pdC1-INH 報告的血栓栓塞事件非常少見，這些事件發生在具有潛在危險因素的患者中，特別是使用留置靜脈端口的患者[47-49]。
4.1.1 Cinryze
目前 Cinryze 被用于成人、青少年和兒童（≥2 歲）HAE 急性發作的治療和 STP 以及成人、青少年和兒童（≥6 歲）HAE 嚴重和反復性發作的 LTP。Cinryze 只能靜脈注射使用。對于成人，其控制 HAE 急性發作的推薦劑量為 1 000 U，術前 24 h 內給予 1 000 U 用于 STP，LTP 性使用的推薦劑量為 1 000 U、每 3～4 天 1 次[50]。
研究表明，Cinryze 可以明顯縮短 HAE 急性發作的持續時間及頻率[51]。該研究顯示使用 Cinryze 后癥狀明確緩解的中位時間為 2 h，而安慰劑治療患者的發作時間超過 4 h（P=0.02）。此外，該研究還比較了在 2 個 12 周周期內每周 2 次預防性注射 Cinryze（1 000 U）和安慰劑對于 HAE 的預防作用，試驗組每 12 周的發作次數為 6.26 次，而安慰劑組時為 12.73 次（P<0.001）。與歷史發病率相比，每周 2 次 Cinryze（1 000 U）治療的 HAE 患者的發病率減少了 93.7%，且安全性良好，沒有發現與藥物相關的不良反應[52]。研究表明，在外科或牙科手術前 24 h 內靜脈注射 Cinryze（1 000 U）可以有效預防 98%的 HAE 發作，在 Cinryze 給藥后 72 h 內沒有發生 HAE 發作[53]。另外，研究證實 Cinryze 對兒童同樣安全有效，可以有效緩解兒童 HAE 發作的癥狀，還可以降低發作的頻率，未發生嚴重不良事件[54-55]。有研究評估了按照標準劑量（每 3～4 天 1 000 U）預防性治療未得到充分控制的 HAE 患者增加劑量使用 Cinryze 的有效性和安全性[56]。該研究表明，在大多數患者中，Cinryze 的劑量增加至 2 500 U 可以有效降低發作頻率的同時具有良好的耐受性，未發現與治療相關的不良反應，沒有發生系統性血栓事件或因不良事件而停藥。
4.1.2 Berinert
Berinert 的純度高于 Cinryze[57]。目前 Berinert 被用于 HAE 急性發作的治療和 STP。該藥物通過靜脈注射給藥，成人 HAE 急性發作的治療劑量為 20 U/kg，STP 的推薦劑量為術前 6 h 1 000 U[58]。
研究表明，Berinert（20 U/kg）可以有效緩解 HAE 急性發作且安全性良好，HAE 的癥狀在給藥后 1 h 左右得到改善，48 h 內無反彈[59-63]。對于接受多次 HAE 急性發作治療的患者，使用 20 U/kg 的 Berinert 進行治療仍可表現出有效的治療反應[64]。此外，術前 6 h 使用 Berinert 可以有效預防術后 HAE 發作[32, 65]。Berinert 治療兒童 HAE 的療效與成人相當[66]。HAE 患者靜脈注射 Berinert 具有高度的安全性，沒有發現任何證據表明 Berinert 是導致血栓栓塞事件的獨立危險因素[67-68]。
4.1.3 Haegarda
2017 年 6 月，美國食品藥品監督管理局批準 Haegarda 用于成人和青少年（≥6 歲）HAE 的 LTP。該藥物通過皮下注射給藥，LTP性使用的推薦劑量為 60 U/kg、每 3～4 天 1 次[69]。研究表明，每周 2 次預防性使用 Haegarda 可以明顯改善 HAE 患者健康相關的生活質量[70-71]。多項臨床研究已發現 Haegarda 可降低 HAE 急性發作的頻率且安全性和耐受性良好[72-77]。
Haegarda 是首個皮下注射劑型的 C1-INH。與靜脈注射的 Cinryze 和 Berinert 相比，Haegarda 的藥物負擔更輕，皮下注射給藥可以減少許多由長期反復靜脈注射給藥導致的靜脈受損以及留置靜脈端口帶來的感染、血栓形成等相關風險[78]。此外，一項間接比較分析表明，與靜脈注射給藥相比，每周 2 次皮下注射 Haegarda 可更大程度地減少 HAE 發作[79]。研究表明，在發作早期盡快開始按需治療可以明顯縮短 HAE 急性發作時癥狀持續的時間，因此，自我給藥是按需治療理想的選擇，而皮下注射給藥可能是最快速、最方便的自我給藥方式[80-83]。
4.2 rhC1-INH——Ruconest
Ruconest 是通過重組 DNA 技術從轉基因兔乳汁中提取的 rhC1-INH，是一種由 478 個氨基酸組成的單鏈糖蛋白，其氨基酸序列與內源性人 C1-INH 相同[84]。該藥物以靜脈注射的方式給藥。Ruconest 推薦按公斤體重給藥（＜84 kg，50 U/kg；＞84 kg，4 200 U）。目前 Ruconest 被用于成人、青少年和兒童（≥2 歲）HAE 急性發作的治療。轉基因產生的 rhC1-INH 成功用于治療 HAE 患者的急性發作[85]。一系列臨床研究已經證實了 Ruconest 治療 HAE 患者急性發作的安全性和有效性[86-88]。這些研究表明，在 HAE 患者急性發作后給予 50 U/kg 的 Ruconest，給藥后 2 h 左右癥狀開始緩解，4 h 左右癥狀完全緩解，未觀察到藥物相關的不良事件和免疫原性反應[89-92]。一項研究比較了 100 U/kg 和 50 U/kg 的 Ruconest 治療 HAE 患者急性發作的療效[93]。該研究顯示，高劑量組癥狀開始緩解的中位時間為 66 min，治療失敗率為 10%（3/29）；低劑量組癥狀開始緩解的中位時間為 122 min，治療失敗率為 0%（0/12）。3 例治療失敗的患者中 1 例是因為使用了可能干擾療效評估的藥物，2 例是因為癥狀開始緩解的時間超過 4 h。生理鹽水組的治療失敗率為 59%（17/29）；與高劑量組［比值比為 0.06，95%置信區間（0.01，0.32），P＜0.001］相比，低劑量組［比值比為 0.13，95%置信區間（0.00，1.08），P＜0.060］的比值比及其 95%置信區間更寬，2 組治療失敗率差異無統計學意義。2 種劑量治療下癥狀開始緩解的中位數時間不同可能是數據收集的時間點離散造成的偏倚，而不是劑量療效的真正差異。Ruconest 對于兒童和青少年 HAE 急性發作的治療有效、安全且耐受性良好，數據支持對于兒童和青少年使用與成人相同的給藥方案[94-95]。當按個體經歷的連續發作進行分類時，發作第 1～5 次 Ruconest 治療的有效率分別為 96%、83%、87%、80%和 80%，該結果表明 Ruconest 可緩解 HAE 發作，并在隨后的發作中保持較高治療反應性[96]。此外，有研究表明，HAE 患者在 Ruconest 治療后 3 d 內未復發[97]。與 pdC1-INH 相比，rhC1-INH 上的糖基化程度較高，導致 rhC1-INH 從循環中的清除速度更快[98]。雖然該藥物在血清中的半衰期較短，但對于 HAE 的預防似乎仍然有效。初步研究表明，Ruconest 作為 HAE 患者的 LTP 可能有益[99-100]。近期研究表明，Ruconest 對于 HAE 的 STP 有效、安全且耐受性良好[101-102]。
由于 rhC1-INH 源自轉基因兔的乳汁，一些兔蛋白在純化后可能殘留，且這些蛋白具有潛在的過敏性，因此，已知或疑似對兔過敏者禁忌使用[103]。然而，有臨床研究支持 rhC1-INH 引起抗藥物抗體或抗宿主相關雜質抗體反應的風險較低，發現 rhC1-INH 治療急性 HAE 發作時具有令人放心的免疫安全性[104]。作為 pdC1-INH 的替代品，rhC1-INH 的優點是可消除人血源性病原體傳播的風險，并提供不依賴于人血漿捐獻者的可靠且可擴展的供應[105]。
5 小結與展望
HAE 給患者帶來了沉重的疾病負擔，造成疾病負擔的原因包括其發作的不可預測性、窒息風險、緊急干預的需要、對特定藥物獲取的擔憂以及某些藥物的不良反應等[106]。C1-INH 作為治療 HAE 的一線藥物，已經在臨床應用中取得了成效。由于 HAE 急性發作的頻率和嚴重程度不可預測，因此為每例患者提供個體化的治療方案成為未來新藥開發的前景之一。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
遺傳性血管性水腫（hereditary angioedema, HAE）是一種由 C1 酯酶抑制劑（complement 1 esterase inhibitor, C1-INH）缺乏或功能異常引起的常染色體顯性遺傳病，臨床表現以反復發作的皮膚和黏膜下水腫為特點，嚴重者表現為喉頭水腫，如果不緊急處理可能因窒息而死亡[1]。HAE 是一種罕見病，然而該疾病的高風險已經足夠引起研究人員的重視，近年來越來越多的研究人員致力于探索 HAE 的治療方案。隨著研究的不斷深入，C1-INH 用于治療 HAE 的安全性、有效性及耐受性普遍得到認可。本文就 C1-INH 治療 HAE 的研究進展作一綜述。
1 HAE 的概述
2018 年 5 月 11 日國家衛生健康委員會公布了第一批罕見病目錄，其中包括 HAE。HAE 是一種緩激肽介導的常染色體顯性遺傳病，其主要由編碼 C1-INH 的 SERPING1 基因突變導致 C1-INH 缺乏或功能異常引起[2]。根據基因突變位置不同將 HAE 分為 2 大類，最常見的是由編碼 C1-INH 的基因突變導致的，稱為 HAE-C1-INH[3-4]；由其他基因突變導致的稱為 HAE-nC1-INH[5-7]。其中 HAE-C1-INH 又分為 2 種類型：Ⅰ型表現為患者體內 C1-INH 缺乏；Ⅱ型表現為患者體內 C1-INH 的量正常但功能障礙[8]。HAE 主要表現為反復發作的皮下和黏膜下水腫，可累及皮膚、胃腸道、喉頭和舌[9]。喉頭水腫是最危急的情況，存在窒息和死亡的風險[10-11]。由于 HAE 不是由組胺引起的炎性水腫，因此腎上腺素、抗組胺藥物和糖皮質激素對其不起作用[12]。C1-INH 替代治療是控制 HAE 發作的治療策略之一[13-14]。
2 HAE 的病理機制
1963 年，有研究發現 C1-INH 缺陷是 HAE 的潛在發病機制[15]。C1-INH 是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，可直接或間接抑制多種與 HAE 發作相關的蛋白酶[16]。當 C1-INH 缺陷時，其對靶蛋白酶的抑制作用減弱，從而導致一系列級聯反應的發生[17]。人體內的凝血因子 12（factor Ⅻ, FⅫ）與血管內皮細胞表面的受體結合轉化為 FⅫa，FⅫa 作用于激肽釋放酶原，使其轉變為激肽釋放酶[18]。激肽釋放酶可以使高分子量激肽原裂解產生大量的緩激肽，緩激肽與內皮細胞表面的緩激肽 B2 受體結合，可以刺激多種血管活性物質的產生，引起毛細血管擴張、血管通透性增強，導致血管內容物滲出形成局部水腫，這是引起 HAE 的直接發病原因；緩激肽的降解產物與緩激肽 B1 受體結合，也能產生血管舒張作用，引起血管通透性增加，從而導致水腫形成[19-21]。因此，補充 C1-INH 可以調節緩激肽的產生，從而糾正血管通透性，減輕水腫和 HAE 的進展[22]。
3 C1-INH 的作用
C1-INH 對血漿中的多種蛋白具有抑制作用，這種作用使其成為血漿級聯反應中的重要調節物質。在補體系統中，C1-INH 主要在經典途徑中抑制 C1r、C1s 與甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶的活性，也可在旁路途徑中抑制 C3b 與 B 因子結合[23-24]。在緩激肽釋放系統中，C1-INH 通過抑制 FⅫa 與激肽釋放酶的活性，從而影響緩激肽的形成[25-26]。C1-INH 在發揮蛋白酶抑制作用的同時，其反應中心被切割，變為失活的 C1-INH（inactivated C1-INH, iC1-INH），因此，C1-INH 也被稱為自殺性抑制物[27]。
4 C1-INH 治療 HAE
1973 年，C1-INH 治療 HAE-C1-INH 被首次描述[28]。HAE 的治療分為 3 類，包括急性發作的按需治療、即將暴露于已知誘因（藥物、外科或牙科手術以及其他誘發血管性水腫發作的因素）的短期預防（short-term prophylaxis, STP）以及降低 HAE 發作頻率和嚴重程度的長期預防（long-term prophylaxis, LTP）[29-33]。《C1 酯酶抑制劑缺乏：2014 年英國共識文件》建議所有患者都應獲得按需治療[34]。邊緣紅斑是 HAE 的前驅癥狀。研究表明，在邊緣紅斑出現時進行預防性治療可有效減少 HAE 的發作[35-36]。2021 版世界變態反應組織/歐洲變態反應與臨床免疫學會（WAO/EAACI）HAE 管理指南[37]推薦使用 C1-INH 進行急性發作的按需治療，使用靜脈血漿源性 C1-INH（plasma-derived C1-INH, pdC1-INH）作為 STP 治療的一線用藥，使用 C1-INH 作為 LTP 的一線藥物。C1-INH 具有良好的有效性、耐受性和安全性[38-45]。目前食品藥品監督管理局批準了 4 種 C1-INH 用于 HAE 的治療或預防，包括 3 種 pdC1-INH 制劑（Cinryze、Berinert 和 Haegarda）和一種重組人 C1-INH（recombinant human C1-INH, rhC1-INH）制劑（Ruconest）。
4.1 pdC1-INH
Cinryze、Berinert 和 Haegarda 是來源于人血漿的 pdC1-INH 濃縮物。理論上所有血源性制劑都存在傳播傳染病的可能性。為了降低病毒傳播的風險，嚴格篩選血漿捐獻者并檢測捐獻的血漿中是否含有可能的病毒污染物，除此之外，pdC1-INH 還進行了巴氏滅菌和額外的納米過濾[46]。研究發現，使用 pdC1-INH 可能會增加血栓風險，然而使用 pdC1-INH 報告的血栓栓塞事件非常少見，這些事件發生在具有潛在危險因素的患者中，特別是使用留置靜脈端口的患者[47-49]。
4.1.1 Cinryze
目前 Cinryze 被用于成人、青少年和兒童（≥2 歲）HAE 急性發作的治療和 STP 以及成人、青少年和兒童（≥6 歲）HAE 嚴重和反復性發作的 LTP。Cinryze 只能靜脈注射使用。對于成人，其控制 HAE 急性發作的推薦劑量為 1 000 U，術前 24 h 內給予 1 000 U 用于 STP，LTP 性使用的推薦劑量為 1 000 U、每 3～4 天 1 次[50]。
研究表明，Cinryze 可以明顯縮短 HAE 急性發作的持續時間及頻率[51]。該研究顯示使用 Cinryze 后癥狀明確緩解的中位時間為 2 h，而安慰劑治療患者的發作時間超過 4 h（P=0.02）。此外，該研究還比較了在 2 個 12 周周期內每周 2 次預防性注射 Cinryze（1 000 U）和安慰劑對于 HAE 的預防作用，試驗組每 12 周的發作次數為 6.26 次，而安慰劑組時為 12.73 次（P<0.001）。與歷史發病率相比，每周 2 次 Cinryze（1 000 U）治療的 HAE 患者的發病率減少了 93.7%，且安全性良好，沒有發現與藥物相關的不良反應[52]。研究表明，在外科或牙科手術前 24 h 內靜脈注射 Cinryze（1 000 U）可以有效預防 98%的 HAE 發作，在 Cinryze 給藥后 72 h 內沒有發生 HAE 發作[53]。另外，研究證實 Cinryze 對兒童同樣安全有效，可以有效緩解兒童 HAE 發作的癥狀，還可以降低發作的頻率，未發生嚴重不良事件[54-55]。有研究評估了按照標準劑量（每 3～4 天 1 000 U）預防性治療未得到充分控制的 HAE 患者增加劑量使用 Cinryze 的有效性和安全性[56]。該研究表明，在大多數患者中，Cinryze 的劑量增加至 2 500 U 可以有效降低發作頻率的同時具有良好的耐受性，未發現與治療相關的不良反應，沒有發生系統性血栓事件或因不良事件而停藥。
4.1.2 Berinert
Berinert 的純度高于 Cinryze[57]。目前 Berinert 被用于 HAE 急性發作的治療和 STP。該藥物通過靜脈注射給藥，成人 HAE 急性發作的治療劑量為 20 U/kg，STP 的推薦劑量為術前 6 h 1 000 U[58]。
研究表明，Berinert（20 U/kg）可以有效緩解 HAE 急性發作且安全性良好，HAE 的癥狀在給藥后 1 h 左右得到改善，48 h 內無反彈[59-63]。對于接受多次 HAE 急性發作治療的患者，使用 20 U/kg 的 Berinert 進行治療仍可表現出有效的治療反應[64]。此外，術前 6 h 使用 Berinert 可以有效預防術后 HAE 發作[32, 65]。Berinert 治療兒童 HAE 的療效與成人相當[66]。HAE 患者靜脈注射 Berinert 具有高度的安全性，沒有發現任何證據表明 Berinert 是導致血栓栓塞事件的獨立危險因素[67-68]。
4.1.3 Haegarda
2017 年 6 月，美國食品藥品監督管理局批準 Haegarda 用于成人和青少年（≥6 歲）HAE 的 LTP。該藥物通過皮下注射給藥，LTP性使用的推薦劑量為 60 U/kg、每 3～4 天 1 次[69]。研究表明，每周 2 次預防性使用 Haegarda 可以明顯改善 HAE 患者健康相關的生活質量[70-71]。多項臨床研究已發現 Haegarda 可降低 HAE 急性發作的頻率且安全性和耐受性良好[72-77]。
Haegarda 是首個皮下注射劑型的 C1-INH。與靜脈注射的 Cinryze 和 Berinert 相比，Haegarda 的藥物負擔更輕，皮下注射給藥可以減少許多由長期反復靜脈注射給藥導致的靜脈受損以及留置靜脈端口帶來的感染、血栓形成等相關風險[78]。此外，一項間接比較分析表明，與靜脈注射給藥相比，每周 2 次皮下注射 Haegarda 可更大程度地減少 HAE 發作[79]。研究表明，在發作早期盡快開始按需治療可以明顯縮短 HAE 急性發作時癥狀持續的時間，因此，自我給藥是按需治療理想的選擇，而皮下注射給藥可能是最快速、最方便的自我給藥方式[80-83]。
4.2 rhC1-INH——Ruconest
Ruconest 是通過重組 DNA 技術從轉基因兔乳汁中提取的 rhC1-INH，是一種由 478 個氨基酸組成的單鏈糖蛋白，其氨基酸序列與內源性人 C1-INH 相同[84]。該藥物以靜脈注射的方式給藥。Ruconest 推薦按公斤體重給藥（＜84 kg，50 U/kg；＞84 kg，4 200 U）。目前 Ruconest 被用于成人、青少年和兒童（≥2 歲）HAE 急性發作的治療。轉基因產生的 rhC1-INH 成功用于治療 HAE 患者的急性發作[85]。一系列臨床研究已經證實了 Ruconest 治療 HAE 患者急性發作的安全性和有效性[86-88]。這些研究表明，在 HAE 患者急性發作后給予 50 U/kg 的 Ruconest，給藥后 2 h 左右癥狀開始緩解，4 h 左右癥狀完全緩解，未觀察到藥物相關的不良事件和免疫原性反應[89-92]。一項研究比較了 100 U/kg 和 50 U/kg 的 Ruconest 治療 HAE 患者急性發作的療效[93]。該研究顯示，高劑量組癥狀開始緩解的中位時間為 66 min，治療失敗率為 10%（3/29）；低劑量組癥狀開始緩解的中位時間為 122 min，治療失敗率為 0%（0/12）。3 例治療失敗的患者中 1 例是因為使用了可能干擾療效評估的藥物，2 例是因為癥狀開始緩解的時間超過 4 h。生理鹽水組的治療失敗率為 59%（17/29）；與高劑量組［比值比為 0.06，95%置信區間（0.01，0.32），P＜0.001］相比，低劑量組［比值比為 0.13，95%置信區間（0.00，1.08），P＜0.060］的比值比及其 95%置信區間更寬，2 組治療失敗率差異無統計學意義。2 種劑量治療下癥狀開始緩解的中位數時間不同可能是數據收集的時間點離散造成的偏倚，而不是劑量療效的真正差異。Ruconest 對于兒童和青少年 HAE 急性發作的治療有效、安全且耐受性良好，數據支持對于兒童和青少年使用與成人相同的給藥方案[94-95]。當按個體經歷的連續發作進行分類時，發作第 1～5 次 Ruconest 治療的有效率分別為 96%、83%、87%、80%和 80%，該結果表明 Ruconest 可緩解 HAE 發作，并在隨后的發作中保持較高治療反應性[96]。此外，有研究表明，HAE 患者在 Ruconest 治療后 3 d 內未復發[97]。與 pdC1-INH 相比，rhC1-INH 上的糖基化程度較高，導致 rhC1-INH 從循環中的清除速度更快[98]。雖然該藥物在血清中的半衰期較短，但對于 HAE 的預防似乎仍然有效。初步研究表明，Ruconest 作為 HAE 患者的 LTP 可能有益[99-100]。近期研究表明，Ruconest 對于 HAE 的 STP 有效、安全且耐受性良好[101-102]。
由于 rhC1-INH 源自轉基因兔的乳汁，一些兔蛋白在純化后可能殘留，且這些蛋白具有潛在的過敏性，因此，已知或疑似對兔過敏者禁忌使用[103]。然而，有臨床研究支持 rhC1-INH 引起抗藥物抗體或抗宿主相關雜質抗體反應的風險較低，發現 rhC1-INH 治療急性 HAE 發作時具有令人放心的免疫安全性[104]。作為 pdC1-INH 的替代品，rhC1-INH 的優點是可消除人血源性病原體傳播的風險，并提供不依賴于人血漿捐獻者的可靠且可擴展的供應[105]。
5 小結與展望
HAE 給患者帶來了沉重的疾病負擔，造成疾病負擔的原因包括其發作的不可預測性、窒息風險、緊急干預的需要、對特定藥物獲取的擔憂以及某些藥物的不良反應等[106]。C1-INH 作為治療 HAE 的一線藥物，已經在臨床應用中取得了成效。由于 HAE 急性發作的頻率和嚴重程度不可預測，因此為每例患者提供個體化的治療方案成為未來新藥開發的前景之一。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。