類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）是常見的系統性自身免疫性疾病，發病機制復雜，以對稱性多關節腫痛為主要臨床表現，早期診療有助于 RA 患者預后。目前，RA 診療仍面臨重大挑戰，迫切需要創新模式以提高早期診斷和高效治療的能力。醫工結合作為一種創新交叉研究模式，在生物醫學領域的應用展現出良好的前景，有望改善基于傳統 RA 診療的需求和不足。該文就近年來醫工結合新技術在 RA 診療領域應用的研究進展進行綜述，以期拓展 RA 精準診療的新思路。
引用本文： 朱筆揮, 王麗蕓, 容逍, 邱邐. 類風濕關節炎醫工結合診療的研究進展. 華西醫學, 2024, 39(10): 1650-1656. doi: 10.7507/1002-0179.202404014 復制
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類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種常見的系統性自身免疫性炎癥性疾病，全球發病率為 0.5%～1%，30～60 歲女性最常見[1]。RA 以對稱性多關節疼痛和腫脹為主要特征，可累及全身多個大小關節，表現為滑膜增生、新生血管生成、進行性軟骨損傷、骨侵蝕和關節畸形[2]。此外，RA 可引起關節外器官并發癥，如貧血、肺間質性病變、心肌梗死、腦卒中等，最終導致嚴重的功能退化而致終身殘疾，預期壽命明顯降低，給社會和家庭帶來巨大負擔[3]。目前，RA 診療仍面臨著重大挑戰，迫切需要創新模式以提高早期診斷和高效治療的能力。醫工結合是多學科融合的領域，旨在通過工程技術的創新應用解決醫學領域面臨的挑戰，包括生物醫學檢測、生物醫學材料、醫療人工智能等多個新興領域，有利于推動現代醫學的發展[4-5]。然而，該領域在 RA 診斷與治療應用方面缺乏系統綜述。因此，本文就近年來醫工結合新技術在 RA 診療中的應用進行綜述，以期拓展 RA 診療的新思路。
1 基于 RA 診療需求的醫工結合
RA 發病機制錯綜復雜，存在遺傳因素、環境暴露和免疫系統等多種因素相互作用，涉及多種免疫細胞（如 T 細胞、B 細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞等）以及非免疫細胞（如纖維細胞和內皮細胞等），它們在疾病持續進展中起著至關重要的作用[6-7]。炎癥反應是 RA 發病的核心，多種免疫細胞、炎性細胞因子和趨化因子形成交織的正反饋通路。研究表明腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）處于炎性細胞因子級聯反應的頂端，驅動白細胞介素（interleukin, IL）-1β和 IL-6 的表達。RA 骨免疫代謝同時受炎癥因子和骨代謝效應細胞調控[8]，炎癥因子刺激下游滑膜細胞、破骨細胞等效應細胞導致滑膜組織過度增生從而破壞骨代謝動態平衡，是破壞關節的病理基礎。此外，RA 滑膜組織呈“腫瘤樣”過度增生時會誘導局部組織缺氧、血管通透性增加并刺激新生血管生成，同時，炎癥微環境中存在高水平一氧化氮、活性氮及活性氧，其與炎癥反應相互作用，導致細胞突變、遺傳毒性和基因組大量缺失，促進疾病進展，最終在 RA 晚期刺激破骨細胞降解骨基質、溶解骨鈣從而發生骨侵蝕[1, 3]。
由于 RA 是一種或多種共存條件以及關節外表現相關的全身性疾病，疾病呈連續的過程，起源于無癥狀的免疫功能障礙，并在關節癥狀之前經歷不同階段，因此其疾病機制也可能隨著疾病的不同階段而變化[2]。RA 早期滑膜成纖維細胞的表觀遺傳標記與疾病晚期的表觀遺傳標記有很大不同，抗瓜氨酸蛋白抗體（anti citrullinated protein antibodie, ACPA）的特異性隨著時間的推移而變化[9]。因此，RA 診療策略強調在疾病早期進行更積極的干預[10]。
現有 RA 診斷方法主要通過臨床表現、實驗室檢查與影像學評估相結合。2010 年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟提出新的 RA 分類標準和評分系統，其中 ACPA、類風濕因子（rheumatoid factors, RF）、C反應蛋白（C-reactive protein, CRP）和紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）的定性和定量分析有助于 RA 早期診斷和預后判斷[11]。其中，ACPA 是疾病早期發現的主要內源性抗體，對預測關節侵蝕具有更高價值，然而其雖然特異度較高，可達到 90%，靈敏度只有 50%～75%；RF 作為 RA 早期診斷的生物標志物，其陽性率為 75%～80%，當呈高滴度陽性時可提示患者關節炎癥狀的嚴重程度，但還可見于其他自身免疫性疾病、感染或非感染性疾病；CRP 和 ESR 也可用于 RA 診斷，但均為非特異性炎癥因子，主要用于評估機體疾病活動度[12]。RA 診斷的影像學技術包括 X 線、CT、MRI 和肌骨超聲。X 線片和 CT 在評估關節結構損害具有優勢，但軟組織分辨率差，難以顯示疾病初期滑膜炎等病變；MRI 和超聲是評估早期關節炎最主要的成像技術，然而 MRI 特異性低且成本高昂從而限制臨床應用，超聲具有便捷、可重復性、無創性等優點，能夠實時動態地診斷及監測療效[13]。盡管影像學發展至今對 RA 診斷日趨成熟，但由于早期 RA 癥狀不明顯，導致影像學技術仍然對其檢出受限。因此，提高 RA 血清學標志物以及影像學技術的特異性和敏感性是早期診斷 RA 的關鍵。
目前 RA 的臨床治療目標包括改善病情、緩解關節腫痛并且抑制滑膜炎、防止疾病的發展、預防關節軟骨損傷和骨侵蝕從而保護關節的整體功能，其治療藥物主要包括糖皮質激素（glucocorticoids, GC）、非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID）、改善病情的抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD）、生物制劑及靶向藥物[14]。GC 能夠快速減輕關節炎癥狀，被廣泛應用于早期和活動期 RA，系統性使用 GC 能夠達到改善病情的目的，延緩病情的發展，防止關節損傷；然而長期或者大劑量使用 GC 會加重感染風險，特別是對老年患者，其不良反應中骨質疏松和感染最常見。NSAID 具有良好的抗炎和解熱鎮痛作用，盡管它們廣泛用于緩解癥狀，但不能減緩 RA 的病情發展，同時 NSAID 的使用也會產生腸胃不適、消化道潰瘍、急性腎功能損傷以及心血管問題等不良反應。DMARD 作為治療 RA 的一線用藥，通常耐受性良好，其目的在于早期緩解關節炎癥狀，降低骨和軟骨破壞，阻止疾病的發展[15-16]。根據 RA 的嚴重程度、患者的耐受程度和并發癥，DMARD 可以單獨使用，或與其他藥物聯用達到更好療效。生物制劑近年來發展迅速，其主要通過阻斷疾病過程中的關鍵炎癥細胞因子或細胞表面分子而發揮治療作用，如 TNF-α抑制劑、IL-6 抑制劑、IL-1 受體拮抗劑、T 細胞抑制劑和誘導 B 細胞凋亡單克隆抗體（CD20 單抗）等。上述藥物在一定程度上可以達到不同的治療效果，但安全性和有效性仍然需要改進，長期的藥物使用所帶來的不良反應也體現在非靶器官、組織及細胞上，如胃腸道癥狀、免疫抑制、感染和新生腫瘤等。因此，尋找針對 RA 治療的創新策略從而減少藥物帶來的副作用、提高治療效果具有重要意義。
近年來，隨著醫工結合概念的提出和發展，其在生物醫學領域的應用展現出良好的前景。醫工結合將臨床醫學的迫切需求和先進的工程技術手段相融合，解決了許多臨床醫學的難點及痛點，不僅推動了新型醫學診療技術的研發，還加速了智能醫療與健康管理的創新，從而提升了臨床診療水平，并實現醫療服務的革命性提升。在 RA 診斷與治療方面，醫工結合也具有巨大潛力，例如利用微納米技術開發生物傳感器或結合納米探針開發分子影像技術用于 RA 精準診斷，應用多模態新型成像技術定量評估 RA 活動度，設計納米生物材料作為載體或仿生藥物實現 RA 靶向分子水平治療等。因此，醫工結合的突破和創新有望改善基于傳統 RA 診療的需求和不足。
2 醫工結合應用于 RA 診斷
2.1 生物傳感器
生物傳感器是由生物敏感材料識別系統和理化換能器結合的分析工具，生物元件固定在固態表面上，與目標分析物進行特異性作用，最后將生化響應轉換為可測量的輸出信號[17]。生物傳感器的開發實現了在單一平臺上快速、特異性篩選生物標志物的可能，并提升了檢測的特異性和敏感性，是幫助早期診斷疾病的重要工具，因此得到了迅速的發展[18]。新型生物傳感器技術還可以利用高度個性化的診斷、便攜化檢測和實時監測改善 RA 患者的診療體驗。目前，針對 RA 的生物傳感器主要集中在電化學生物傳感器和光學生物傳感器[19-22]。
ACPA 和 RF 是臨床上最常見的診斷 RA 的生物標志物。有研究設計一種能夠同時測定 RF 和 ACPA 的簡便、快速的雙電化學生物傳感器；其結果顯示，該傳感器對 RF 和 ACPA 均具有很高的靈敏度[23]。此外，該生物傳感器還具有很強的選擇性；2個靶標的定量檢測可在 2 h 內同時完成，而所需樣品體積僅需酶聯免疫吸附試驗法的 1/4[23]。對比傳統單獨檢測方法，該多重生物傳感器具有更高的檢測效率，具有潛在的應用前景。
隨后有研究利用各向異性有機-無機雜化納米顆粒獨特的光學特性制備了各向異性雙金屬聚合物納米簇來作為光學免疫生物傳感器；作為基于表面增強拉曼散射信號的納米探針，其通過抗原-抗體相互作用定量分析 RF 和 ACPA 2 種 RA 生物標志物，證明了生物標志物濃度與拉曼強度之間的定量關系，且具有良好的可重復性和穩定性，在低濃度范圍也可顯示拉曼強度；由于快速和高靈敏度的檢測能力，該新型多重光學生物傳感器可替代商業酶聯免疫吸附試驗試劑盒滿足當前對 RA 早期診斷的需求[24]。
2.2 光聲成像（photoacoustic imaging, PAI）
PAI 是一種混合成像技術，在可調節的電磁波長范圍內發射激光并接收超聲信號以形成圖像，目標信號的強度與光吸收量成正比。PAI 結合了光學成像和超聲成像的優勢，同時具有高空間分辨率和深穿透度的特點，可以在多個波長下觀察到人體內的固有物質，包括氧合和脫氧血紅蛋白、黑色素、水、脂質等[25-26]。PAI 能夠在可見光譜范圍內定量氧化和脫氧血紅蛋白，也可以測量血紅蛋白的一些功能指標，同時實現形態和功能成像；此外，外源性光學納米載體的出現使 PAI 在分子成像方面實現疾病的早期診斷以及藥物遞送的監測。由于 PAI 的多功能成像特點，其作為一種創新的光學成像技術已被逐漸應用在實驗動物和臨床研究中，包括關節成像領域[27-29]。
組織缺氧會引發異常免疫細胞的激活和增殖，并通過復雜的信號通路加劇炎癥反應，這也是 RA 的治療靶點。因此，識別缺氧可能有助于評估 RA 疾病的活動性和定制治療策略。為了探究多模態光聲/超聲成像能否幫助評估 RA 患者局部滑膜組織氧合狀態，有研究納入 118 例 RA 患者和 15 例健康志愿者，對 RA 患者進行臨床及實驗室檢查評估疾病活動度，并對 RA 患者和健康志愿者進行多模態光聲/超聲成像；根據測量滑膜所得的血氧飽和度值將 RA 患者進行分組，分析比較了組間能量多普勒半定量評分和疾病活動度間關聯性及差異性；其結果顯示低氧狀態的關節滑膜雖可能具有較少的血管分布但與較高的疾病活動度相關[30]。因此，PAI 測定組織氧飽和度對 RA 的診斷評估具有補充價值，多模態光聲/超聲成像有望優化并提升傳統超聲對 RA 患者的評估并指導后續治療。
最近，具有 PAI 效能的納米材料在 RA 診療一體化中的應用引起了人們的關注。Chen 等[31]構建了以仿生巨噬細胞膜為載體，同時包封普魯士藍和 TNF-α/IL-6 沉默 RNA 的納米材料（M@P-siRNAsT/I），在該體系中，對 RA 小鼠模型進行治療的同時還可通過近紅外 PAI 實時、無創監測 M@P-siRNAsT/I 對 RA 微環境的靶向能力，并有效評估治療效果。該研究成果為 PAI 技術輔助 RA 的診斷、治療和監測提供了新策略[31]。此外，有研究設計了一個雙模型分子成像體系；葉酸受體靶向的 Cptnc-4F 納米探針具有第二近紅外區強吸收和發射優勢，能夠通過光聲斷層成像將巨噬細胞在深層組織中的空間分布可視化，并提供巨噬細胞的精確位置和動態變化[32]。由于巨噬細胞在 RA 的發生和發展中起到了關鍵作用，因此，巨噬細胞的多尺度可視化對 RA 的早期診斷具有重要意義。該研究證明了多功能納米探針可用于監測 RA 小鼠模型巨噬細胞的變化，在 RA 的早期診斷中顯示出巨大的潛力[32]。
3 醫工結合應用于 RA 治療
3.1 納米載體
由于傳統治療藥物存在高劑量、頻繁給藥、缺乏特異性以及難以靶向病變關節等不足，因此開發納米載體系統是目前提高治療有效性的方法之一。納米載體系統可以提高包封藥物的生物利用度和靶向能力，通過緩釋作用增加藥物穩定性、防止生化降解，遞送更多藥物在滑膜關節的炎癥微環境中積累。目前已有大量研究探索不同類型的納米載體系統，主要包括基于脂質、聚合物以及生物囊泡的載體[33]。
3.1.1 脂質納米載體
脂質納米載體由磷脂作為主要成分，通常具有良好的生物相容性、幾乎無毒、可降解且產物毒性低的特點，包括脂質體、非離子表面活性劑脂質體、醇質體和固體脂質納米顆粒等[34]。
脂質體是一種囊泡狀納米載體，由含有卵磷脂和磷脂酰乙醇胺的磷脂雙分子層組成，膜表面可通過修飾提高靶向的有效性，并且增加脂質體的循環時間降低網狀內皮系統對脂質體的識別和清除。脂質體可以同時有效地傳遞親水性和疏水性分子。親水性藥物通常在脂質體自組裝過程中被動包封載入內部水相，而疏水性藥物采用跨膜梯度方式封裝和穩定在脂質體雙分子層膜間[35]。有研究基于乙醇注射的原理開發了一種新的預濃縮方法準備脂質體；該脂質體具有較小的粒徑和多分散指數，無需擠壓工藝；結果顯示甲氨蝶呤是通過氫鍵與主要磷脂相互作用提高了藥物包封率；體內實驗表明，包封甲氨蝶呤的脂質體在關節炎動物模型中顯著增提高了抗炎療效[36]。為了探究納米載體負載藥物同時治療腫瘤和 RA 的作用，有研究制備了一種唾液酸修飾的鹽酸多柔比星脂質體（DOX-SAL），該脂質體可以在體內特異性靶向活化的中性粒細胞；并選用 S180 肉瘤細胞和膠原誘導 RA 共病的小鼠模型，結果顯示 DOX-SAL 不僅可抑制腫瘤生長還能夠減輕全身 RA 癥狀[37]。該研究不僅有效地控制了合并癥的進展還改善了小鼠的生活質量，為 RA 合并癥的臨床治療提供了創新的概念[37]。
3.1.2 聚合物納米載體
由于脂質納米載體存在穩定性差、清除快、生物分布低、對藥物控釋能力較差等不足，其研究與應用受到限制，而聚合物納米載體引起了研究者的興趣。利用天然或合成聚合物作為選擇性遞送藥物的載體系統具有延長系統半衰期、提高生物利用度、控制釋放、免受 pH 值和酶降解影響等優勢。同樣通過表面配體修飾后，聚合物納米載體能夠與特定的炎性表達位點或受體結合從而表現出靶向性[38]。
最近，有研究設計了一種生物相容性和響應敏感的聚合物納米載體用于治療小鼠關節炎模型；他們以 N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺基聚合物為載體，搭載抗炎藥物地塞米松，通過調整納米載體的流體動力學尺寸后，能夠延長其在血液循環的時間，同時增強炎癥部位的積累，將地塞米松釋放后由腎臟代謝聚合物載體；與游離地塞米松不同，聚合物納米載體在低劑量給藥濃度下依然能夠緩解關節炎以及骨質破壞[39]。目前，傳統聚合物納米載體中使用的聚合物大多是合成輔料或純載體形式存在，不具有生物活性，難以實現多靶向或聯合治療。一些天然聚合物不僅能夠作為載體，還具有抗氧化作用，能夠結合藥物傳遞與治療的作用進行疾病治療。為此，有研究設計合成了一種治療性透明質酸衍生物作為聚合物載體，實現青藤堿在炎性關節區域的控釋；該聚合物載體具有軟骨下骨吸附能力、能長時間在炎癥關節內滯留并清除活性氧（reactive oxygen, ROS）；其動物實驗表明，與游離青藤堿注射劑相比，該聚合物載體可以增加關節潤滑、減少氧化應激反應，同時釋放的藥物下調炎性細胞因子[40]。這種藥物結合治療性聚合物的設計策略開辟了 RA 聯合治療的新領域。盡管如此，聚合物納米載體發展仍然面臨體內蓄積、粒子聚集、代謝產物毒性、開發周期長等問題，在實際應用中還需進行大量臨床試驗。
3.1.3 胞外囊泡載體
盡管數十年來有大量關于納米載體治療疾病的研究，但由于安全性和低效靶向性使其難以在臨床試驗中取得成功。近年來，胞外囊泡作為一種生物納米載體，已成為實現疾病治療的一種有希望的替代方案。胞外囊泡是幾乎所有細胞類型都會分泌的磷脂雙分子層封閉囊泡，載有多種蛋白質、mRNA 和 miRNA。根據大小和生物發生的不同，胞外囊泡主要分為外泌體（＜150 nm）、微囊泡（150～
抗活性氧型膠原蛋白是一種針對關節炎受損軟骨的抗體，有研究將該抗體與胞外囊泡結合，通過全身給藥后表現出特異性靶向關節炎區域的能力，使復合物穿透軟骨進入關節腔并仍保持抗體活性，表明了胞外囊泡具有成為藥物靶向遞送載體的潛力[46]。隨后，利用胞外囊泡本身的主動靶向性，有研究用巨噬細胞分泌的胞外囊泡裝載兒茶素類抗氧化藥物研究其對 RA 的軟骨修復作用；其結果發現胞外囊泡遞送比單獨給予兒茶素更有利于減少關節腫脹和滑膜增生，同時增加軟骨Ⅱ型膠原的表達、減少軟骨細胞的凋亡[47]。IL-4 能夠促進巨噬細胞向 M2 型極化從而下調炎癥，考慮到 IL-4 需要進入細胞腔才能作用，研究者通過基因工程開發了攜帶 IL-4 的胞外囊泡；與單獨給予 IL-4 治療對比，攜帶 IL-4 的胞外囊泡能夠更好地通過調控巨噬細胞極化而表現出高抗炎作用，充分說明了胞外囊泡作為藥物遞送系統具有高效利用藥物并放大其療效的潛力[45]。然而，與上述其他載體相比，胞外囊泡載體目前因缺少高效分離技術而難以大量制備；此外，其藥物負載技術尚不成熟；同時，具有高轉移能力的細胞可以分泌胞外囊泡到低度惡性的細胞，導致腫瘤進展加速，進一步限制了其作為藥物載體的大規模應用。
3.2 納米酶
RA 關節中滑膜大量增生以及炎性細胞浸潤，導致巨噬細胞向 M1 亞型大量分化，從而誘導大量 ROS 產生[48]。因此，調控 ROS 微環境也是目前廣泛研究治療 RA 的策略之一。雖然天然酶具有較高的催化活性和底物特異性，能夠有效調控 ROS 而在工業、醫學和生物領域被廣泛研究，但其固有的缺陷如制備和純化成本高、操作穩定性低、催化活性對環境條件敏感、回收和再利用困難等都限制了其應用。近年來，隨著納米技術的飛速發展，研究者們設計了一系列具有酶催化活性的納米材料，稱之為納米酶[49]。根據組成不同，相比天然酶，納米酶在疾病治療領域中展現出巨大的應用前景，針對 RA 的仿酶治療也成為研究熱點。
雖然類似硫代硫酸金鈉等含金(Ⅰ)價態的化合物能夠阻止 RA 的進展，但由于其高毒性和不良副作用限制其在臨床應用。與金化合物相比，金屬納米團簇具有超小尺寸、高穩定性、良好的生物相容性以及固有的生物活性等優勢。利用這一特性，有研究制備了納米金團簇探究其在Ⅱ型膠原誘導的大鼠關節炎模型中的療效和機制；其發現納米金團簇能有效抑制炎癥且無明顯全身副作用；此外，納米金團簇通過下調破骨細胞的表達從而直接抑制核因子-κB 配體，最終將軟骨/骨的破壞逆轉到正常狀態[50]。除了金通過固有生物活性進行抗炎治療，還有許多金屬也可以相互協同來維持氧化還原平衡。有研究設計了鐵錳納米顆粒和鈰納米顆粒錨定的介孔二氧化硅納米酶復合體，協同清除 ROS 并產生氧氣，從而改善乏氧微環境以降低 M1 型巨噬細胞水平、誘導 M2 型巨噬細胞來治療 RA。此外，該納米酶復合體還可以用作藥物遞送載體，持續釋放甲氨蝶呤增強治療效果[51]。目前單一酶活性已不能滿足納米酶疾病治療的需求，為了探索多酶體系，有研究構建了二維金屬有機框架納米酶；有機金屬框架中的鋅原子能夠調節錳卟啉配位結構，使其同時模擬2種典型的抗氧化酶活性；細胞實驗和體內動物模型都驗證了該納米酶獨特的抗炎性能[52]。這些納米酶研究拓寬了人們對納米催化抗炎概念的了解，為今后 RA 抗炎治療提供新想法。
3.3 水凝膠支架
水凝膠是親水性聚合物之間通過交聯反應形成的具有三維網絡結構的可水膨脹聚合物材料，其具有良好的材料交換能力、生物相容性、生物降解性和可調節的力學性能。此外，水凝膠憑借其仿生特性，可以模擬細胞外基質的內部環境，促進細胞分化和組織生長。水凝膠主要包括天然水凝膠、合成水凝膠以及復合水凝膠。天然水凝膠在促進細胞黏附、遷移、分化和生長方面更有優勢，但存在機械強度低、生物降解速率不可控和潛在的免疫原性反應等不足；而合成水凝膠具有結構可調節性、耐久性和機械強度高的特點，但缺乏生物活性[53-55]。近年來，隨著醫工交叉的發展，水凝膠在 RA 中的應用越來越受到關注，RA 特殊的生理環境也對水凝膠的治療提出了挑戰。因此，各種研究對水凝膠進行改性以提高其應用的綜合性能。
由于脂肪源性干細胞固有的抗炎和免疫調節特性，其可作為 RA 治療的替代方法。為了解決直接注射干細胞出現存活率低和功能喪失的問題，有研究設計了一種新型細胞外基質激發的可注射水凝膠用于干細胞的包封和 RA 治療；研究人員通過可逆的席夫堿交聯反應構建了具有樹突狀聚賴氨酸和多糖組分的水凝膠；在擁有自愈能力和優異的力學性能的同時，其能夠直接調控巨噬細胞表型并抑制成纖維細胞樣滑膜細胞遷移進行抗炎治療[56]。除了搭載干細胞，有研究將絲素蛋白水凝膠支架與干細胞衍生的外泌體進行原位光交聯，達到對 RA 免疫微環境持久治療的作用；該原位水凝膠體系具有良好的力學性能和生物相容性，能夠有效保護關節，同時外泌體通過抑制炎癥通路從而有效地緩解滑膜炎癥[57]。在RA 發生發展過程中，內源性一氧化氮因平衡被破壞而大量產生，因此清除一氧化氮也是治療炎性疾病的另一種策略。有研究構建了一氧化氮響應的大尺寸水凝膠，其通過丙烯酰胺與一氧化氮可切割交聯劑溶液聚合而得，當凝膠暴露在一氧化氮環境中時通過消耗一氧化氮分子來降低炎癥水平[58]。除了可注射水凝膠，透皮水凝膠具有給藥方便、良好的緩釋及控釋性能等特點，從而在皮膚組織發揮儲留作用。有研究設計了 pH 響應的透皮水凝膠負載布洛芬納米顆粒治療 RA 小鼠；其結果表明，該水凝膠體系在急、慢性 RA 小鼠模型中均表現出治療作用，證明了透皮水凝膠的應用前景[59]。
4 小結與展望
醫工結合的出現，拓寬了人們對于 RA 診療的思路，使其不再局限于傳統檢測方法和藥物的設計。隨著醫工結合概念的提出以及對 RA 發病機制的深入了解，數十年的探索已經涌現大量的前沿研究，部分已應用于 RA 的診斷、治療和預后等臨床領域中。盡管如此，由于疾病的復雜性、診斷技術的不穩定性以及納米藥物的合成和安全性等問題，醫工結合在 RA 疾病診療領域的大部分研究工作還停留在初級階段。因此，提高治療效果的同時著重于生物安全性、精準靶向性和生物成像能力是未來 RA 診療研究的發展方向。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
類風濕關節炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種常見的系統性自身免疫性炎癥性疾病，全球發病率為 0.5%～1%，30～60 歲女性最常見[1]。RA 以對稱性多關節疼痛和腫脹為主要特征，可累及全身多個大小關節，表現為滑膜增生、新生血管生成、進行性軟骨損傷、骨侵蝕和關節畸形[2]。此外，RA 可引起關節外器官并發癥，如貧血、肺間質性病變、心肌梗死、腦卒中等，最終導致嚴重的功能退化而致終身殘疾，預期壽命明顯降低，給社會和家庭帶來巨大負擔[3]。目前，RA 診療仍面臨著重大挑戰，迫切需要創新模式以提高早期診斷和高效治療的能力。醫工結合是多學科融合的領域，旨在通過工程技術的創新應用解決醫學領域面臨的挑戰，包括生物醫學檢測、生物醫學材料、醫療人工智能等多個新興領域，有利于推動現代醫學的發展[4-5]。然而，該領域在 RA 診斷與治療應用方面缺乏系統綜述。因此，本文就近年來醫工結合新技術在 RA 診療中的應用進行綜述，以期拓展 RA 診療的新思路。
1 基于 RA 診療需求的醫工結合
RA 發病機制錯綜復雜，存在遺傳因素、環境暴露和免疫系統等多種因素相互作用，涉及多種免疫細胞（如 T 細胞、B 細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和巨噬細胞等）以及非免疫細胞（如纖維細胞和內皮細胞等），它們在疾病持續進展中起著至關重要的作用[6-7]。炎癥反應是 RA 發病的核心，多種免疫細胞、炎性細胞因子和趨化因子形成交織的正反饋通路。研究表明腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）處于炎性細胞因子級聯反應的頂端，驅動白細胞介素（interleukin, IL）-1β和 IL-6 的表達。RA 骨免疫代謝同時受炎癥因子和骨代謝效應細胞調控[8]，炎癥因子刺激下游滑膜細胞、破骨細胞等效應細胞導致滑膜組織過度增生從而破壞骨代謝動態平衡，是破壞關節的病理基礎。此外，RA 滑膜組織呈“腫瘤樣”過度增生時會誘導局部組織缺氧、血管通透性增加并刺激新生血管生成，同時，炎癥微環境中存在高水平一氧化氮、活性氮及活性氧，其與炎癥反應相互作用，導致細胞突變、遺傳毒性和基因組大量缺失，促進疾病進展，最終在 RA 晚期刺激破骨細胞降解骨基質、溶解骨鈣從而發生骨侵蝕[1, 3]。
由于 RA 是一種或多種共存條件以及關節外表現相關的全身性疾病，疾病呈連續的過程，起源于無癥狀的免疫功能障礙，并在關節癥狀之前經歷不同階段，因此其疾病機制也可能隨著疾病的不同階段而變化[2]。RA 早期滑膜成纖維細胞的表觀遺傳標記與疾病晚期的表觀遺傳標記有很大不同，抗瓜氨酸蛋白抗體（anti citrullinated protein antibodie, ACPA）的特異性隨著時間的推移而變化[9]。因此，RA 診療策略強調在疾病早期進行更積極的干預[10]。
現有 RA 診斷方法主要通過臨床表現、實驗室檢查與影像學評估相結合。2010 年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟提出新的 RA 分類標準和評分系統，其中 ACPA、類風濕因子（rheumatoid factors, RF）、C反應蛋白（C-reactive protein, CRP）和紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）的定性和定量分析有助于 RA 早期診斷和預后判斷[11]。其中，ACPA 是疾病早期發現的主要內源性抗體，對預測關節侵蝕具有更高價值，然而其雖然特異度較高，可達到 90%，靈敏度只有 50%～75%；RF 作為 RA 早期診斷的生物標志物，其陽性率為 75%～80%，當呈高滴度陽性時可提示患者關節炎癥狀的嚴重程度，但還可見于其他自身免疫性疾病、感染或非感染性疾病；CRP 和 ESR 也可用于 RA 診斷，但均為非特異性炎癥因子，主要用于評估機體疾病活動度[12]。RA 診斷的影像學技術包括 X 線、CT、MRI 和肌骨超聲。X 線片和 CT 在評估關節結構損害具有優勢，但軟組織分辨率差，難以顯示疾病初期滑膜炎等病變；MRI 和超聲是評估早期關節炎最主要的成像技術，然而 MRI 特異性低且成本高昂從而限制臨床應用，超聲具有便捷、可重復性、無創性等優點，能夠實時動態地診斷及監測療效[13]。盡管影像學發展至今對 RA 診斷日趨成熟，但由于早期 RA 癥狀不明顯，導致影像學技術仍然對其檢出受限。因此，提高 RA 血清學標志物以及影像學技術的特異性和敏感性是早期診斷 RA 的關鍵。
目前 RA 的臨床治療目標包括改善病情、緩解關節腫痛并且抑制滑膜炎、防止疾病的發展、預防關節軟骨損傷和骨侵蝕從而保護關節的整體功能，其治療藥物主要包括糖皮質激素（glucocorticoids, GC）、非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID）、改善病情的抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD）、生物制劑及靶向藥物[14]。GC 能夠快速減輕關節炎癥狀，被廣泛應用于早期和活動期 RA，系統性使用 GC 能夠達到改善病情的目的，延緩病情的發展，防止關節損傷；然而長期或者大劑量使用 GC 會加重感染風險，特別是對老年患者，其不良反應中骨質疏松和感染最常見。NSAID 具有良好的抗炎和解熱鎮痛作用，盡管它們廣泛用于緩解癥狀，但不能減緩 RA 的病情發展，同時 NSAID 的使用也會產生腸胃不適、消化道潰瘍、急性腎功能損傷以及心血管問題等不良反應。DMARD 作為治療 RA 的一線用藥，通常耐受性良好，其目的在于早期緩解關節炎癥狀，降低骨和軟骨破壞，阻止疾病的發展[15-16]。根據 RA 的嚴重程度、患者的耐受程度和并發癥，DMARD 可以單獨使用，或與其他藥物聯用達到更好療效。生物制劑近年來發展迅速，其主要通過阻斷疾病過程中的關鍵炎癥細胞因子或細胞表面分子而發揮治療作用，如 TNF-α抑制劑、IL-6 抑制劑、IL-1 受體拮抗劑、T 細胞抑制劑和誘導 B 細胞凋亡單克隆抗體（CD20 單抗）等。上述藥物在一定程度上可以達到不同的治療效果，但安全性和有效性仍然需要改進，長期的藥物使用所帶來的不良反應也體現在非靶器官、組織及細胞上，如胃腸道癥狀、免疫抑制、感染和新生腫瘤等。因此，尋找針對 RA 治療的創新策略從而減少藥物帶來的副作用、提高治療效果具有重要意義。
近年來，隨著醫工結合概念的提出和發展，其在生物醫學領域的應用展現出良好的前景。醫工結合將臨床醫學的迫切需求和先進的工程技術手段相融合，解決了許多臨床醫學的難點及痛點，不僅推動了新型醫學診療技術的研發，還加速了智能醫療與健康管理的創新，從而提升了臨床診療水平，并實現醫療服務的革命性提升。在 RA 診斷與治療方面，醫工結合也具有巨大潛力，例如利用微納米技術開發生物傳感器或結合納米探針開發分子影像技術用于 RA 精準診斷，應用多模態新型成像技術定量評估 RA 活動度，設計納米生物材料作為載體或仿生藥物實現 RA 靶向分子水平治療等。因此，醫工結合的突破和創新有望改善基于傳統 RA 診療的需求和不足。
2 醫工結合應用于 RA 診斷
2.1 生物傳感器
生物傳感器是由生物敏感材料識別系統和理化換能器結合的分析工具，生物元件固定在固態表面上，與目標分析物進行特異性作用，最后將生化響應轉換為可測量的輸出信號[17]。生物傳感器的開發實現了在單一平臺上快速、特異性篩選生物標志物的可能，并提升了檢測的特異性和敏感性，是幫助早期診斷疾病的重要工具，因此得到了迅速的發展[18]。新型生物傳感器技術還可以利用高度個性化的診斷、便攜化檢測和實時監測改善 RA 患者的診療體驗。目前，針對 RA 的生物傳感器主要集中在電化學生物傳感器和光學生物傳感器[19-22]。
ACPA 和 RF 是臨床上最常見的診斷 RA 的生物標志物。有研究設計一種能夠同時測定 RF 和 ACPA 的簡便、快速的雙電化學生物傳感器；其結果顯示，該傳感器對 RF 和 ACPA 均具有很高的靈敏度[23]。此外，該生物傳感器還具有很強的選擇性；2個靶標的定量檢測可在 2 h 內同時完成，而所需樣品體積僅需酶聯免疫吸附試驗法的 1/4[23]。對比傳統單獨檢測方法，該多重生物傳感器具有更高的檢測效率，具有潛在的應用前景。
隨后有研究利用各向異性有機-無機雜化納米顆粒獨特的光學特性制備了各向異性雙金屬聚合物納米簇來作為光學免疫生物傳感器；作為基于表面增強拉曼散射信號的納米探針，其通過抗原-抗體相互作用定量分析 RF 和 ACPA 2 種 RA 生物標志物，證明了生物標志物濃度與拉曼強度之間的定量關系，且具有良好的可重復性和穩定性，在低濃度范圍也可顯示拉曼強度；由于快速和高靈敏度的檢測能力，該新型多重光學生物傳感器可替代商業酶聯免疫吸附試驗試劑盒滿足當前對 RA 早期診斷的需求[24]。
2.2 光聲成像（photoacoustic imaging, PAI）
PAI 是一種混合成像技術，在可調節的電磁波長范圍內發射激光并接收超聲信號以形成圖像，目標信號的強度與光吸收量成正比。PAI 結合了光學成像和超聲成像的優勢，同時具有高空間分辨率和深穿透度的特點，可以在多個波長下觀察到人體內的固有物質，包括氧合和脫氧血紅蛋白、黑色素、水、脂質等[25-26]。PAI 能夠在可見光譜范圍內定量氧化和脫氧血紅蛋白，也可以測量血紅蛋白的一些功能指標，同時實現形態和功能成像；此外，外源性光學納米載體的出現使 PAI 在分子成像方面實現疾病的早期診斷以及藥物遞送的監測。由于 PAI 的多功能成像特點，其作為一種創新的光學成像技術已被逐漸應用在實驗動物和臨床研究中，包括關節成像領域[27-29]。
組織缺氧會引發異常免疫細胞的激活和增殖，并通過復雜的信號通路加劇炎癥反應，這也是 RA 的治療靶點。因此，識別缺氧可能有助于評估 RA 疾病的活動性和定制治療策略。為了探究多模態光聲/超聲成像能否幫助評估 RA 患者局部滑膜組織氧合狀態，有研究納入 118 例 RA 患者和 15 例健康志愿者，對 RA 患者進行臨床及實驗室檢查評估疾病活動度，并對 RA 患者和健康志愿者進行多模態光聲/超聲成像；根據測量滑膜所得的血氧飽和度值將 RA 患者進行分組，分析比較了組間能量多普勒半定量評分和疾病活動度間關聯性及差異性；其結果顯示低氧狀態的關節滑膜雖可能具有較少的血管分布但與較高的疾病活動度相關[30]。因此，PAI 測定組織氧飽和度對 RA 的診斷評估具有補充價值，多模態光聲/超聲成像有望優化并提升傳統超聲對 RA 患者的評估并指導后續治療。
最近，具有 PAI 效能的納米材料在 RA 診療一體化中的應用引起了人們的關注。Chen 等[31]構建了以仿生巨噬細胞膜為載體，同時包封普魯士藍和 TNF-α/IL-6 沉默 RNA 的納米材料（M@P-siRNAsT/I），在該體系中，對 RA 小鼠模型進行治療的同時還可通過近紅外 PAI 實時、無創監測 M@P-siRNAsT/I 對 RA 微環境的靶向能力，并有效評估治療效果。該研究成果為 PAI 技術輔助 RA 的診斷、治療和監測提供了新策略[31]。此外，有研究設計了一個雙模型分子成像體系；葉酸受體靶向的 Cptnc-4F 納米探針具有第二近紅外區強吸收和發射優勢，能夠通過光聲斷層成像將巨噬細胞在深層組織中的空間分布可視化，并提供巨噬細胞的精確位置和動態變化[32]。由于巨噬細胞在 RA 的發生和發展中起到了關鍵作用，因此，巨噬細胞的多尺度可視化對 RA 的早期診斷具有重要意義。該研究證明了多功能納米探針可用于監測 RA 小鼠模型巨噬細胞的變化，在 RA 的早期診斷中顯示出巨大的潛力[32]。
3 醫工結合應用于 RA 治療
3.1 納米載體
由于傳統治療藥物存在高劑量、頻繁給藥、缺乏特異性以及難以靶向病變關節等不足，因此開發納米載體系統是目前提高治療有效性的方法之一。納米載體系統可以提高包封藥物的生物利用度和靶向能力，通過緩釋作用增加藥物穩定性、防止生化降解，遞送更多藥物在滑膜關節的炎癥微環境中積累。目前已有大量研究探索不同類型的納米載體系統，主要包括基于脂質、聚合物以及生物囊泡的載體[33]。
3.1.1 脂質納米載體
脂質納米載體由磷脂作為主要成分，通常具有良好的生物相容性、幾乎無毒、可降解且產物毒性低的特點，包括脂質體、非離子表面活性劑脂質體、醇質體和固體脂質納米顆粒等[34]。
脂質體是一種囊泡狀納米載體，由含有卵磷脂和磷脂酰乙醇胺的磷脂雙分子層組成，膜表面可通過修飾提高靶向的有效性，并且增加脂質體的循環時間降低網狀內皮系統對脂質體的識別和清除。脂質體可以同時有效地傳遞親水性和疏水性分子。親水性藥物通常在脂質體自組裝過程中被動包封載入內部水相，而疏水性藥物采用跨膜梯度方式封裝和穩定在脂質體雙分子層膜間[35]。有研究基于乙醇注射的原理開發了一種新的預濃縮方法準備脂質體；該脂質體具有較小的粒徑和多分散指數，無需擠壓工藝；結果顯示甲氨蝶呤是通過氫鍵與主要磷脂相互作用提高了藥物包封率；體內實驗表明，包封甲氨蝶呤的脂質體在關節炎動物模型中顯著增提高了抗炎療效[36]。為了探究納米載體負載藥物同時治療腫瘤和 RA 的作用，有研究制備了一種唾液酸修飾的鹽酸多柔比星脂質體（DOX-SAL），該脂質體可以在體內特異性靶向活化的中性粒細胞；并選用 S180 肉瘤細胞和膠原誘導 RA 共病的小鼠模型，結果顯示 DOX-SAL 不僅可抑制腫瘤生長還能夠減輕全身 RA 癥狀[37]。該研究不僅有效地控制了合并癥的進展還改善了小鼠的生活質量，為 RA 合并癥的臨床治療提供了創新的概念[37]。
3.1.2 聚合物納米載體
由于脂質納米載體存在穩定性差、清除快、生物分布低、對藥物控釋能力較差等不足，其研究與應用受到限制，而聚合物納米載體引起了研究者的興趣。利用天然或合成聚合物作為選擇性遞送藥物的載體系統具有延長系統半衰期、提高生物利用度、控制釋放、免受 pH 值和酶降解影響等優勢。同樣通過表面配體修飾后，聚合物納米載體能夠與特定的炎性表達位點或受體結合從而表現出靶向性[38]。
最近，有研究設計了一種生物相容性和響應敏感的聚合物納米載體用于治療小鼠關節炎模型；他們以 N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺基聚合物為載體，搭載抗炎藥物地塞米松，通過調整納米載體的流體動力學尺寸后，能夠延長其在血液循環的時間，同時增強炎癥部位的積累，將地塞米松釋放后由腎臟代謝聚合物載體；與游離地塞米松不同，聚合物納米載體在低劑量給藥濃度下依然能夠緩解關節炎以及骨質破壞[39]。目前，傳統聚合物納米載體中使用的聚合物大多是合成輔料或純載體形式存在，不具有生物活性，難以實現多靶向或聯合治療。一些天然聚合物不僅能夠作為載體，還具有抗氧化作用，能夠結合藥物傳遞與治療的作用進行疾病治療。為此，有研究設計合成了一種治療性透明質酸衍生物作為聚合物載體，實現青藤堿在炎性關節區域的控釋；該聚合物載體具有軟骨下骨吸附能力、能長時間在炎癥關節內滯留并清除活性氧（reactive oxygen, ROS）；其動物實驗表明，與游離青藤堿注射劑相比，該聚合物載體可以增加關節潤滑、減少氧化應激反應，同時釋放的藥物下調炎性細胞因子[40]。這種藥物結合治療性聚合物的設計策略開辟了 RA 聯合治療的新領域。盡管如此，聚合物納米載體發展仍然面臨體內蓄積、粒子聚集、代謝產物毒性、開發周期長等問題，在實際應用中還需進行大量臨床試驗。
3.1.3 胞外囊泡載體
盡管數十年來有大量關于納米載體治療疾病的研究，但由于安全性和低效靶向性使其難以在臨床試驗中取得成功。近年來，胞外囊泡作為一種生物納米載體，已成為實現疾病治療的一種有希望的替代方案。胞外囊泡是幾乎所有細胞類型都會分泌的磷脂雙分子層封閉囊泡，載有多種蛋白質、mRNA 和 miRNA。根據大小和生物發生的不同，胞外囊泡主要分為外泌體（＜150 nm）、微囊泡（150～
抗活性氧型膠原蛋白是一種針對關節炎受損軟骨的抗體，有研究將該抗體與胞外囊泡結合，通過全身給藥后表現出特異性靶向關節炎區域的能力，使復合物穿透軟骨進入關節腔并仍保持抗體活性，表明了胞外囊泡具有成為藥物靶向遞送載體的潛力[46]。隨后，利用胞外囊泡本身的主動靶向性，有研究用巨噬細胞分泌的胞外囊泡裝載兒茶素類抗氧化藥物研究其對 RA 的軟骨修復作用；其結果發現胞外囊泡遞送比單獨給予兒茶素更有利于減少關節腫脹和滑膜增生，同時增加軟骨Ⅱ型膠原的表達、減少軟骨細胞的凋亡[47]。IL-4 能夠促進巨噬細胞向 M2 型極化從而下調炎癥，考慮到 IL-4 需要進入細胞腔才能作用，研究者通過基因工程開發了攜帶 IL-4 的胞外囊泡；與單獨給予 IL-4 治療對比，攜帶 IL-4 的胞外囊泡能夠更好地通過調控巨噬細胞極化而表現出高抗炎作用，充分說明了胞外囊泡作為藥物遞送系統具有高效利用藥物并放大其療效的潛力[45]。然而，與上述其他載體相比，胞外囊泡載體目前因缺少高效分離技術而難以大量制備；此外，其藥物負載技術尚不成熟；同時，具有高轉移能力的細胞可以分泌胞外囊泡到低度惡性的細胞，導致腫瘤進展加速，進一步限制了其作為藥物載體的大規模應用。
3.2 納米酶
RA 關節中滑膜大量增生以及炎性細胞浸潤，導致巨噬細胞向 M1 亞型大量分化，從而誘導大量 ROS 產生[48]。因此，調控 ROS 微環境也是目前廣泛研究治療 RA 的策略之一。雖然天然酶具有較高的催化活性和底物特異性，能夠有效調控 ROS 而在工業、醫學和生物領域被廣泛研究，但其固有的缺陷如制備和純化成本高、操作穩定性低、催化活性對環境條件敏感、回收和再利用困難等都限制了其應用。近年來，隨著納米技術的飛速發展，研究者們設計了一系列具有酶催化活性的納米材料，稱之為納米酶[49]。根據組成不同，相比天然酶，納米酶在疾病治療領域中展現出巨大的應用前景，針對 RA 的仿酶治療也成為研究熱點。
雖然類似硫代硫酸金鈉等含金(Ⅰ)價態的化合物能夠阻止 RA 的進展，但由于其高毒性和不良副作用限制其在臨床應用。與金化合物相比，金屬納米團簇具有超小尺寸、高穩定性、良好的生物相容性以及固有的生物活性等優勢。利用這一特性，有研究制備了納米金團簇探究其在Ⅱ型膠原誘導的大鼠關節炎模型中的療效和機制；其發現納米金團簇能有效抑制炎癥且無明顯全身副作用；此外，納米金團簇通過下調破骨細胞的表達從而直接抑制核因子-κB 配體，最終將軟骨/骨的破壞逆轉到正常狀態[50]。除了金通過固有生物活性進行抗炎治療，還有許多金屬也可以相互協同來維持氧化還原平衡。有研究設計了鐵錳納米顆粒和鈰納米顆粒錨定的介孔二氧化硅納米酶復合體，協同清除 ROS 并產生氧氣，從而改善乏氧微環境以降低 M1 型巨噬細胞水平、誘導 M2 型巨噬細胞來治療 RA。此外，該納米酶復合體還可以用作藥物遞送載體，持續釋放甲氨蝶呤增強治療效果[51]。目前單一酶活性已不能滿足納米酶疾病治療的需求，為了探索多酶體系，有研究構建了二維金屬有機框架納米酶；有機金屬框架中的鋅原子能夠調節錳卟啉配位結構，使其同時模擬2種典型的抗氧化酶活性；細胞實驗和體內動物模型都驗證了該納米酶獨特的抗炎性能[52]。這些納米酶研究拓寬了人們對納米催化抗炎概念的了解，為今后 RA 抗炎治療提供新想法。
3.3 水凝膠支架
水凝膠是親水性聚合物之間通過交聯反應形成的具有三維網絡結構的可水膨脹聚合物材料，其具有良好的材料交換能力、生物相容性、生物降解性和可調節的力學性能。此外，水凝膠憑借其仿生特性，可以模擬細胞外基質的內部環境，促進細胞分化和組織生長。水凝膠主要包括天然水凝膠、合成水凝膠以及復合水凝膠。天然水凝膠在促進細胞黏附、遷移、分化和生長方面更有優勢，但存在機械強度低、生物降解速率不可控和潛在的免疫原性反應等不足；而合成水凝膠具有結構可調節性、耐久性和機械強度高的特點，但缺乏生物活性[53-55]。近年來，隨著醫工交叉的發展，水凝膠在 RA 中的應用越來越受到關注，RA 特殊的生理環境也對水凝膠的治療提出了挑戰。因此，各種研究對水凝膠進行改性以提高其應用的綜合性能。
由于脂肪源性干細胞固有的抗炎和免疫調節特性，其可作為 RA 治療的替代方法。為了解決直接注射干細胞出現存活率低和功能喪失的問題，有研究設計了一種新型細胞外基質激發的可注射水凝膠用于干細胞的包封和 RA 治療；研究人員通過可逆的席夫堿交聯反應構建了具有樹突狀聚賴氨酸和多糖組分的水凝膠；在擁有自愈能力和優異的力學性能的同時，其能夠直接調控巨噬細胞表型并抑制成纖維細胞樣滑膜細胞遷移進行抗炎治療[56]。除了搭載干細胞，有研究將絲素蛋白水凝膠支架與干細胞衍生的外泌體進行原位光交聯，達到對 RA 免疫微環境持久治療的作用；該原位水凝膠體系具有良好的力學性能和生物相容性，能夠有效保護關節，同時外泌體通過抑制炎癥通路從而有效地緩解滑膜炎癥[57]。在RA 發生發展過程中，內源性一氧化氮因平衡被破壞而大量產生，因此清除一氧化氮也是治療炎性疾病的另一種策略。有研究構建了一氧化氮響應的大尺寸水凝膠，其通過丙烯酰胺與一氧化氮可切割交聯劑溶液聚合而得，當凝膠暴露在一氧化氮環境中時通過消耗一氧化氮分子來降低炎癥水平[58]。除了可注射水凝膠，透皮水凝膠具有給藥方便、良好的緩釋及控釋性能等特點，從而在皮膚組織發揮儲留作用。有研究設計了 pH 響應的透皮水凝膠負載布洛芬納米顆粒治療 RA 小鼠；其結果表明，該水凝膠體系在急、慢性 RA 小鼠模型中均表現出治療作用，證明了透皮水凝膠的應用前景[59]。
4 小結與展望
醫工結合的出現，拓寬了人們對于 RA 診療的思路，使其不再局限于傳統檢測方法和藥物的設計。隨著醫工結合概念的提出以及對 RA 發病機制的深入了解，數十年的探索已經涌現大量的前沿研究，部分已應用于 RA 的診斷、治療和預后等臨床領域中。盡管如此，由于疾病的復雜性、診斷技術的不穩定性以及納米藥物的合成和安全性等問題，醫工結合在 RA 疾病診療領域的大部分研究工作還停留在初級階段。因此，提高治療效果的同時著重于生物安全性、精準靶向性和生物成像能力是未來 RA 診療研究的發展方向。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。