鐵死亡是近年發現的一種獨特的細胞死亡方式，涉及鐵離子累積和脂質過氧化的致死過程，與傳統的凋亡、壞死等細胞死亡路徑明顯不同。長期以來，肺結核一直是全球公共衛生領域重點關注的傳染性疾病，由于其較高的發病率和死亡率，給社會帶來嚴重負擔。其抗藥性的出現加劇了治療結核病的難度，迫切需要新的治療策略和藥物靶點。該文結合國內外最新研究進展，就鐵死亡與肺結核的相關分子作用機制與信號通路、生物標志物及相關基因關系等進行探討，以期為肺結核的診斷和治療提供新視角。
引用本文： 胡小娟, 閆芳, 曼古努·石那別克, 于敏杰. 鐵死亡在肺結核中的研究進展. 華西醫學, 2025, 40(1): 132-135. doi: 10.7507/1002-0179.202407017 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
結核病是一種由結核分枝桿菌（Mycobaterium tuberculosis, MTB）感染引起的傳染病。我國 2022 年估算的結核病新發患者數為 74.8 萬，估算結核發病率為 52/10 萬；在 30 個結核病高負擔國家中我國估算結核病發病數排第 3 位，占全球發病數的 7.1%[1]。肺是最常被侵犯的器官，肺結核占各種類型結核病的 80%以上[1]。鐵死亡是鐵依賴性的磷脂過氧化作用驅動的一種獨特的細胞死亡方式，受到多種細胞代謝途徑的調控，其中包括氧化還原穩態、鐵代謝、線粒體活性和氨基酸、脂質、糖的代謝及各種與疾病相關的信號途徑[2]。近年，鐵死亡及其相關機制研究等在癌癥、缺血性器官損傷、神經退行性疾病、自身免疫疾病、呼吸系統疾病、內分泌代謝疾病及罕見遺傳性神經疾病等有重大突破，使鐵死亡成為近年的研究熱點[3]。有研究發現鐵死亡可能與肺結核的發生發展有重要關聯[4]。本文將圍繞鐵死亡與肺結核的關系作一綜述，以期為后續肺結核的診斷和治療提供參考。
1 鐵死亡特點及與肺結核關系研究背景
鐵死亡最早發現于 1980 年，一種可抑制谷胱甘肽（glutathione, GSH）合成的抗氧化劑 Erastin 被發現[5]。之后，另一種激活非凋亡細胞死亡的化合物 RSL3 被發現[6]。2012 年，Dixon 等[7]正式將鐵依賴性非凋亡細胞死亡命名為“鐵死亡”。鐵死亡是一種新的細胞死亡模式，在形態學、生物化學和遺傳學上與其他形式的細胞死亡不同[8]。在形態學上，鐵死亡的主要特征是線粒體嵴減少、線粒體膜兩側膜密度變化和線粒體外膜破裂，但細胞形態和大小保持正常，染色質未濃縮[7]。在生物化學上，鐵死亡持續消耗細胞內 GSH，導致 GSH 過氧化物酶 4（GSH peroxidase 4, GPX4）活性降低，鐵依賴性脂質過氧化物不能被 GPX4 還原和代謝，芬頓反應以二價鐵的形式發生，導致線粒體活性氧積累，活性氧的產生會導致 DNA 損傷、代謝紊亂、脂質過氧化，并進一步促進鐵死亡的發展[9-10]。在遺傳學上，鐵死亡是一個由多個基因調控的生物過程，大致包括鐵過載、脂質過氧化物積累、氨基酸代謝紊亂等變化，具體調控機制還有待進一步探究[11]。
傳統的結核病診斷方法較為耗時且靈敏度較低，開發高靈敏度的新方法進行早期診斷對結核病的預防和后續治療十分重要。MTB 及利福平耐藥基因檢測（Xpert MTB/RIF）是唯一受到世界衛生組織推薦的用于快速診斷結核病和利福平耐藥結核病的方法，然而其成本較高，不適用于發展中國家。結核菌素皮膚試驗和γ干擾素釋放試驗常用于診斷結核潛伏感染（latent tuberculosis infection, LTBI），但在預測 LTBI 進展為結核病上仍有不足，因而有必要加強對結核病診斷新方法的研究[12-13]。因此，深入研究鐵死亡在肺結核病變中的作用機制及其與 MTB 的關系有重要意義。通過揭示鐵死亡與肺結核病變的關系，可為防治結核病提供新的思路和方法，也可為減少結核病的傳播和流行做出貢獻。
2 鐵死亡與肺結核關系研究
2.1 信號傳導與調節因子的應用
鐵死亡是一種由游離鐵和有毒脂質過氧化物積累引起的調節性死亡，MTB 感染期間的壞死細胞死亡因其促進分枝桿菌的傳播被認為對宿主有害。鐵死亡在結核病中的作用機制涉及到病原菌的生存與宿主的免疫反應間微妙的平衡。對鐵死亡在肺結核中的研究能為今后結核病的治療和預防提供新的思路。通過對鐵在結核病發病機制中的作用進行深入研究，將有助于揭示結核病的免疫病理機制，為相關疾病的治療提供新的思路和途徑。
2.1.1 GPX4
有研究觀察到 MTB 誘導的巨噬細胞壞死與 GSH 和 GPX4 水平降低及游離鐵、線粒體超氧化物和脂質過氧化增加有關；此外，MTB 感染的巨噬細胞培養物中的壞死細胞被鐵蛋白-1 及鐵螯合作用抑制；另外的體外實驗表明，在感染小鼠中也得到類似結果[4]。Amaral 等[14]通過記錄活動性肺結核患者 GPX4 表達、GSH 水平和脂質過氧化的改變，并評估了 GPX4 基因缺陷或過表達小鼠中的作用，發現感染 MTB 的 GPX4 基因缺陷小鼠表現為肺壞死和細菌負荷增加，且受到鐵蛋白-1 的抑制；而過表達 GPX4 的小鼠表現出肺壞死和細菌負荷的減少。這些研究表明，鐵死亡在 MTB 感染誘導的壞死中發揮了重要作用，也提示了 GPX4/GSH 軸是結核病宿主導向治療結核病的靶點。
2.1.2 蛋白酪氨酸磷酸酶 A（protein tyrosine phosphatase A, PtpA）
一種由 MTB 分泌的效應蛋白 PtpA 被發現，其可觸發鐵死亡以促進結核病的致病性和傳播；PtpA 通過 Cys11 位點與宿主 RanGDP相互作用進入宿主細胞核，核 PtpA 通過靶向蛋白精氨酸甲基轉移酶 6 增強組蛋白 H3 賴氨酸 2（H3R2me2a）的不對稱二甲基化，從而抑制 GPX4 表達，最終促進鐵死亡誘導的 MTB 致病性和傳播性[15]。此為病原體誘導的鐵過氧化物介導鐵死亡的分子機制提供了見解，表明通過阻斷 MTB 的 PtpA-宿主精氨酸甲基轉移酶 6 界面來靶向 GPX4 依賴的鐵過氧化物介導程序性細胞死亡的結核病治療潛力。
2.1.3 血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1, HO-1）
HO-1 是一種在肺部高度表達的必需應激反應酶，并被多種應激信號激活，如活性氧和炎癥介質等，可將血紅素分解代謝為亞鐵、一氧化碳和膽綠素/膽紅素，尤其是在導致氧化應激和炎癥的病理條件下[16-17]。亞鐵是合成血紅蛋白的重要原料，一氧化碳和膽紅素可抑制氧化應激和炎癥反應。MTB 是一種高度傳染性的致病菌，感染會引起急性氧化應激，并增加 HO-1 表達，可能會由于鐵的可利用性增加而促進 MTB 的生存和生長[18-20]。有研究發現 HO-1 水平可區分活動性結核病和潛伏期結核病及成功治療的結核病患者，且 HO-1 水平與損傷組織和細菌負荷密切相關；可用于監測結核病患者治療后的臨床狀況，是活動性疾病的生物標志物[21-22]。在嚴重的 MTB 感染病例中，由高水平的 HO-1 導致的過量活性氧和游離鐵可導致脂質過氧化和鐵死亡[23]。HO-1 作為細胞保護酶，在鐵穩態和抗氧化系統中發揮重要作用，控制氧化應激引起的細胞損傷。一方面，HO-1 在疾病早期主要發揮細胞保護作用，另一方面，由于大量血紅素的積累，HO-1 可能具有潛在的細胞毒性，在 MTB 感染后期，人類宿主維持鐵穩態的能力可受到損害。HO-1 對多種刺激，如氧化應激、缺氧、細菌脂多糖、細胞因子及其底物血紅素，具有高度誘導性。靶向誘導這種強大的酶可能是一種有用的治療策略，以補充傳統的藥物抗結核治療，并通過改善氧化應激障礙，以減少損傷性炎癥細胞浸潤，進一步支持抗炎活性，并在 MTB 感染的后期誘導組織修復[24]。
2.1.4 BACH-1 轉錄因子
BACH-1 轉錄因子可通過抑制 GSH 合成或 LIP 穩態相關基因的表達來破壞鐵穩態和氧化還原，從而促進鐵死亡[25]。Amaral 等[26]研究了 BACH-1 在調節 MTB 感染和發病機制中的作用，在 MTB 感染的 3 種不同實驗動物模型的結核病患者及肺肉芽腫中，BACH-1 表達增加。此外，證明了 BACH-1 基因敲除可增強小鼠對 MTB 感染的抵抗力，體現在細菌負荷減少、肺組織脂質過氧化和壞死等方面。這些發現提供了重要證據，支持和進一步描述了脂質過氧化物介導的細胞死亡和組織壞死在 MTB 感染中的作用，同時表明 BACH-1 是結核病定向治療的可能靶點[27-28]。
2.2 基因生物標志物的應用
高通量技術和微陣列技術已成為研究基因表達水平和鑒定與復雜疾病相關的潛在分子機制的重要工具。Wufuer 等[29]使用生物信息學技術對來自基因表達綜合數據庫的結核病患者的基因表達譜進行了綜合分析，發現 CHM5、SAT1 和 ZFP36 這 3 種基因參與調節結核病免疫和炎癥反應。在使用鐵死亡相關基因來區分兒童活動性肺結核和 LTBI 的研究中，研究者使用生物信息學技術識別出 9 個中樞基因顯示出良好的診斷實用性，分別是 MAPK14、EGLN2、IDO1、USP11、SCD、CBS、PARP8、PARP16、CDC25A。對這些基因的功能富集分析表明，它們可能通過控制多種途徑控制活動性肺結核從 LTBI 過渡，包括免疫反應、DNA 修復、轉錄、RNA 降解及聚糖和能量代謝等途徑[30]。Liang 等[31]發現 SOCS1 是與鐵死亡相關的基因生物標志物。與非結核病患者相比，結核病患者 SOCS1 上調明顯；在接受標準抗結核治療后，SOCS1 下調證實了其被接受為治療效果的標志，SOCS1 參與結核微免疫環境的調節也被認為是可能的；此外，SOCS1 可能在結核感染過程中引起骨破壞方面發揮重要作用[31]。葉江娥等[32]運用轉錄組學和機器學習方法探索鐵死亡關鍵基因與肺結核發病機制的相關性，發現 AR 和 SRC 是肺結核中與鐵死亡相關的關鍵基因。多項研究表明鐵死亡是 MTB 感染的一種重要壞死機制，也是宿主靶向治療結核病的靶點；因此在結核病患者中鑒定鐵死亡相關生物標志物對于開發診斷、治療和預后的新靶點有重要意義[2, 11, 15]。
2.3 鐵代謝相關標志物的應用
鐵代謝失調是人類免疫缺陷病毒感染者或結核病密切接觸者發展為結核病的重要危險因素，也可作為預測結核病治療結局乃至死亡率的指標之一[33-34]。有研究通過對健康人、結核病患者、LTBI、非結核病肺炎、結核病治愈者（cured tuberculosis, RxTB）測量了包括血清鐵、鐵蛋白和轉鐵蛋白在內的 3 種鐵生物標志物的血清水平，利用所建立的結核病預測模型，神經網絡，納入 3 個鐵生物標志物的數據；發現 3 個鐵生物標志物水平與患者的狀況（結核病、健康人、LTBI、RxTB 或非結核病肺炎）及結核病患者的肺損傷程度和細菌載量有關。神經網絡結核病預測模型在診斷結核病方面表現良好；在訓練數據集（n=663）中，靈敏度為 83%［95%置信區間（77，87）］，特異度為 86%［95%置信區間（83，89）］；在測試數據集（n=220）中，靈敏度 70%［95%置信區間（58，79）］，特異度 92%［95%置信區間（86，96）］。神經網絡模型區分結核病與健康人、LTBI、RxTB 和非結核病肺炎的曲線下面積均>0.83。在另一個隊列（n=967）中獨立驗證神經網絡模型，其曲線下面積為 0.88［95%置信區間（0.85，0.91）］，靈敏度為 74%［95%置信區間（71，77）］，特異度為 82%［95%置信區間（87，96）］[35]。該研究在大樣本量人群中確立了以血清鐵、鐵蛋白和轉鐵蛋白為標志物的神經網絡模型用于區分結核病和 LTBI、RxTB 和非結核病肺炎，該模型能夠較為精確且有效的對結核病進行診斷[35]。
3 小結與展望
鐵死亡已被證實可作為治療腫瘤的靶點，而對于肺結核的治療，鐵死亡是否可作為一個有潛力的治療靶點還需要進一步驗證，雖已有研究表明鐵死亡在肺結核病理生理過程中起著重要作用，但其詳細的調控機制尚不明確。因此，未來的研究中可深入探討鐵死亡在肺結核中的作用機制、具體作用方式、治療應用價值及與相關免疫調節的關聯，以期為肺結核的治療和預防提供新的理論和實踐支持，或將為鐵死亡在肺結核中的應用開辟新的方向。
基于鐵死亡機制的新型藥物開發和組合治療策略，如鐵死亡通路抑制劑和結核桿菌鐵攝取抑制劑，可增強現有治療方案、克服藥物抗性。最后，鐵死亡研究在肺結核及其他呼吸系統疾病未來研究方向和發展前景，預示著以鐵死亡為介入點的治療策略在肺結核控制和治療中有廣闊的應用前景。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
結核病是一種由結核分枝桿菌（Mycobaterium tuberculosis, MTB）感染引起的傳染病。我國 2022 年估算的結核病新發患者數為 74.8 萬，估算結核發病率為 52/10 萬；在 30 個結核病高負擔國家中我國估算結核病發病數排第 3 位，占全球發病數的 7.1%[1]。肺是最常被侵犯的器官，肺結核占各種類型結核病的 80%以上[1]。鐵死亡是鐵依賴性的磷脂過氧化作用驅動的一種獨特的細胞死亡方式，受到多種細胞代謝途徑的調控，其中包括氧化還原穩態、鐵代謝、線粒體活性和氨基酸、脂質、糖的代謝及各種與疾病相關的信號途徑[2]。近年，鐵死亡及其相關機制研究等在癌癥、缺血性器官損傷、神經退行性疾病、自身免疫疾病、呼吸系統疾病、內分泌代謝疾病及罕見遺傳性神經疾病等有重大突破，使鐵死亡成為近年的研究熱點[3]。有研究發現鐵死亡可能與肺結核的發生發展有重要關聯[4]。本文將圍繞鐵死亡與肺結核的關系作一綜述，以期為后續肺結核的診斷和治療提供參考。
1 鐵死亡特點及與肺結核關系研究背景
鐵死亡最早發現于 1980 年，一種可抑制谷胱甘肽（glutathione, GSH）合成的抗氧化劑 Erastin 被發現[5]。之后，另一種激活非凋亡細胞死亡的化合物 RSL3 被發現[6]。2012 年，Dixon 等[7]正式將鐵依賴性非凋亡細胞死亡命名為“鐵死亡”。鐵死亡是一種新的細胞死亡模式，在形態學、生物化學和遺傳學上與其他形式的細胞死亡不同[8]。在形態學上，鐵死亡的主要特征是線粒體嵴減少、線粒體膜兩側膜密度變化和線粒體外膜破裂，但細胞形態和大小保持正常，染色質未濃縮[7]。在生物化學上，鐵死亡持續消耗細胞內 GSH，導致 GSH 過氧化物酶 4（GSH peroxidase 4, GPX4）活性降低，鐵依賴性脂質過氧化物不能被 GPX4 還原和代謝，芬頓反應以二價鐵的形式發生，導致線粒體活性氧積累，活性氧的產生會導致 DNA 損傷、代謝紊亂、脂質過氧化，并進一步促進鐵死亡的發展[9-10]。在遺傳學上，鐵死亡是一個由多個基因調控的生物過程，大致包括鐵過載、脂質過氧化物積累、氨基酸代謝紊亂等變化，具體調控機制還有待進一步探究[11]。
傳統的結核病診斷方法較為耗時且靈敏度較低，開發高靈敏度的新方法進行早期診斷對結核病的預防和后續治療十分重要。MTB 及利福平耐藥基因檢測（Xpert MTB/RIF）是唯一受到世界衛生組織推薦的用于快速診斷結核病和利福平耐藥結核病的方法，然而其成本較高，不適用于發展中國家。結核菌素皮膚試驗和γ干擾素釋放試驗常用于診斷結核潛伏感染（latent tuberculosis infection, LTBI），但在預測 LTBI 進展為結核病上仍有不足，因而有必要加強對結核病診斷新方法的研究[12-13]。因此，深入研究鐵死亡在肺結核病變中的作用機制及其與 MTB 的關系有重要意義。通過揭示鐵死亡與肺結核病變的關系，可為防治結核病提供新的思路和方法，也可為減少結核病的傳播和流行做出貢獻。
2 鐵死亡與肺結核關系研究
2.1 信號傳導與調節因子的應用
鐵死亡是一種由游離鐵和有毒脂質過氧化物積累引起的調節性死亡，MTB 感染期間的壞死細胞死亡因其促進分枝桿菌的傳播被認為對宿主有害。鐵死亡在結核病中的作用機制涉及到病原菌的生存與宿主的免疫反應間微妙的平衡。對鐵死亡在肺結核中的研究能為今后結核病的治療和預防提供新的思路。通過對鐵在結核病發病機制中的作用進行深入研究，將有助于揭示結核病的免疫病理機制，為相關疾病的治療提供新的思路和途徑。
2.1.1 GPX4
有研究觀察到 MTB 誘導的巨噬細胞壞死與 GSH 和 GPX4 水平降低及游離鐵、線粒體超氧化物和脂質過氧化增加有關；此外，MTB 感染的巨噬細胞培養物中的壞死細胞被鐵蛋白-1 及鐵螯合作用抑制；另外的體外實驗表明，在感染小鼠中也得到類似結果[4]。Amaral 等[14]通過記錄活動性肺結核患者 GPX4 表達、GSH 水平和脂質過氧化的改變，并評估了 GPX4 基因缺陷或過表達小鼠中的作用，發現感染 MTB 的 GPX4 基因缺陷小鼠表現為肺壞死和細菌負荷增加，且受到鐵蛋白-1 的抑制；而過表達 GPX4 的小鼠表現出肺壞死和細菌負荷的減少。這些研究表明，鐵死亡在 MTB 感染誘導的壞死中發揮了重要作用，也提示了 GPX4/GSH 軸是結核病宿主導向治療結核病的靶點。
2.1.2 蛋白酪氨酸磷酸酶 A（protein tyrosine phosphatase A, PtpA）
一種由 MTB 分泌的效應蛋白 PtpA 被發現，其可觸發鐵死亡以促進結核病的致病性和傳播；PtpA 通過 Cys11 位點與宿主 RanGDP相互作用進入宿主細胞核，核 PtpA 通過靶向蛋白精氨酸甲基轉移酶 6 增強組蛋白 H3 賴氨酸 2（H3R2me2a）的不對稱二甲基化，從而抑制 GPX4 表達，最終促進鐵死亡誘導的 MTB 致病性和傳播性[15]。此為病原體誘導的鐵過氧化物介導鐵死亡的分子機制提供了見解，表明通過阻斷 MTB 的 PtpA-宿主精氨酸甲基轉移酶 6 界面來靶向 GPX4 依賴的鐵過氧化物介導程序性細胞死亡的結核病治療潛力。
2.1.3 血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1, HO-1）
HO-1 是一種在肺部高度表達的必需應激反應酶，并被多種應激信號激活，如活性氧和炎癥介質等，可將血紅素分解代謝為亞鐵、一氧化碳和膽綠素/膽紅素，尤其是在導致氧化應激和炎癥的病理條件下[16-17]。亞鐵是合成血紅蛋白的重要原料，一氧化碳和膽紅素可抑制氧化應激和炎癥反應。MTB 是一種高度傳染性的致病菌，感染會引起急性氧化應激，并增加 HO-1 表達，可能會由于鐵的可利用性增加而促進 MTB 的生存和生長[18-20]。有研究發現 HO-1 水平可區分活動性結核病和潛伏期結核病及成功治療的結核病患者，且 HO-1 水平與損傷組織和細菌負荷密切相關；可用于監測結核病患者治療后的臨床狀況，是活動性疾病的生物標志物[21-22]。在嚴重的 MTB 感染病例中，由高水平的 HO-1 導致的過量活性氧和游離鐵可導致脂質過氧化和鐵死亡[23]。HO-1 作為細胞保護酶，在鐵穩態和抗氧化系統中發揮重要作用，控制氧化應激引起的細胞損傷。一方面，HO-1 在疾病早期主要發揮細胞保護作用，另一方面，由于大量血紅素的積累，HO-1 可能具有潛在的細胞毒性，在 MTB 感染后期，人類宿主維持鐵穩態的能力可受到損害。HO-1 對多種刺激，如氧化應激、缺氧、細菌脂多糖、細胞因子及其底物血紅素，具有高度誘導性。靶向誘導這種強大的酶可能是一種有用的治療策略，以補充傳統的藥物抗結核治療，并通過改善氧化應激障礙，以減少損傷性炎癥細胞浸潤，進一步支持抗炎活性，并在 MTB 感染的后期誘導組織修復[24]。
2.1.4 BACH-1 轉錄因子
BACH-1 轉錄因子可通過抑制 GSH 合成或 LIP 穩態相關基因的表達來破壞鐵穩態和氧化還原，從而促進鐵死亡[25]。Amaral 等[26]研究了 BACH-1 在調節 MTB 感染和發病機制中的作用，在 MTB 感染的 3 種不同實驗動物模型的結核病患者及肺肉芽腫中，BACH-1 表達增加。此外，證明了 BACH-1 基因敲除可增強小鼠對 MTB 感染的抵抗力，體現在細菌負荷減少、肺組織脂質過氧化和壞死等方面。這些發現提供了重要證據，支持和進一步描述了脂質過氧化物介導的細胞死亡和組織壞死在 MTB 感染中的作用，同時表明 BACH-1 是結核病定向治療的可能靶點[27-28]。
2.2 基因生物標志物的應用
高通量技術和微陣列技術已成為研究基因表達水平和鑒定與復雜疾病相關的潛在分子機制的重要工具。Wufuer 等[29]使用生物信息學技術對來自基因表達綜合數據庫的結核病患者的基因表達譜進行了綜合分析，發現 CHM5、SAT1 和 ZFP36 這 3 種基因參與調節結核病免疫和炎癥反應。在使用鐵死亡相關基因來區分兒童活動性肺結核和 LTBI 的研究中，研究者使用生物信息學技術識別出 9 個中樞基因顯示出良好的診斷實用性，分別是 MAPK14、EGLN2、IDO1、USP11、SCD、CBS、PARP8、PARP16、CDC25A。對這些基因的功能富集分析表明，它們可能通過控制多種途徑控制活動性肺結核從 LTBI 過渡，包括免疫反應、DNA 修復、轉錄、RNA 降解及聚糖和能量代謝等途徑[30]。Liang 等[31]發現 SOCS1 是與鐵死亡相關的基因生物標志物。與非結核病患者相比，結核病患者 SOCS1 上調明顯；在接受標準抗結核治療后，SOCS1 下調證實了其被接受為治療效果的標志，SOCS1 參與結核微免疫環境的調節也被認為是可能的；此外，SOCS1 可能在結核感染過程中引起骨破壞方面發揮重要作用[31]。葉江娥等[32]運用轉錄組學和機器學習方法探索鐵死亡關鍵基因與肺結核發病機制的相關性，發現 AR 和 SRC 是肺結核中與鐵死亡相關的關鍵基因。多項研究表明鐵死亡是 MTB 感染的一種重要壞死機制，也是宿主靶向治療結核病的靶點；因此在結核病患者中鑒定鐵死亡相關生物標志物對于開發診斷、治療和預后的新靶點有重要意義[2, 11, 15]。
2.3 鐵代謝相關標志物的應用
鐵代謝失調是人類免疫缺陷病毒感染者或結核病密切接觸者發展為結核病的重要危險因素，也可作為預測結核病治療結局乃至死亡率的指標之一[33-34]。有研究通過對健康人、結核病患者、LTBI、非結核病肺炎、結核病治愈者（cured tuberculosis, RxTB）測量了包括血清鐵、鐵蛋白和轉鐵蛋白在內的 3 種鐵生物標志物的血清水平，利用所建立的結核病預測模型，神經網絡，納入 3 個鐵生物標志物的數據；發現 3 個鐵生物標志物水平與患者的狀況（結核病、健康人、LTBI、RxTB 或非結核病肺炎）及結核病患者的肺損傷程度和細菌載量有關。神經網絡結核病預測模型在診斷結核病方面表現良好；在訓練數據集（n=663）中，靈敏度為 83%［95%置信區間（77，87）］，特異度為 86%［95%置信區間（83，89）］；在測試數據集（n=220）中，靈敏度 70%［95%置信區間（58，79）］，特異度 92%［95%置信區間（86，96）］。神經網絡模型區分結核病與健康人、LTBI、RxTB 和非結核病肺炎的曲線下面積均>0.83。在另一個隊列（n=967）中獨立驗證神經網絡模型，其曲線下面積為 0.88［95%置信區間（0.85，0.91）］，靈敏度為 74%［95%置信區間（71，77）］，特異度為 82%［95%置信區間（87，96）］[35]。該研究在大樣本量人群中確立了以血清鐵、鐵蛋白和轉鐵蛋白為標志物的神經網絡模型用于區分結核病和 LTBI、RxTB 和非結核病肺炎，該模型能夠較為精確且有效的對結核病進行診斷[35]。
3 小結與展望
鐵死亡已被證實可作為治療腫瘤的靶點，而對于肺結核的治療，鐵死亡是否可作為一個有潛力的治療靶點還需要進一步驗證，雖已有研究表明鐵死亡在肺結核病理生理過程中起著重要作用，但其詳細的調控機制尚不明確。因此，未來的研究中可深入探討鐵死亡在肺結核中的作用機制、具體作用方式、治療應用價值及與相關免疫調節的關聯，以期為肺結核的治療和預防提供新的理論和實踐支持，或將為鐵死亡在肺結核中的應用開辟新的方向。
基于鐵死亡機制的新型藥物開發和組合治療策略，如鐵死亡通路抑制劑和結核桿菌鐵攝取抑制劑，可增強現有治療方案、克服藥物抗性。最后，鐵死亡研究在肺結核及其他呼吸系統疾病未來研究方向和發展前景，預示著以鐵死亡為介入點的治療策略在肺結核控制和治療中有廣闊的應用前景。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。