腦出血是臨床常見的危重癥疾病，靜脈血栓栓塞癥是其常見的并發癥之一。如何早期診斷和治療靜脈血栓栓塞癥仍是目前管理腦出血患者的主要難題。該文對腦出血患者合并靜脈血栓栓塞癥的概念、發病機制、危險因素、評估工具與防治現狀進行了綜述，并就開發評估工具和改善防治措施提出了建議，以期為腦出血合并靜脈血栓栓塞癥患者的臨床管理及相關研究的開展提供參考。
引用本文： 葉洪敏, 甘秀妮. 腦出血患者合并靜脈血栓栓塞癥的研究進展. 華西醫學, 2024, 39(12): 1958-1963. doi: 10.7507/1002-0179.202407084 復制
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腦出血是臨床常見的危重癥疾病，指顱骨內任何部位的出血[1]，可分為腦實質出血、蛛網膜下腔出血、硬膜下血腫和硬膜外血腫[2]。我國腦出血占所有腦卒中的 18.8%～47.6%，發病 30 d 的病死率為 35%～52%[3]。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）和肺栓塞，是腦出血常見且嚴重的并發癥[4]，發生率為 8%～35%，其中 DVT 發生率為 6%～31%，肺栓塞發生率為 0.8%～12.3%[5-7]。然而腦出血的治療重點是止血和防止血腫擴大，而 VTE 的治療重點是抗凝和預防血栓復發，止血治療和抗凝治療之間存在矛盾。可見，腦出血患者一旦并發 VTE，將極大增加患者不良預后的風險。目前，腦出血相關診治指南推薦的抗凝治療證據較低[8]，在臨床實踐中尚未被廣泛接受。并且相關指南未提及 VTE 的評估標準，大多數關于腦出血患者 VTE 的預防措施都是經驗性的[7]。經驗性的預防措施缺乏科學依據，存在引發不良反應、浪費醫療資源等潛在危害率。因此，本文通過對腦出血發生 VTE 的風險因素、評估工具、防治現狀進行綜述，以期為早期識別腦出血 VTE 高風險患者并采取針對的防治措施提供參考依據。
1 腦出血患者合并 VTE 的概述
自發性腦出血是最常見的腦出血亞型，主要由小血管病變引起，血管畸形腫瘤、血管炎、抗凝藥物及抗血小板藥物的使用等都會導致其發生[9]。腦出血發病急，臨床常表現為頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙及肢體癱瘓等，是急性腦卒中最致命的形式[10]。腦出血的診斷依據頭顱 CT 或 MRI 顯示出血灶且排除非血管性腦部病因[3]。由于其疾病特點和治療需要，腦出血患者常合并 VTE，導致不良預后。VTE 是 DVT 和肺栓塞的統稱[11]。DVT 指在深靜脈管腔內形成血凝塊而進展為血栓，可存在于整個肢體的深靜脈主干[12]，好發部位為下肢深靜脈。肺栓塞指來自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支，導致的肺循環功能障礙性疾病，血栓主要來源是下肢近端 DVT[13]。VTE 的診斷依賴于影像學檢查、實驗室檢查和臨床表現，前兩者需要資金和時間的支持，因而不是可普遍使用的篩查方法[14]。VTE 的臨床表現為非特異性，以患肢腫脹或壓痛、胸痛、呼吸困難、咯血等為主要癥狀[15]，尤其是腦出血患者常伴意識障礙，阻礙了疾病相關信息的獲取，增加了漏診和誤診 VTE 的風險。
2 腦出血患者合并 VTE 的危險因素
VTE 的發生機制主要與 Virchow 三聯征有關，即血液淤滯、血管損傷、血液成分改變[16]。本文通過計算機采用主題詞和自由詞相結合的方法，檢索中國知網、萬方、維普等中文數據庫和 Web of Science、PubMed、Embase、CINAHL 等外文數據庫，查找關于腦出血患者合并 VTE 的公開發表的文獻，檢索時限均從建庫至 2024 年 3 月。文獻納入標準：探討腦出血患者發生 VTE 的危險因素。文獻排除標準：與本文主題無關，質量不佳，無法獲得全文，非中英文語種。中文檢索詞包括“重癥監護室”“危重癥”“腦出血”“出血性腦卒中”“靜脈血栓栓塞癥”“深靜脈血栓形成”“肺血栓栓塞癥”“危險因素”“影響因素”“相關因素”等；英文檢索詞包括：“ICU”“intensive care unit”“intracerebral hemorrhage”“venous thromboembolism”“deep venous thrombosis”“pulmonary thromboembolism”“VTE”“PTE”“DVT”“risk factors”“dangerous factors”“interfering factors”“related factors”“relevant factors”等。通過對文獻的總結分析，本文將腦出血患者合并 VTE 的主要危險因素概括為疾病相關資料、臨床檢驗指標、治療相關資料、一般人口學資料及遺傳學相關資料 5 個方面。
2.1 疾病相關資料
中樞神經系統病變會激活凝血系統并促進血栓形成[17]，腦出血患者發生 VTE 的危險因素可能有：① 偏癱：下肢肌肉收縮能力受損，腓腸肌將血液泵回下肢的作用減弱或消失，導致血液淤滯[18]。② 合并癥：包括糖尿病、心房顫動、感染等。首先，糖尿病與多種凝血和纖維蛋白溶解缺陷有關[19]；其次，心房顫動與 VTE 是相互影響的[20]，心房附壁血栓脫落隨血液循環至肺動脈形成肺栓塞，同時，肺動脈栓塞會增加右心室后負荷，進而誘發心房顫動；另外，感染可觸發炎癥反應，導致大量凝血酶形成、纖維蛋白沉積及微血管血栓形成。研究表明，呼吸系統感染和血流感染與腦出血并發 VTE 有關，其他系統的感染與 VTE 發生之間的聯系需要進一步的研究來闡明[21]。③ 疾病相關評分：包括格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale, GCS）、日常生活活動能力評分、簡化急性生理評分等。使用 GCS 評分評估患者意識障礙程度，入院時 GCS 評分越低，腦出血患者合并 VTE 的危險越大[19]。使用日常生活活動能力評分評估患者的自理能力，自理能力低的患者發生血栓形成的風險高[22]。簡化急性生理評分總分越高表示病情越重，也是 VTE 發生的重要危險因素[23]。可見，在臨床上可通過評分工具判斷疾病的嚴重程度，進而預測 VTE 的發生。
2.2 臨床檢驗指標
D-二聚體屬于血栓前分子標志物，是 VTE 最常用的評估指標。但 D-二聚體為非特異性指標[24]，因為其可以在惡性腫瘤、感染、妊娠、創傷等其他情況下升高，故單一采用 D-二聚體并不足以滿足疾病篩查需求，還需結合其他相關指標。常用于 VTE 評估的臨床檢驗指標還包括：① 纖溶系統活化的相關指標：纖維蛋白原是參與凝血和止血過程的一種重要蛋白，同時也參與靜脈血栓的形成[25]。② 反映凝血因子消耗的相關指標：活化部分凝血活酶時間主要反映機體內源性凝血是否正常，凝血酶原時間是檢測機體外源性凝血系統功能有無障礙的試驗，兩者都是臨床抗凝治療的重要監測指標，兩者縮短提示機體處于高凝狀態。③ 炎癥指標：C 反應蛋白在機體處于感染、炎癥、應激狀態及組織損傷時均可升高，增加 VTE 的發生風險[26]；中性粒細胞不僅參與血小板-炎癥-血栓網絡系統，激活血小板和部分凝血因子，還可以釋放組織因子以改變凝血平衡，下調組織因子通路抑制劑，促進血栓形成[27]。另外，相關研究顯示中性粒細胞與淋巴細胞比值在血栓的發展過程中起到了更重要的作用[23]，具體機制還待進一步研究。④ 其他：高膽固醇使發生 DVT 的風險增加，可能是通過影響組織因子途徑抑制物和血栓調節蛋白濃度的降低，從而引起止血機制的復雜調節[28]。高尿酸水平可能會使腦出血患者發生 DVT 的風險降低[29]，其潛在機制可能與尿酸降低內皮血栓因子的表達，抑制血管內的血栓形成有關。高同型半胱氨酸水平會對血管內皮細胞產生細胞毒性，引起血管內皮功能紊亂，促進血栓的形成[30]。
2.3 治療相關資料
在不增加患者再出血風險的情況下，如何預防 VTE 是一個臨床難題，導致 VTE 的防治措施并未落實，進而促進了 VTE 的發生。因此，醫護人員應早期識別腦出血患者在治療過程中并發 VTE 的高危因素：① 藥物治療：腦出血患者常用藥物有脫水劑、止血及抗纖溶藥物，這些藥物都會使血液處于高凝狀態[31]。脫水利尿劑會導致機體血容量減少，血液黏稠度增加；血管刺激性強的藥物會損傷血管壁，刺激多種血管活性物質的釋放，導致血液成分改變[32]。② 手術治療：包括血腫清除術、血腫引流術、去骨瓣減壓術等。術后患者需長期臥床，加上應激反應、麻醉方式等多種因素的影響，易發生 VTE[33]。此外，手術期間需進行靜脈置管，反復穿刺、操作不當也會引起血栓形成。③ 機械通氣：機械通氣患者病情一般比較危重，需要長期臥床和制動，還易引發肺部感染[34]，使 VTE 發生風險增加。④ 住院時長：研究顯示，住院時間長的患者可能更容易出現癱瘓、感染等并發癥，從而增加 VTE 的易感性[7]。
2.4 一般人口學資料
腦出血合并 VTE 還與年齡有關，可能是因為老年人基礎疾病多、肌肉萎縮、消化和代謝功能減退、血管彈性差等。研究顯示，小于 60 歲的腦出血患者 VTE 發生率為 4%，而 60 歲之后患者發生 VTE 的風險高達 25%[35]。此外，體質量指數的增加也會增大 VTE 發生的風險，當血管內脂質含量高，大量物質附著于血管內壁，容易形成血栓[33]。
2.5 遺傳學相關資料
VTE 是具有多基因-環境因素特點的疾病，遺傳性因素與 VTE 發生有密切關系，VTE 的遺傳特征與凝血抑制因子基因功能、促凝因子基因功能、纖溶系統基因功能等異常有關[36]，常見的遺傳性因素包括蛋白 C 缺陷、蛋白 S 缺陷、抗凝血酶缺陷、凝血酶原突變等[37]。目前，針對我國 VTE 人群的遺傳學研究較少，隨著基因監測的推廣，血栓相關基因檢測對篩選 VTE 高危人群具有重要意義，建議未來從家族遺傳的角度開展研究，對表型及基因檢測補充驗證。
3 腦出血患者合并 VTE 的評估工具
腦出血患者在多種因素的綜合作用下易并發 VTE，找出合并 VTE 最有可能的高危因素，并進一步探索這些因素的臨界值，可為風險評估和預防措施的制定提供理論基礎。目前，國內外指南均指出腦出血患者屬 VTE 高危人群，且應盡早接受預防，卻未提及 VTE 評估標準[38]，并且國內外研究較少開展腦出血患者 VTE 風險預測模型的相關研究。現將臨床護理工作中常用的 VTE 評估工具在腦出血患者中的應用進行簡單闡述。
3.1 Caprini 風險評估模型
Caprini 風險評估模型是由 Caprini 在 1999 年首次發布并于 2005 年基于外科患者群體基礎進行完善的血栓形成風險預測模型[39]，是目前臨床上使用最廣泛的血栓評估工具之一[40]。該模型共包含 40 個風險預測因子，分別賦予 1～5 分，總分 1 分及以下為低危風險，2 分為中危，3～4 分為高危，5 分及以上為極高危。國內學者劉陽[41]探討了該模型對高血壓腦出血患者合并 VTE 的預測價值，結果顯示受試者操作特征曲線下面積為 0.814，靈敏度為 73.50%，特異度為 85.00%，顯示模型具有良好的預測價值。然而，其他學者認為該模型包含腦出血患者的特異性預測因子較少[42]。國內學者張萍[5]使用該模型對神經重癥患者進行評估，結果顯示 95% 以上患者均具有高或極高血栓風險，這一方面驗證了神經重癥患者發生 VTE 的高風險，另一方面也提示 Caprini 風險評估模型區分神經重癥患者 VTE 風險等級的能力較差。可見，該模型對腦出血患者的預測價值存在爭議，使用該模型評估腦出血患者 VTE 的發生風險存在一定的局限性。
3.2 Padua 風險評估模型
Padua 風險評估模型由意大利學者 Barbar 等[43]于 2010 年開發，現多用于內科住院患者的 VTE 風險評估[40]。該模型包括 11 個危險因素，分別賦予 1～3 分，總分<4 分為低風險，≥4 分則為高風險。相關研究表明該模型在腦卒中患者中具有較好的預測價值[44]，但未有研究表明其能夠高效評估重癥腦出血患者 VTE 風險，《中國腦出血診治指南（2019）》指出該模型在評估腦出血患者合并 VTE 時存在一定局限[3]。首先，該模型危險等級劃分欠準確，大部分腦出血患者為高風險患者，但不能再具體劃分，這可能會造成過度治療[45]；其次，該模型包含的危險因素較少[46]，缺少腦出血患者合并 VTE 特異性的危險因素，可能造成靈敏度降低；并且，該模型的評估需要獲取易栓癥的相關指標，評估耗時長，不能早期識別 VTE 高風險人群。
3.3 腦出血患者 VTE 風險預測模型
我國學者 Liu 等[6]基于多因素回歸模型構建腦出血危重癥患者 VTE 的風險預測模型，D-二聚體、美國國立衛生研究院卒中量表評分和 GCS 評分為獨立預測因子，該模型曲線下面積為 0.794［95% 置信區間（0.736，0.853）］，Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗顯示該模型的校準度良好（χ2=9.041，P=0.339），觀察值與預測值之間具有良好的一致性。然而，該風險預測模型仍存在一定的局限性。首先，該研究為單中心研究，建模隊列的樣本代表性較差；同時，納入預測模型的風險因素缺乏科學性，以往研究中證實為腦出血患者發生 VTE 的危險因素未納入模型中，如癱瘓、藥物的使用、肺部感染等[47]；此外，該模型也并未進行外部驗證，模型可能過度擬合，使模型預測效能高于實際，其臨床推廣性仍待于進一步驗證。
4 腦出血患者合并 VTE 的防治現狀
4.1 預防策略
腦出血患者的 VTE 發生率高，且住院期間發生 VTE 與不良預后獨立相關[48]。研究顯示，如果不采取預防措施，腦出血患者合并 DVT 發生率高達 75%，且約 5% 的腦出血患者死于肺栓塞[49]。因此，VTE 的預防至關重要，預防措施包括基礎預防、機械預防和藥物預防[50]，其中基礎預防包括早期活動、避免脫水和健康宣教；機械預防包括抗血栓襪、間歇充氣加壓裝置、足底靜脈泵和經皮電刺激裝置等；抗凝藥物主要包括肝素、阿加曲班、華法林等。美國胸科醫師協會發布的《抗栓與血栓預防實踐指南》（第 9 版）推薦血栓風險較低的患者使用基礎預防；血栓風險較高的患者使用抗凝藥物預防，但不建議患者在活動受限期后或出院后繼續使用；血栓風險較高且有出血風險的患者使用機械預防，直至出血風險降為最低[51]。2018 年 10 月我國國家衛生健康委員會醫政醫管局正式啟動“全國肺栓塞和深靜脈血栓形成防治能力建設項目”，但目前不同級別醫院的 VTE 規范化防治水平存在較大差距[52]，仍缺少特殊人群及特定病種的研究。有學者指出若住院患者對 VTE 的風險感知低下，易出現依從性低、預防效果差、主動功能鍛煉少等后果[53]。腦出血患者病情多嚴重，可能會導致基礎預防的落實率低，未來可針對腦出血患者對 VTE 感知風險進行調查，探討預防率低下的障礙因素。
4.2 治療方法
腦出血的治療分為外科治療和內科治療，外科治療包括開顱血腫清除術、微創手術和去骨瓣減壓術等，內科治療包括絕對臥床、降顱壓、血壓管理、止血和防治并發癥等[3]。抗凝治療仍是目前治療 VTE 的最廣泛方式，如肝素、口服抗凝藥、抗血小板藥物等，但抗凝藥物的使用可增加出血的風險。加拿大一項持續 10 年的回顧性隊列研究顯示，抗凝治療會增加腦出血患者短期和長期的死亡率[54]。美國心臟協會/美國卒中協會發布的《2022 版自發性腦出血患者管理指南》中對腦出血患者應用抗凝藥物預防 VTE 僅為弱推薦、低質量證據[55]。然而，其他相關研究證明抗凝藥物預防可能是安全的，腦出血合并 VTE 高風險人群使用藥物預防可能從中受益[56]。一項納入了抗凝劑預防腦出血患者合并 VTE 的 Meta 分析發現，預防性肝素的使用與腦出血患者并發血腫擴大、顱外出血及嚴重殘疾無顯著相關[57]。可見，關于抗凝藥物的使用、時機和劑量尚存在爭議[58]，未來可以開展隨機對照試驗研究以驗證早期抗凝治療的療效。
5 結語
腦出血患者 VTE 發生率較高，危害較大，且漏診率高，常用的 VTE 評估模型可能因無法評估腦出血患者特異性危險因素而靈敏度低。因此，未來的臨床實踐中迫切需要構建腦出血患者合并 VTE 直觀、方便、經濟的風險預測工具，確定抗凝治療的最佳啟動時機，以及使用哪些藥物和最佳劑量等方面深入研究，以便于對腦出血患者合并 VTE 的防治管理作出更好的指導。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
腦出血是臨床常見的危重癥疾病，指顱骨內任何部位的出血[1]，可分為腦實質出血、蛛網膜下腔出血、硬膜下血腫和硬膜外血腫[2]。我國腦出血占所有腦卒中的 18.8%～47.6%，發病 30 d 的病死率為 35%～52%[3]。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）包括深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT）和肺栓塞，是腦出血常見且嚴重的并發癥[4]，發生率為 8%～35%，其中 DVT 發生率為 6%～31%，肺栓塞發生率為 0.8%～12.3%[5-7]。然而腦出血的治療重點是止血和防止血腫擴大，而 VTE 的治療重點是抗凝和預防血栓復發，止血治療和抗凝治療之間存在矛盾。可見，腦出血患者一旦并發 VTE，將極大增加患者不良預后的風險。目前，腦出血相關診治指南推薦的抗凝治療證據較低[8]，在臨床實踐中尚未被廣泛接受。并且相關指南未提及 VTE 的評估標準，大多數關于腦出血患者 VTE 的預防措施都是經驗性的[7]。經驗性的預防措施缺乏科學依據，存在引發不良反應、浪費醫療資源等潛在危害率。因此，本文通過對腦出血發生 VTE 的風險因素、評估工具、防治現狀進行綜述，以期為早期識別腦出血 VTE 高風險患者并采取針對的防治措施提供參考依據。
1 腦出血患者合并 VTE 的概述
自發性腦出血是最常見的腦出血亞型，主要由小血管病變引起，血管畸形腫瘤、血管炎、抗凝藥物及抗血小板藥物的使用等都會導致其發生[9]。腦出血發病急，臨床常表現為頭痛、惡心、嘔吐、意識障礙及肢體癱瘓等，是急性腦卒中最致命的形式[10]。腦出血的診斷依據頭顱 CT 或 MRI 顯示出血灶且排除非血管性腦部病因[3]。由于其疾病特點和治療需要，腦出血患者常合并 VTE，導致不良預后。VTE 是 DVT 和肺栓塞的統稱[11]。DVT 指在深靜脈管腔內形成血凝塊而進展為血栓，可存在于整個肢體的深靜脈主干[12]，好發部位為下肢深靜脈。肺栓塞指來自靜脈系統或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支，導致的肺循環功能障礙性疾病，血栓主要來源是下肢近端 DVT[13]。VTE 的診斷依賴于影像學檢查、實驗室檢查和臨床表現，前兩者需要資金和時間的支持，因而不是可普遍使用的篩查方法[14]。VTE 的臨床表現為非特異性，以患肢腫脹或壓痛、胸痛、呼吸困難、咯血等為主要癥狀[15]，尤其是腦出血患者常伴意識障礙，阻礙了疾病相關信息的獲取，增加了漏診和誤診 VTE 的風險。
2 腦出血患者合并 VTE 的危險因素
VTE 的發生機制主要與 Virchow 三聯征有關，即血液淤滯、血管損傷、血液成分改變[16]。本文通過計算機采用主題詞和自由詞相結合的方法，檢索中國知網、萬方、維普等中文數據庫和 Web of Science、PubMed、Embase、CINAHL 等外文數據庫，查找關于腦出血患者合并 VTE 的公開發表的文獻，檢索時限均從建庫至 2024 年 3 月。文獻納入標準：探討腦出血患者發生 VTE 的危險因素。文獻排除標準：與本文主題無關，質量不佳，無法獲得全文，非中英文語種。中文檢索詞包括“重癥監護室”“危重癥”“腦出血”“出血性腦卒中”“靜脈血栓栓塞癥”“深靜脈血栓形成”“肺血栓栓塞癥”“危險因素”“影響因素”“相關因素”等；英文檢索詞包括：“ICU”“intensive care unit”“intracerebral hemorrhage”“venous thromboembolism”“deep venous thrombosis”“pulmonary thromboembolism”“VTE”“PTE”“DVT”“risk factors”“dangerous factors”“interfering factors”“related factors”“relevant factors”等。通過對文獻的總結分析，本文將腦出血患者合并 VTE 的主要危險因素概括為疾病相關資料、臨床檢驗指標、治療相關資料、一般人口學資料及遺傳學相關資料 5 個方面。
2.1 疾病相關資料
中樞神經系統病變會激活凝血系統并促進血栓形成[17]，腦出血患者發生 VTE 的危險因素可能有：① 偏癱：下肢肌肉收縮能力受損，腓腸肌將血液泵回下肢的作用減弱或消失，導致血液淤滯[18]。② 合并癥：包括糖尿病、心房顫動、感染等。首先，糖尿病與多種凝血和纖維蛋白溶解缺陷有關[19]；其次，心房顫動與 VTE 是相互影響的[20]，心房附壁血栓脫落隨血液循環至肺動脈形成肺栓塞，同時，肺動脈栓塞會增加右心室后負荷，進而誘發心房顫動；另外，感染可觸發炎癥反應，導致大量凝血酶形成、纖維蛋白沉積及微血管血栓形成。研究表明，呼吸系統感染和血流感染與腦出血并發 VTE 有關，其他系統的感染與 VTE 發生之間的聯系需要進一步的研究來闡明[21]。③ 疾病相關評分：包括格拉斯哥昏迷評分（Glasgow Coma Scale, GCS）、日常生活活動能力評分、簡化急性生理評分等。使用 GCS 評分評估患者意識障礙程度，入院時 GCS 評分越低，腦出血患者合并 VTE 的危險越大[19]。使用日常生活活動能力評分評估患者的自理能力，自理能力低的患者發生血栓形成的風險高[22]。簡化急性生理評分總分越高表示病情越重，也是 VTE 發生的重要危險因素[23]。可見，在臨床上可通過評分工具判斷疾病的嚴重程度，進而預測 VTE 的發生。
2.2 臨床檢驗指標
D-二聚體屬于血栓前分子標志物，是 VTE 最常用的評估指標。但 D-二聚體為非特異性指標[24]，因為其可以在惡性腫瘤、感染、妊娠、創傷等其他情況下升高，故單一采用 D-二聚體并不足以滿足疾病篩查需求，還需結合其他相關指標。常用于 VTE 評估的臨床檢驗指標還包括：① 纖溶系統活化的相關指標：纖維蛋白原是參與凝血和止血過程的一種重要蛋白，同時也參與靜脈血栓的形成[25]。② 反映凝血因子消耗的相關指標：活化部分凝血活酶時間主要反映機體內源性凝血是否正常，凝血酶原時間是檢測機體外源性凝血系統功能有無障礙的試驗，兩者都是臨床抗凝治療的重要監測指標，兩者縮短提示機體處于高凝狀態。③ 炎癥指標：C 反應蛋白在機體處于感染、炎癥、應激狀態及組織損傷時均可升高，增加 VTE 的發生風險[26]；中性粒細胞不僅參與血小板-炎癥-血栓網絡系統，激活血小板和部分凝血因子，還可以釋放組織因子以改變凝血平衡，下調組織因子通路抑制劑，促進血栓形成[27]。另外，相關研究顯示中性粒細胞與淋巴細胞比值在血栓的發展過程中起到了更重要的作用[23]，具體機制還待進一步研究。④ 其他：高膽固醇使發生 DVT 的風險增加，可能是通過影響組織因子途徑抑制物和血栓調節蛋白濃度的降低，從而引起止血機制的復雜調節[28]。高尿酸水平可能會使腦出血患者發生 DVT 的風險降低[29]，其潛在機制可能與尿酸降低內皮血栓因子的表達，抑制血管內的血栓形成有關。高同型半胱氨酸水平會對血管內皮細胞產生細胞毒性，引起血管內皮功能紊亂，促進血栓的形成[30]。
2.3 治療相關資料
在不增加患者再出血風險的情況下，如何預防 VTE 是一個臨床難題，導致 VTE 的防治措施并未落實，進而促進了 VTE 的發生。因此，醫護人員應早期識別腦出血患者在治療過程中并發 VTE 的高危因素：① 藥物治療：腦出血患者常用藥物有脫水劑、止血及抗纖溶藥物，這些藥物都會使血液處于高凝狀態[31]。脫水利尿劑會導致機體血容量減少，血液黏稠度增加；血管刺激性強的藥物會損傷血管壁，刺激多種血管活性物質的釋放，導致血液成分改變[32]。② 手術治療：包括血腫清除術、血腫引流術、去骨瓣減壓術等。術后患者需長期臥床，加上應激反應、麻醉方式等多種因素的影響，易發生 VTE[33]。此外，手術期間需進行靜脈置管，反復穿刺、操作不當也會引起血栓形成。③ 機械通氣：機械通氣患者病情一般比較危重，需要長期臥床和制動，還易引發肺部感染[34]，使 VTE 發生風險增加。④ 住院時長：研究顯示，住院時間長的患者可能更容易出現癱瘓、感染等并發癥，從而增加 VTE 的易感性[7]。
2.4 一般人口學資料
腦出血合并 VTE 還與年齡有關，可能是因為老年人基礎疾病多、肌肉萎縮、消化和代謝功能減退、血管彈性差等。研究顯示，小于 60 歲的腦出血患者 VTE 發生率為 4%，而 60 歲之后患者發生 VTE 的風險高達 25%[35]。此外，體質量指數的增加也會增大 VTE 發生的風險，當血管內脂質含量高，大量物質附著于血管內壁，容易形成血栓[33]。
2.5 遺傳學相關資料
VTE 是具有多基因-環境因素特點的疾病，遺傳性因素與 VTE 發生有密切關系，VTE 的遺傳特征與凝血抑制因子基因功能、促凝因子基因功能、纖溶系統基因功能等異常有關[36]，常見的遺傳性因素包括蛋白 C 缺陷、蛋白 S 缺陷、抗凝血酶缺陷、凝血酶原突變等[37]。目前，針對我國 VTE 人群的遺傳學研究較少，隨著基因監測的推廣，血栓相關基因檢測對篩選 VTE 高危人群具有重要意義，建議未來從家族遺傳的角度開展研究，對表型及基因檢測補充驗證。
3 腦出血患者合并 VTE 的評估工具
腦出血患者在多種因素的綜合作用下易并發 VTE，找出合并 VTE 最有可能的高危因素，并進一步探索這些因素的臨界值，可為風險評估和預防措施的制定提供理論基礎。目前，國內外指南均指出腦出血患者屬 VTE 高危人群，且應盡早接受預防，卻未提及 VTE 評估標準[38]，并且國內外研究較少開展腦出血患者 VTE 風險預測模型的相關研究。現將臨床護理工作中常用的 VTE 評估工具在腦出血患者中的應用進行簡單闡述。
3.1 Caprini 風險評估模型
Caprini 風險評估模型是由 Caprini 在 1999 年首次發布并于 2005 年基于外科患者群體基礎進行完善的血栓形成風險預測模型[39]，是目前臨床上使用最廣泛的血栓評估工具之一[40]。該模型共包含 40 個風險預測因子，分別賦予 1～5 分，總分 1 分及以下為低危風險，2 分為中危，3～4 分為高危，5 分及以上為極高危。國內學者劉陽[41]探討了該模型對高血壓腦出血患者合并 VTE 的預測價值，結果顯示受試者操作特征曲線下面積為 0.814，靈敏度為 73.50%，特異度為 85.00%，顯示模型具有良好的預測價值。然而，其他學者認為該模型包含腦出血患者的特異性預測因子較少[42]。國內學者張萍[5]使用該模型對神經重癥患者進行評估，結果顯示 95% 以上患者均具有高或極高血栓風險，這一方面驗證了神經重癥患者發生 VTE 的高風險，另一方面也提示 Caprini 風險評估模型區分神經重癥患者 VTE 風險等級的能力較差。可見，該模型對腦出血患者的預測價值存在爭議，使用該模型評估腦出血患者 VTE 的發生風險存在一定的局限性。
3.2 Padua 風險評估模型
Padua 風險評估模型由意大利學者 Barbar 等[43]于 2010 年開發，現多用于內科住院患者的 VTE 風險評估[40]。該模型包括 11 個危險因素，分別賦予 1～3 分，總分<4 分為低風險，≥4 分則為高風險。相關研究表明該模型在腦卒中患者中具有較好的預測價值[44]，但未有研究表明其能夠高效評估重癥腦出血患者 VTE 風險，《中國腦出血診治指南（2019）》指出該模型在評估腦出血患者合并 VTE 時存在一定局限[3]。首先，該模型危險等級劃分欠準確，大部分腦出血患者為高風險患者，但不能再具體劃分，這可能會造成過度治療[45]；其次，該模型包含的危險因素較少[46]，缺少腦出血患者合并 VTE 特異性的危險因素，可能造成靈敏度降低；并且，該模型的評估需要獲取易栓癥的相關指標，評估耗時長，不能早期識別 VTE 高風險人群。
3.3 腦出血患者 VTE 風險預測模型
我國學者 Liu 等[6]基于多因素回歸模型構建腦出血危重癥患者 VTE 的風險預測模型，D-二聚體、美國國立衛生研究院卒中量表評分和 GCS 評分為獨立預測因子，該模型曲線下面積為 0.794［95% 置信區間（0.736，0.853）］，Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗顯示該模型的校準度良好（χ2=9.041，P=0.339），觀察值與預測值之間具有良好的一致性。然而，該風險預測模型仍存在一定的局限性。首先，該研究為單中心研究，建模隊列的樣本代表性較差；同時，納入預測模型的風險因素缺乏科學性，以往研究中證實為腦出血患者發生 VTE 的危險因素未納入模型中，如癱瘓、藥物的使用、肺部感染等[47]；此外，該模型也并未進行外部驗證，模型可能過度擬合，使模型預測效能高于實際，其臨床推廣性仍待于進一步驗證。
4 腦出血患者合并 VTE 的防治現狀
4.1 預防策略
腦出血患者的 VTE 發生率高，且住院期間發生 VTE 與不良預后獨立相關[48]。研究顯示，如果不采取預防措施，腦出血患者合并 DVT 發生率高達 75%，且約 5% 的腦出血患者死于肺栓塞[49]。因此，VTE 的預防至關重要，預防措施包括基礎預防、機械預防和藥物預防[50]，其中基礎預防包括早期活動、避免脫水和健康宣教；機械預防包括抗血栓襪、間歇充氣加壓裝置、足底靜脈泵和經皮電刺激裝置等；抗凝藥物主要包括肝素、阿加曲班、華法林等。美國胸科醫師協會發布的《抗栓與血栓預防實踐指南》（第 9 版）推薦血栓風險較低的患者使用基礎預防；血栓風險較高的患者使用抗凝藥物預防，但不建議患者在活動受限期后或出院后繼續使用；血栓風險較高且有出血風險的患者使用機械預防，直至出血風險降為最低[51]。2018 年 10 月我國國家衛生健康委員會醫政醫管局正式啟動“全國肺栓塞和深靜脈血栓形成防治能力建設項目”，但目前不同級別醫院的 VTE 規范化防治水平存在較大差距[52]，仍缺少特殊人群及特定病種的研究。有學者指出若住院患者對 VTE 的風險感知低下，易出現依從性低、預防效果差、主動功能鍛煉少等后果[53]。腦出血患者病情多嚴重，可能會導致基礎預防的落實率低，未來可針對腦出血患者對 VTE 感知風險進行調查，探討預防率低下的障礙因素。
4.2 治療方法
腦出血的治療分為外科治療和內科治療，外科治療包括開顱血腫清除術、微創手術和去骨瓣減壓術等，內科治療包括絕對臥床、降顱壓、血壓管理、止血和防治并發癥等[3]。抗凝治療仍是目前治療 VTE 的最廣泛方式，如肝素、口服抗凝藥、抗血小板藥物等，但抗凝藥物的使用可增加出血的風險。加拿大一項持續 10 年的回顧性隊列研究顯示，抗凝治療會增加腦出血患者短期和長期的死亡率[54]。美國心臟協會/美國卒中協會發布的《2022 版自發性腦出血患者管理指南》中對腦出血患者應用抗凝藥物預防 VTE 僅為弱推薦、低質量證據[55]。然而，其他相關研究證明抗凝藥物預防可能是安全的，腦出血合并 VTE 高風險人群使用藥物預防可能從中受益[56]。一項納入了抗凝劑預防腦出血患者合并 VTE 的 Meta 分析發現，預防性肝素的使用與腦出血患者并發血腫擴大、顱外出血及嚴重殘疾無顯著相關[57]。可見，關于抗凝藥物的使用、時機和劑量尚存在爭議[58]，未來可以開展隨機對照試驗研究以驗證早期抗凝治療的療效。
5 結語
腦出血患者 VTE 發生率較高，危害較大，且漏診率高，常用的 VTE 評估模型可能因無法評估腦出血患者特異性危險因素而靈敏度低。因此，未來的臨床實踐中迫切需要構建腦出血患者合并 VTE 直觀、方便、經濟的風險預測工具，確定抗凝治療的最佳啟動時機，以及使用哪些藥物和最佳劑量等方面深入研究，以便于對腦出血患者合并 VTE 的防治管理作出更好的指導。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。