骨硬化蛋白作為骨源性分泌型糖蛋白，是 Wnt 信號通路的抑制因子。近來，使用骨硬化蛋白抑制劑治療骨質疏松過程中出現了心血管不良事件，這引起人們對骨硬化蛋白與動脈粥樣硬化性心臟病相關性的關注。骨硬化蛋白在動脈粥樣硬化性心臟病中的作用是有害還是有益尚不明確。該文對骨硬化蛋白在血管鈣化及動脈粥樣硬化性心臟病中的作用機制研究進展進行了綜述，主要探討了骨硬化蛋白與血管鈣化的關系、其濃度改變對動脈粥樣硬化性心臟病的影響以及骨硬化蛋白抑制劑對心血管事件的影響。
引用本文： 楊浩, 徐靜, 李樊丹, 杜孝亮, 呂湛. 骨硬化蛋白在血管鈣化及動脈粥樣硬化性心臟病中的作用機制研究進展. 華西醫學, 2024, 39(12): 1953-1957. doi: 10.7507/1002-0179.202409006 復制
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目前，以動脈粥樣硬化為病理學基礎的心血管疾病仍然是世界范圍內的主要死因，嚴重危害人類的生命安全[1]。骨硬化蛋白主要來源于骨細胞，能通過調節 Wnt 信號通路來調節骨代謝。靶向骨硬化蛋白的形成可用于骨質疏松的治療。一項關于骨硬化蛋白抑制劑羅莫左單抗（romosozumab）的Ⅲ期試驗報告稱，與安慰劑對照組相比，romosozumab 治療組的心血管嚴重不良事件發生率更高（4.9% vs. 2.5%）[2]。隨著研究的深入，作為 Wnt 信號通路抑制劑的骨硬化蛋白與動脈粥樣硬化及其危險因素的關系也得到重視[3]。Shui 等[4]發現，急性心肌梗死組患者骨硬化蛋白水平顯著高于正常對照組且與冠狀動脈狹窄程度評分呈顯著正相關，進而認為骨硬化蛋白水平能夠反映冠狀動脈閉塞的嚴重程度。骨硬化蛋白與血管鈣化以及動脈粥樣硬化的發生發展密切相關，但具體作用是有害還是有益尚不清楚。現對骨硬化蛋白在血管鈣化以及動脈粥樣硬化性心血管疾病中的作用及其機制作一綜述，進而探討其成為血管鈣化進展標志物和臨床干預動脈粥樣硬化的新治療靶點的可能性。
1 骨硬化蛋白概述
1.1 骨硬化蛋白
骨硬化蛋白是由 SOST 基因（位于 17q12-21 染色體）編碼的一種骨源性分泌型糖蛋白，由 200 多個氨基酸組成，含 8 個半胱氨酸[5]。骨硬化蛋白主要由骨細胞和軟骨細胞表達，在抑制骨形成中起著重要作用[6]，其與低密度脂蛋白受體相關蛋白（low density lipoprotein receptor-related protein, LRP）5/6 結合，進而抑制經典 Wnt 信號通路，參與骨代謝及動脈粥樣硬化的調控過程。骨硬化蛋白的水平隨著年齡的增長而增加，且在一些慢性疾病中持續升高（如糖尿病、慢性腎臟病），而這些因素與動脈粥樣硬化密切相關，導致心血管疾病的產生。
1.2 骨硬化蛋白與 Wnt/β-聯蛋白（β-catenin）信號通路
Wnt/β-catenin 信號通路是經典 Wnt 通路，已經得到普遍研究，該通路參與調控包括腫瘤在內的多種疾病進展，也參與骨代謝和動脈粥樣硬化的發生發展。Wnt/β-catenin 信號通路在動脈粥樣硬化發生時表達上調，參與包括內皮功能障礙、平滑肌細胞增殖、炎癥反應及血管鈣化在內的多個病理階段[7]。骨硬化蛋白是 Wnt 信號通路的抑制因子，當發生內皮細胞障礙時，循環中的低密度脂蛋白升高，LRP5/6 受體過表達，促進單核細胞轉化為巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白變為泡沫細胞，而骨硬化蛋白能與 LRP5/6 結合形成復合物阻斷 Wnt/β-catenin 通路，抑制血管鈣化以及動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生發展[8]。
2 骨硬化蛋白與血管鈣化
血管鈣化是動脈粥樣硬化的特征性病變，以動脈內膜和內側鈣/磷酸鹽穩態失衡和羥基磷灰石礦物質沉積為特征，通過激活特定轉錄因子如 Runx2 等進行調控[9]。其中，血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells, VSMC）通過向成骨細胞樣細胞和成軟骨細胞樣細胞轉變或釋放微泡及凋亡后產生的凋亡小體，為鈣化提供成核位點，參與血管鈣化過程。骨硬化蛋白則通過抑制經典 Wnt/β-catenin 途徑的表達，抑制成骨細胞活性、增加破骨細胞功能表達，抑制骨形成。
一項小鼠實驗顯示，當華法林與抗骨硬化蛋白抗體聯合治療時，主動脈內層和腎血管的鈣化程度更明顯[10]，這提示骨硬化蛋白是血管鈣化的保護因素。最近的一項納入 139 例 2 型糖尿病患者的橫斷面研究也發現，人類體外環境中，VSMC 中的骨硬化蛋白過表達導致了鈣化環境中鈣沉積物的減少[11]，這提示骨硬化蛋白對血管鈣化起到了保護作用。但也有不同乃至完全相反的研究結果。有研究發現，主動脈瓣鈣化患者的血清骨硬化蛋白水平顯著升高，且鈣化瓣膜組織中骨硬化蛋白 mRNA 表達上調，表明血管鈣化可能與骨硬化蛋白水平的產生和沉積有關[12]。羅靜等[13]也通過比較 126 例維持血液透析的慢性腎衰竭患者在不同血管鈣化情況下的骨硬化蛋白水平，發現隨著血管鈣化程度的增加，骨硬化蛋白水平也相應升高，其原因可能與轉化為成骨表型的 VSMC 數量增加有關。高水平的骨硬化蛋白可以作為終末期腎臟病患者發生血管鈣化的預測指標。值得一提的是，由于骨硬化蛋白來源于骨骼且由表型轉化的 VSMC 釋放，其在血液循環中的含量受到多種因素的影響，因此作為血管鈣化進展標志物的價值有所降低。
骨硬化蛋白對血管鈣化具有保護作用，但其與腎功能惡化、冠狀動脈疾病嚴重程度、血管鈣化等呈正相關，這與其生理功能互相矛盾。分析其可能原因，殷雪嬌等[14]推測，在局部血管鈣化部位產生的骨硬化蛋白可能會進入循環系統，導致血清骨硬化蛋白水平升高。阮楊等[15]認為其機制可能是：① 骨硬化蛋白水平的增加可能是阻斷或減弱經典 Wnt/β-catenin 通路的代償機制，目的是減緩血管鈣化；② 骨硬化蛋白是其他通路鈣化途徑的標志物，可能通過包括骨保護素（osteoprotegerin, OPG）/核因子 κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κ B ligand, RANKL）/核因子 κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κ B, RANK）途徑在內的其他血管鈣化途徑參與動脈粥樣硬化的進程。上述不同的結果表明了骨硬化蛋白參與血管鈣化形成，且起到保護作用，但受包括鈣化血管原位分泌、對經典 Wnt 通路的代償機制、骨硬化蛋白可能通過其他鈣化途徑影響血管鈣化等的不同因素影響，存在骨硬化蛋白與血管鈣化程度正相關結果，降低了其作為血管鈣化進展標志物的價值。
3 骨硬化蛋白與動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化是多種心血管疾病發生的主要原因[16]，斑塊形成或破裂會造成血管動脈狹窄或閉塞，進而誘發心血管疾病。動脈粥樣硬化的形成是一個復雜的過程，涉及血管鈣化、炎癥、內皮功能障礙以及 VSMC 的增殖和遷移。經典 Wnt 通路在動脈粥樣硬化中表達上調，并參與影響動脈粥樣硬化的多個病理階段。骨硬化蛋白通過增加糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3, GSK-3）的磷酸化作用，抑制 GSK-3 對 Wnt 信號通路的激活，從而防止動脈粥樣硬化及斑塊的進展[17]。
骨硬化蛋白通過抑制 VSMC 遷移，改善脂代謝、抑制炎癥反應進而延緩動脈粥樣硬化的發生發展。既往研究發現，在血管緊張素-Ⅱ誘導的小鼠模型中，骨硬化蛋白可通過抑制腫瘤壞死因子、白細胞介素-6 等炎癥因子的釋放，從而防止主動脈瘤和動脈粥樣硬化的產生[17]。近期有學者指出，骨硬化蛋白可以減少鈣沉積、VSMC 增殖和減輕炎癥反應，還能改善心血管危險因素（如低密度脂蛋白膽固醇、鈣和舒張壓），從而在 2 型糖尿病患者動脈粥樣硬化中發揮保護作用[11]。Zheng 等[18]使用與循環骨硬化蛋白相關的 SOST 順式中的 5 個遺傳變異的孟德爾隨機化分析，發現降低骨硬化蛋白水平會增加高血壓、2 型糖尿病、心肌梗死、冠狀動脈鈣化的風險。值得一提的是，Staley 等[19]認為 Zheng 等[18]使用的遺傳數據并沒有提供證據證明較低水平的骨硬化蛋白會增加動脈粥樣硬化及其風險因素的風險。由于活性氧是增強 β-catenin 途徑的因素之一，而骨硬化蛋白能夠抑制 β-catenin 依賴性 Wnt 信號通路，因此，高水平的骨硬化蛋白可能代表了一種針對活性氧增強的 Wnt 途徑刺激的防御機制。此外，研究發現增加骨硬化蛋白濃度并沒有在受損血管中發揮保護性抗鈣化作用，這表明升高骨硬化蛋白并不能提供對動脈粥樣硬化的保護作用；且盡管男性的骨硬化蛋白濃度較高，但其并不能預防動脈粥樣硬化的發生發展，表明循環中骨硬化蛋白水平并不能有效抑制動脈粥樣硬化的病理過程[20]。
4 骨硬化蛋白與動脈粥樣硬化性心臟病風險因素的關系
2 型糖尿病、肥胖以及血脂紊亂等代謝性疾病與動脈粥樣硬化性心臟病關系密切，且其機制均與 Wnt/β-catenin 信號通路有關。骨硬化蛋白在動脈粥樣硬化性心臟病風險因素中扮演重要角色，越來越多的研究正不斷關注骨硬化蛋白與動脈粥樣硬化性心臟病風險因素的相關性。以 2 型糖尿病為例，該病可引起多種慢性并發癥，其產生的血管并發癥如動脈粥樣硬化是引起心腦血管事件的主要危險因素，具有發病率及死亡率較高的特點。2 型糖尿病患者中骨硬化蛋白水平顯著高于健康人，這提示骨硬化蛋白與 2 型糖尿病之間存在相關性。Leanza 等[21]發現，與正常人相比，2 型糖尿病患者中 SOST 基因表達增加，導致 Wnt 信號通路相關基因下調，引起骨質疏松。2 型糖尿病患者中 SOST 基因的表達增加也與 2 型糖尿病患者葡萄糖代謝相關。既往研究發現，高血糖可直接作用于骨細胞，引起骨硬化蛋白分泌增加，也可促進 VSMC 向成骨細胞轉化，引起血管鈣化，導致 SOST 基因的過度表達。González-Salvatierra 等[22]發現，在 2 型糖尿病患者中，心血管疾病高-極高風險患者（評分≥10%）的血清生物活性骨硬化蛋白水平均顯著高于中低風險組，且血清生物活性骨硬化蛋白水平>131 pmol/L 顯示出 51.6% 的靈敏度和 78.6% 的特異度，推測骨硬化蛋白能預測 2 型糖尿病患者發生心血管疾病的風險。譚艷飛等[23]也發現，2 型糖尿病患者中骨硬化蛋白水平與頸動脈內膜中膜厚度正相關，骨硬化蛋白能夠提高預測 2 型糖尿病患者發生亞臨床動脈粥樣硬化的準確率。
此外，骨硬化蛋白水平也與肥胖、胰島素抵抗及血脂異常等其他動脈粥樣硬化性心臟病風險因素相關，間接影響動脈粥樣硬化的發生發展[24]。Bovijn 等[25]發現，降低骨硬化蛋白水平會增加心肌梗死、2 型糖尿病和高血壓的風險，使甘油三酯水平升高并降低高密度脂蛋白含量。一項基于常見單核苷酸多態性的孟德爾隨機化研究也指出，骨硬化蛋白水平較低會增加發生心肌梗死和相關危險因素的風險[18]。Zhao 等[26]研究發現 3～5 期慢性腎衰竭患者中骨硬化蛋白水平隨著患者腎功能的惡化而升高，是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。
5 骨硬化蛋白抑制劑與心血管疾病風險的關系
隨著年齡的增加，人體會出現骨骼鈣丟失、血管壁鈣過量積累的現象，骨與血管之間通過氧化應激、激素等組成的信號通路密切聯系，這種聯系稱為“骨-血管軸”[27]。骨-血管軸是骨與血管疾病之間的橋梁。一些研究發現，骨硬化蛋白抑制劑在增加骨質疏松患者骨密度和降低骨折風險的同時可能會促進血管鈣化，增加患心血管疾病的風險[2, 28]。例如有研究發現，在治療骨質疏松疾病時，與使用阿侖膦酸鈉的患者相比，使用骨硬化蛋白抑制劑 romosozumab 的患者發生心肌梗死和卒中的風險過高[28]，這提示骨硬化蛋白抑制劑在改善骨量的同時，會增加心血管事件發生的風險。上述研究提示我們在治療骨質疏松等疾病時需考慮骨-血管軸對心血管疾病的潛在不利影響。但也有不同的研究結果，有研究顯示，降低骨硬化蛋白水平對心肌梗死或糖尿病的風險沒有影響，僅僅發現收縮壓升高的不良反應[29]；一項 Meta 分析也指出 romosozumab 的給藥不會顯著增加心血管疾病風險[30]。分析 romosozumab 產生不同不良反應的原因，一方面，這可能與對照組的選取有關，選取雙膦酸鹽治療的研究與選取單純安慰劑的研究結果相比，前者 romosozumab 組的心血管不良事件數量更多，可能反映了雙膦酸鹽治療對心血管疾病的有益影響；另一方面，順式和/或反式作用區域的遺傳預測因子的選取不同，也會造成對結果的不同影響，例如反式單核苷酸多態性，B4GALNT3 是循環骨硬化蛋白最強的遺傳信號，B4GALNT3 基因變異遺傳預測的較高循環骨硬化蛋白水平研究結果與心肌梗死或卒中的風險較高無關[31]。綜上，骨硬化蛋白抑制劑的使用與動脈粥樣硬化性心血管疾病風險增加有關，但存在不同研究結果，具體機制有待進一步明確。
6 結語
骨硬化蛋白多被認為與骨代謝相關，近來，骨硬化蛋白抑制劑使用所產生的心血管不良事件引起了人們對骨硬化蛋白與血管鈣化以及動脈粥樣硬化性心血管疾病關系的關注。骨硬化蛋白通過與 LRP5/6 結合形成復合物，抑制 GSK-3 對 Wnt 信號通路的激活，對血管鈣化以及動脈粥樣硬化起到保護作用。但由于受到多種因素影響，包括生理上來源于骨骼、鈣化血管原位分泌、對經典 Wnt 信號通路的代償、可能通過 OPG/RANKL/RANK 在內的其他鈣化途徑產生等，骨硬化蛋白作為血管鈣化進展標志物的價值有所降低。此外，雖然降低骨硬化蛋白能引起血管鈣化以及動脈粥樣硬化進展，但是升高骨硬化蛋白并不能提供對動脈粥樣硬化性心血管疾病的保護作用。骨硬化蛋白與動脈粥樣硬化性心臟病危險因素密切相關。在使用骨硬化蛋白抑制劑治療骨質疏松的同時，需考慮骨硬化蛋白通過骨-血管軸對動脈粥樣硬化性心臟病及其相關風險因素的潛在不利影響。骨硬化蛋白對血管鈣化以及動脈粥樣硬化起到保護作用的機制有待進一步明確，希望其在未來能夠成為治療動脈粥樣硬化性心臟病的靶點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
目前，以動脈粥樣硬化為病理學基礎的心血管疾病仍然是世界范圍內的主要死因，嚴重危害人類的生命安全[1]。骨硬化蛋白主要來源于骨細胞，能通過調節 Wnt 信號通路來調節骨代謝。靶向骨硬化蛋白的形成可用于骨質疏松的治療。一項關于骨硬化蛋白抑制劑羅莫左單抗（romosozumab）的Ⅲ期試驗報告稱，與安慰劑對照組相比，romosozumab 治療組的心血管嚴重不良事件發生率更高（4.9% vs. 2.5%）[2]。隨著研究的深入，作為 Wnt 信號通路抑制劑的骨硬化蛋白與動脈粥樣硬化及其危險因素的關系也得到重視[3]。Shui 等[4]發現，急性心肌梗死組患者骨硬化蛋白水平顯著高于正常對照組且與冠狀動脈狹窄程度評分呈顯著正相關，進而認為骨硬化蛋白水平能夠反映冠狀動脈閉塞的嚴重程度。骨硬化蛋白與血管鈣化以及動脈粥樣硬化的發生發展密切相關，但具體作用是有害還是有益尚不清楚。現對骨硬化蛋白在血管鈣化以及動脈粥樣硬化性心血管疾病中的作用及其機制作一綜述，進而探討其成為血管鈣化進展標志物和臨床干預動脈粥樣硬化的新治療靶點的可能性。
1 骨硬化蛋白概述
1.1 骨硬化蛋白
骨硬化蛋白是由 SOST 基因（位于 17q12-21 染色體）編碼的一種骨源性分泌型糖蛋白，由 200 多個氨基酸組成，含 8 個半胱氨酸[5]。骨硬化蛋白主要由骨細胞和軟骨細胞表達，在抑制骨形成中起著重要作用[6]，其與低密度脂蛋白受體相關蛋白（low density lipoprotein receptor-related protein, LRP）5/6 結合，進而抑制經典 Wnt 信號通路，參與骨代謝及動脈粥樣硬化的調控過程。骨硬化蛋白的水平隨著年齡的增長而增加，且在一些慢性疾病中持續升高（如糖尿病、慢性腎臟病），而這些因素與動脈粥樣硬化密切相關，導致心血管疾病的產生。
1.2 骨硬化蛋白與 Wnt/β-聯蛋白（β-catenin）信號通路
Wnt/β-catenin 信號通路是經典 Wnt 通路，已經得到普遍研究，該通路參與調控包括腫瘤在內的多種疾病進展，也參與骨代謝和動脈粥樣硬化的發生發展。Wnt/β-catenin 信號通路在動脈粥樣硬化發生時表達上調，參與包括內皮功能障礙、平滑肌細胞增殖、炎癥反應及血管鈣化在內的多個病理階段[7]。骨硬化蛋白是 Wnt 信號通路的抑制因子，當發生內皮細胞障礙時，循環中的低密度脂蛋白升高，LRP5/6 受體過表達，促進單核細胞轉化為巨噬細胞吞噬低密度脂蛋白變為泡沫細胞，而骨硬化蛋白能與 LRP5/6 結合形成復合物阻斷 Wnt/β-catenin 通路，抑制血管鈣化以及動脈粥樣硬化性心血管疾病的發生發展[8]。
2 骨硬化蛋白與血管鈣化
血管鈣化是動脈粥樣硬化的特征性病變，以動脈內膜和內側鈣/磷酸鹽穩態失衡和羥基磷灰石礦物質沉積為特征，通過激活特定轉錄因子如 Runx2 等進行調控[9]。其中，血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells, VSMC）通過向成骨細胞樣細胞和成軟骨細胞樣細胞轉變或釋放微泡及凋亡后產生的凋亡小體，為鈣化提供成核位點，參與血管鈣化過程。骨硬化蛋白則通過抑制經典 Wnt/β-catenin 途徑的表達，抑制成骨細胞活性、增加破骨細胞功能表達，抑制骨形成。
一項小鼠實驗顯示，當華法林與抗骨硬化蛋白抗體聯合治療時，主動脈內層和腎血管的鈣化程度更明顯[10]，這提示骨硬化蛋白是血管鈣化的保護因素。最近的一項納入 139 例 2 型糖尿病患者的橫斷面研究也發現，人類體外環境中，VSMC 中的骨硬化蛋白過表達導致了鈣化環境中鈣沉積物的減少[11]，這提示骨硬化蛋白對血管鈣化起到了保護作用。但也有不同乃至完全相反的研究結果。有研究發現，主動脈瓣鈣化患者的血清骨硬化蛋白水平顯著升高，且鈣化瓣膜組織中骨硬化蛋白 mRNA 表達上調，表明血管鈣化可能與骨硬化蛋白水平的產生和沉積有關[12]。羅靜等[13]也通過比較 126 例維持血液透析的慢性腎衰竭患者在不同血管鈣化情況下的骨硬化蛋白水平，發現隨著血管鈣化程度的增加，骨硬化蛋白水平也相應升高，其原因可能與轉化為成骨表型的 VSMC 數量增加有關。高水平的骨硬化蛋白可以作為終末期腎臟病患者發生血管鈣化的預測指標。值得一提的是，由于骨硬化蛋白來源于骨骼且由表型轉化的 VSMC 釋放，其在血液循環中的含量受到多種因素的影響，因此作為血管鈣化進展標志物的價值有所降低。
骨硬化蛋白對血管鈣化具有保護作用，但其與腎功能惡化、冠狀動脈疾病嚴重程度、血管鈣化等呈正相關，這與其生理功能互相矛盾。分析其可能原因，殷雪嬌等[14]推測，在局部血管鈣化部位產生的骨硬化蛋白可能會進入循環系統，導致血清骨硬化蛋白水平升高。阮楊等[15]認為其機制可能是：① 骨硬化蛋白水平的增加可能是阻斷或減弱經典 Wnt/β-catenin 通路的代償機制，目的是減緩血管鈣化；② 骨硬化蛋白是其他通路鈣化途徑的標志物，可能通過包括骨保護素（osteoprotegerin, OPG）/核因子 κB 受體活化因子配體（receptor activator of nuclear factor-κ B ligand, RANKL）/核因子 κB 受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κ B, RANK）途徑在內的其他血管鈣化途徑參與動脈粥樣硬化的進程。上述不同的結果表明了骨硬化蛋白參與血管鈣化形成，且起到保護作用，但受包括鈣化血管原位分泌、對經典 Wnt 通路的代償機制、骨硬化蛋白可能通過其他鈣化途徑影響血管鈣化等的不同因素影響，存在骨硬化蛋白與血管鈣化程度正相關結果，降低了其作為血管鈣化進展標志物的價值。
3 骨硬化蛋白與動脈粥樣硬化
動脈粥樣硬化是多種心血管疾病發生的主要原因[16]，斑塊形成或破裂會造成血管動脈狹窄或閉塞，進而誘發心血管疾病。動脈粥樣硬化的形成是一個復雜的過程，涉及血管鈣化、炎癥、內皮功能障礙以及 VSMC 的增殖和遷移。經典 Wnt 通路在動脈粥樣硬化中表達上調，并參與影響動脈粥樣硬化的多個病理階段。骨硬化蛋白通過增加糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3, GSK-3）的磷酸化作用，抑制 GSK-3 對 Wnt 信號通路的激活，從而防止動脈粥樣硬化及斑塊的進展[17]。
骨硬化蛋白通過抑制 VSMC 遷移，改善脂代謝、抑制炎癥反應進而延緩動脈粥樣硬化的發生發展。既往研究發現，在血管緊張素-Ⅱ誘導的小鼠模型中，骨硬化蛋白可通過抑制腫瘤壞死因子、白細胞介素-6 等炎癥因子的釋放，從而防止主動脈瘤和動脈粥樣硬化的產生[17]。近期有學者指出，骨硬化蛋白可以減少鈣沉積、VSMC 增殖和減輕炎癥反應，還能改善心血管危險因素（如低密度脂蛋白膽固醇、鈣和舒張壓），從而在 2 型糖尿病患者動脈粥樣硬化中發揮保護作用[11]。Zheng 等[18]使用與循環骨硬化蛋白相關的 SOST 順式中的 5 個遺傳變異的孟德爾隨機化分析，發現降低骨硬化蛋白水平會增加高血壓、2 型糖尿病、心肌梗死、冠狀動脈鈣化的風險。值得一提的是，Staley 等[19]認為 Zheng 等[18]使用的遺傳數據并沒有提供證據證明較低水平的骨硬化蛋白會增加動脈粥樣硬化及其風險因素的風險。由于活性氧是增強 β-catenin 途徑的因素之一，而骨硬化蛋白能夠抑制 β-catenin 依賴性 Wnt 信號通路，因此，高水平的骨硬化蛋白可能代表了一種針對活性氧增強的 Wnt 途徑刺激的防御機制。此外，研究發現增加骨硬化蛋白濃度并沒有在受損血管中發揮保護性抗鈣化作用，這表明升高骨硬化蛋白并不能提供對動脈粥樣硬化的保護作用；且盡管男性的骨硬化蛋白濃度較高，但其并不能預防動脈粥樣硬化的發生發展，表明循環中骨硬化蛋白水平并不能有效抑制動脈粥樣硬化的病理過程[20]。
4 骨硬化蛋白與動脈粥樣硬化性心臟病風險因素的關系
2 型糖尿病、肥胖以及血脂紊亂等代謝性疾病與動脈粥樣硬化性心臟病關系密切，且其機制均與 Wnt/β-catenin 信號通路有關。骨硬化蛋白在動脈粥樣硬化性心臟病風險因素中扮演重要角色，越來越多的研究正不斷關注骨硬化蛋白與動脈粥樣硬化性心臟病風險因素的相關性。以 2 型糖尿病為例，該病可引起多種慢性并發癥，其產生的血管并發癥如動脈粥樣硬化是引起心腦血管事件的主要危險因素，具有發病率及死亡率較高的特點。2 型糖尿病患者中骨硬化蛋白水平顯著高于健康人，這提示骨硬化蛋白與 2 型糖尿病之間存在相關性。Leanza 等[21]發現，與正常人相比，2 型糖尿病患者中 SOST 基因表達增加，導致 Wnt 信號通路相關基因下調，引起骨質疏松。2 型糖尿病患者中 SOST 基因的表達增加也與 2 型糖尿病患者葡萄糖代謝相關。既往研究發現，高血糖可直接作用于骨細胞，引起骨硬化蛋白分泌增加，也可促進 VSMC 向成骨細胞轉化，引起血管鈣化，導致 SOST 基因的過度表達。González-Salvatierra 等[22]發現，在 2 型糖尿病患者中，心血管疾病高-極高風險患者（評分≥10%）的血清生物活性骨硬化蛋白水平均顯著高于中低風險組，且血清生物活性骨硬化蛋白水平>131 pmol/L 顯示出 51.6% 的靈敏度和 78.6% 的特異度，推測骨硬化蛋白能預測 2 型糖尿病患者發生心血管疾病的風險。譚艷飛等[23]也發現，2 型糖尿病患者中骨硬化蛋白水平與頸動脈內膜中膜厚度正相關，骨硬化蛋白能夠提高預測 2 型糖尿病患者發生亞臨床動脈粥樣硬化的準確率。
此外，骨硬化蛋白水平也與肥胖、胰島素抵抗及血脂異常等其他動脈粥樣硬化性心臟病風險因素相關，間接影響動脈粥樣硬化的發生發展[24]。Bovijn 等[25]發現，降低骨硬化蛋白水平會增加心肌梗死、2 型糖尿病和高血壓的風險，使甘油三酯水平升高并降低高密度脂蛋白含量。一項基于常見單核苷酸多態性的孟德爾隨機化研究也指出，骨硬化蛋白水平較低會增加發生心肌梗死和相關危險因素的風險[18]。Zhao 等[26]研究發現 3～5 期慢性腎衰竭患者中骨硬化蛋白水平隨著患者腎功能的惡化而升高，是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素。
5 骨硬化蛋白抑制劑與心血管疾病風險的關系
隨著年齡的增加，人體會出現骨骼鈣丟失、血管壁鈣過量積累的現象，骨與血管之間通過氧化應激、激素等組成的信號通路密切聯系，這種聯系稱為“骨-血管軸”[27]。骨-血管軸是骨與血管疾病之間的橋梁。一些研究發現，骨硬化蛋白抑制劑在增加骨質疏松患者骨密度和降低骨折風險的同時可能會促進血管鈣化，增加患心血管疾病的風險[2, 28]。例如有研究發現，在治療骨質疏松疾病時，與使用阿侖膦酸鈉的患者相比，使用骨硬化蛋白抑制劑 romosozumab 的患者發生心肌梗死和卒中的風險過高[28]，這提示骨硬化蛋白抑制劑在改善骨量的同時，會增加心血管事件發生的風險。上述研究提示我們在治療骨質疏松等疾病時需考慮骨-血管軸對心血管疾病的潛在不利影響。但也有不同的研究結果，有研究顯示，降低骨硬化蛋白水平對心肌梗死或糖尿病的風險沒有影響，僅僅發現收縮壓升高的不良反應[29]；一項 Meta 分析也指出 romosozumab 的給藥不會顯著增加心血管疾病風險[30]。分析 romosozumab 產生不同不良反應的原因，一方面，這可能與對照組的選取有關，選取雙膦酸鹽治療的研究與選取單純安慰劑的研究結果相比，前者 romosozumab 組的心血管不良事件數量更多，可能反映了雙膦酸鹽治療對心血管疾病的有益影響；另一方面，順式和/或反式作用區域的遺傳預測因子的選取不同，也會造成對結果的不同影響，例如反式單核苷酸多態性，B4GALNT3 是循環骨硬化蛋白最強的遺傳信號，B4GALNT3 基因變異遺傳預測的較高循環骨硬化蛋白水平研究結果與心肌梗死或卒中的風險較高無關[31]。綜上，骨硬化蛋白抑制劑的使用與動脈粥樣硬化性心血管疾病風險增加有關，但存在不同研究結果，具體機制有待進一步明確。
6 結語
骨硬化蛋白多被認為與骨代謝相關，近來，骨硬化蛋白抑制劑使用所產生的心血管不良事件引起了人們對骨硬化蛋白與血管鈣化以及動脈粥樣硬化性心血管疾病關系的關注。骨硬化蛋白通過與 LRP5/6 結合形成復合物，抑制 GSK-3 對 Wnt 信號通路的激活，對血管鈣化以及動脈粥樣硬化起到保護作用。但由于受到多種因素影響，包括生理上來源于骨骼、鈣化血管原位分泌、對經典 Wnt 信號通路的代償、可能通過 OPG/RANKL/RANK 在內的其他鈣化途徑產生等，骨硬化蛋白作為血管鈣化進展標志物的價值有所降低。此外，雖然降低骨硬化蛋白能引起血管鈣化以及動脈粥樣硬化進展，但是升高骨硬化蛋白并不能提供對動脈粥樣硬化性心血管疾病的保護作用。骨硬化蛋白與動脈粥樣硬化性心臟病危險因素密切相關。在使用骨硬化蛋白抑制劑治療骨質疏松的同時，需考慮骨硬化蛋白通過骨-血管軸對動脈粥樣硬化性心臟病及其相關風險因素的潛在不利影響。骨硬化蛋白對血管鈣化以及動脈粥樣硬化起到保護作用的機制有待進一步明確，希望其在未來能夠成為治療動脈粥樣硬化性心臟病的靶點。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。