裸蓋菇素是一種源自蕈類的具有致幻作用的吲哚類生物堿，在體內代謝為脫磷裸蓋菇素后發揮生物學效應。已有臨床研究顯示裸蓋菇素具有緩解癌癥患者焦慮和抑郁情緒的作用。由于裸蓋菇素具有起效快、療效顯著、成癮性低等優點，有望突破現有抑郁癥藥物作用緩慢、效果不佳的瓶頸，為重度抑郁癥和難治性抑郁癥的治療帶來新的希望。該文將從裸蓋菇素的藥代動力學、抗抑郁的機制和研究進展等方面進行綜述，為后續研究提供參考。
引用本文： 謝旭欣, 彭愛華, 曹鈺. 裸蓋菇素抗抑郁作用的研究進展. 華西醫學, 2024, 39(11): 1802-1808. doi: 10.7507/1002-0179.202409139 復制
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抑郁癥是臨床最常見的精神疾病之一，全球約有 2.8 億人患抑郁癥，每年有超過 70 萬抑郁癥患者自殺死亡[1]，是全球范圍內公共衛生負擔的重要組成部分，抑郁癥的防治現已成為醫學領域的熱點和難點。藥物是抑郁癥最主要的治療方式，現有抗抑郁藥包括選擇性 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）再攝取抑制劑、選擇性 5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑等，但存在起效慢、個體反應差異大、不良反應多等問題，而且針對病情反復發作、癥狀難治等困境，抗抑郁藥的作用也不盡如人意[2]。因此，開發可避免上述問題的新型抗抑郁藥意義重大。裸蓋菇素（psilocybin）又稱賽洛西賓、光蓋菇素、裸頭草堿，是一種可由多種蘑菇產生的具有致幻作用的吲哚基次生代謝產物，近年來由于其對難治性抑郁癥的治療效果而受到關注[3]。本文將總結裸蓋菇素的藥代動力學、分子作用機制、臨床研究進展，以期為裸蓋菇素相關抗抑郁藥的研發提供參考。
1 裸蓋菇素的藥代動力學
裸蓋菇素本身不具有精神活性，其在體內的代謝產物脫磷裸蓋菇素是產生精神活性的主要成分[4-5]。口服給予的裸蓋菇素可在小鼠全身分布[4, 6]，在空腸和結腸中被腸黏膜的堿性磷酸酶快速去磷酸化，轉化為具有高脂溶性的脫磷裸蓋菇素后入血，透過血腦屏障[7-8]，產生精神活性。口服裸蓋菇素的生物利用度可達 52.7%[9]，首過效應明顯[4]，在被轉化為脫磷裸蓋菇素后，在肝臟中被單胺氧化酶催化生成代謝產物（主要為 4-羥基吲哚-3-乙醛、4-羥基色醇和 4-羥基吲哚-3-乙酸）[4, 7]。部分脫磷裸蓋菇素在葡萄糖醛酸基轉移酶的作用下轉化成脫磷裸蓋菇素葡萄糖醛酸，并經尿液排至體外，少量裸蓋菇素以游離脫磷裸蓋菇素的形式經尿液排出[10-14]。大鼠體內研究表明，口服給予裸蓋菇素后 8 h 內，脫磷裸蓋菇素隨尿液（65%）、膽汁和糞便（15%～20%）排出[7]，少部分（10%～20%）在體內殘留，大約 7 d 后完全清除[7, 10]。
2 裸蓋菇素抗抑郁的機制
目前，抑郁癥的發病機制主要有單胺假說、神經營養因子假說、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）/谷氨酸能假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸假說、細胞因子假說、線粒體和氧化應激假說等。裸蓋菇素主要通過作用于大腦區域的 5-HT2A 受體和酪氨酸激酶受體 B（tyrosine kinase receptor B, TrkB），參與單胺假說、神經營養因子假說、GABA/谷氨酸能假說等的相關通路[15]，影響大腦網絡功能連接、神經元可塑性，發揮抗抑郁作用（圖1）。
圖1
脫磷裸蓋菇素的作用機制
VTA：腹側被蓋區；5-HT：5-羥色胺；GPCR：G 蛋白偶聯受體；PLCγ：磷脂酶 Cγ；PIP2：磷脂酰肌醇-4, 5-二磷酸；IP3：肌醇三磷酸；DAG：二酰甘油；PKC：蛋白激酶 C；Ca2+：鈣離子；CaMKⅡ：鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ；BDNF：腦源性神經營養因子；TrkB：酪氨酸激酶受體 B；PI3K：磷脂酰肌醇 3 激酶；Akt：蛋白激酶 B；GSK3β：糖原合成酶激酶-3β；CREB：cAMP 反應元件結合蛋白；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；ERK：細胞外信號調節激酶；mTOR：哺乳動物雷帕霉素靶標蛋白
2.1 5-HT2A 受體作用途徑
單胺假說認為抑郁癥的發病機制與單胺（即 5-HT、多巴胺等）水平減少有關[16]，脫磷裸蓋菇素激活 5-HT2A 受體后，產生抗抑郁作用和致幻作用[17-18]。5-HT 是由色氨酸生成的一種神經遞質，參與調控機體的多種功能狀態，如抑郁、焦慮等。5-HT 受體有多個不同亞型[19]，其中 5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A 等受體與抑郁癥的病因密切相關[20]。5-HT2A 受體分布在前額葉皮質、外周、紋狀體、腹側被蓋區（ventral tegmental area, VTA）和丘腦等多個大腦區域，大多為興奮性受體，集中表達在Ⅴ層皮質錐體谷氨酸神經元中[21-25]。
脫磷裸蓋菇素與 5-HT 的化學結構類似，有研究者通過放射性配體結合測定發現脫磷裸蓋菇素可與 5-HT2A 受體亞型高親和力結合，且其作用于 5-HT2A 受體產生的擬精神癥狀可被 5-HT2A 受體拮抗劑阻斷[26-27]。Madsen 等[28]的研究顯示血漿脫磷裸蓋菇素濃度與 5-HT2A 受體的占用率正相關，迷幻體驗與 5-HT2A 受體占用率正相關。5-HT2A 受體被激活后，介導的深錐體細胞興奮性導致大腦皮質振蕩節律不同步，引發幻覺產生[29]。脫磷裸蓋菇素作用于 5-HT2A 受體后，激活 G 蛋白耦聯受體，激活磷脂酶 Cγ，誘導磷脂酰肌醇-4, 5-二磷酸（phosphatidylinositol-4, 5-biphosphate, PIP2）水解為肌醇三磷酸，肌醇三磷酸觸發鈣離子通道釋放鈣離子，誘導興奮性神經遞質谷氨酸釋放[30-31]。鈣離子也可以激活鈣/鈣素蛋白依賴的蛋白Ⅱ下游調控 cAMP 反應元件結合蛋白（cAMP response element binding protein, CREB）[32-33]，介導神經元分化、存活和突觸生長[34]，促進神經和突觸的可塑性，緩解抑郁癥狀。谷氨酸的增加刺激了星形膠質細胞更多攝取利用葡萄糖，供給神經細胞足夠能量，有助于誘導突觸新生、維持神經元生存[35-36]。PIP2 的另外一種水解產物二酰甘油也會激活蛋白激酶 C，蛋白激酶 C 調控 CREB[15, 37]，進而促進神經元可塑性。
另有研究表明裸蓋菇素作用于 5-HT2A 受體，還可以激活β-制動蛋白 2，進一步發揮抗抑郁作用，且該作用不會產生致幻反應[38-39]。Cao 等[39]深入研究這條信號通路后對裸蓋菇素的分子結構進行改造，研發出可以快速緩解小鼠抑郁癥狀但不致幻的化合物，為裸蓋菇素治療抑郁癥的藥物研發提供了新的思路。因此，通過深入研究裸蓋菇素的作用機制，并以此為基礎改造化合物結構，開發不具有致幻作用的抗抑郁藥，是未來的重要研究方向。
2.2 5-HT2A 受體-多巴胺神經元途徑
重度抑郁癥患者的快感缺乏與大腦獎賞機制密切相關，可由分布在大腦黑質、VTA 的多巴胺神經元的多巴胺釋放減少引起，其中最關鍵的是中腦邊緣多巴胺通路和中腦皮質多巴胺通路。前者主要投射至介導欣快感、幻覺的伏隔核，后者主要投射至介導情感調節的前額葉皮質區[25]。脫磷裸蓋菇素可能通過介導體內谷氨酸與 GABA 神經遞質間接調控多巴胺系統，進而發揮抗抑郁作用或致幻作用[25, 27, 40-42]。脫磷裸蓋菇素激活 VTA 內谷氨酸錐體神經元，釋放谷氨酸，谷氨酸激活 VTA 內的多巴胺神經元，下游調控伏隔核，誘發欣快、幻覺等；同時多巴胺神經元下游調控前額葉皮質，誘導欣快等情緒[25, 27, 42]。
重度抑郁癥患者存在伏隔核、尾狀核、殼核等幾個紋狀體區域內的選擇性多巴胺受體 D2 受體高表達，引發快感缺失[43]，且與快感缺失的嚴重程度呈負相關[44]。脫磷裸蓋菇素可以降低 D2 受體表達，減少快感缺失，發揮抗抑郁作用[42]。脫磷裸蓋菇素作用于杏仁核介導的抗抑郁作用[45-50]，可能也是通過谷氨酸/GABA 通路發揮抗抑郁效應，但具體機制仍待進一步研究闡明。
2.3 腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）/TrkB 細胞通路途徑
抑郁癥患者大腦內 BDNF 減少[51]，阻斷 5-HT2A 受體通路的致幻效應后，裸蓋菇素仍可通過 BDNF/TrkB 信號通路發揮抗抑郁作用[52-53]。5-HT2A 受體激活相關的抗抑郁作用曾被認為與致幻效應不可分割，但在經 5-HT2A 受體拮抗劑預處理的抑郁癥小鼠模型中，裸蓋菇素仍能發揮抗抑郁作用，并且沒有產生幻覺反應，而在 TrkB 通路突變小鼠中，裸蓋菇素無抗抑郁作用[52-53]。
BDNF 與其受體 TrkB 是大腦神經可塑性的主要介質，脫磷裸蓋菇素可以直接與 TrkB 結合，其與 TrkB 受體的親和力是現有抗抑郁藥氯胺酮的
2.4 對默認網絡模式的影響
默認網絡區域內的功能連接與大腦的認知和情緒調節密切相關[56]，抑郁癥患者默認網絡區域內的靜息態功能連接增強[57-60]，裸蓋菇素可以擾亂大腦區域間的功能連接，持續數周減弱默認網絡區域內的大腦功能連接，進一步促進神經可塑性并發揮抗抑郁治療效果[61-62]。
3 裸蓋菇素抗抑郁的研究進展
3.1 研究歷史及現狀
含有裸蓋菇素的蘑菇曾被墨西哥的印第安人用于宗教儀式，1958 年有研究者首次從墨西哥裸蓋菇中分離并鑒定裸蓋菇素，因其作為一種新型娛樂性致幻劑被濫用，1966 年美國頒布法律管控裸蓋菇素，相關研究也被迫停滯[63]。1977 年，Brandrup 等[64]報道裸蓋菇素可以緩解強迫癥患者的癥狀。Leonard 等[65]也報道了一例 17 歲的強迫癥患者在服用可卡因和苯丙胺后癥狀加重，在接觸迷幻劑（如具有精神活性的蘑菇）后強迫癥癥狀減輕。20 世紀 90 年代，裸蓋菇素具有精神活性的報道及其用于治療焦慮癥、抑郁癥的臨床證據越來越多，裸蓋菇素最終獲得批準進入臨床試驗[63]。2018 年 10 月，美國食品藥品監督管理局批準裸蓋菇素為難治性抑郁癥的突破性療法，這也進一步推動了裸蓋菇素的臨床試驗研究[66]。裸蓋菇素用于治療重度抑郁癥或難治性抑郁癥是目前的研究熱點，目前美國臨床試驗數據庫（Clinical Trials.gov）的研究數據顯示，已開展上百項針對裸蓋菇素治療抑郁癥的臨床試驗研究，其中有 7 項裸蓋菇素治療難治性抑郁癥的研究（NCT06303739、NCT06308653、NCT05163496、NCT06247839、NCT05711940、NCT05398484、NCT06564818）已注冊進入Ⅲ期臨床試驗階段（圖2）。
圖2
裸蓋菇素抗抑郁的研究歷史
FDA：美國食品藥品監督管理局
3.2 臨床研究結果
在裸蓋菇素等致幻劑對強迫癥具有治療效果的案例被報道之后，美國幾家醫院申請開展裸蓋菇素相關臨床研究并獲得美國食品藥品監督管理局的許可，于 2005 年正式進入臨床試驗階段[63]。隨后，越來越多的案例、研究報道裸蓋菇素抗精神類疾病的作用。
2011 年，Grob 等[67]報道首個裸蓋菇素有明確療效證據的臨床試驗。該研究給予 12 例有焦慮癥的晚期癌癥患者口服 0.2 mg/kg 的裸蓋菇素，采用治療前后自身對照的方法，進行 6 個月隨訪，使用貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory, BDI）、心境狀態量表、狀態-特質焦慮量表3個量表評分進行療效評估，結果顯示在治療后的 1 個月，患者的 BDI 評分下降約 30%并在 6 個月時達到顯著下降水平，狀態-特質焦慮量表評分在 6 個月的隨訪中呈持續下降趨勢，心境狀態量表評分無明顯變化，提示裸蓋菇素可以改善患者的焦慮、抑郁情緒。Ross 等[68]的安慰劑隨機對照交叉試驗也進一步證實裸蓋菇素輔以心理治療可以明顯改善癌癥患者的焦慮、抑郁情緒。Griffiths 等[69]進行一項樣本量更大的雙盲隨機交叉對照試驗，對比裸蓋菇素不同劑量的療效，進一步證實裸蓋菇素輔以心理治療可以明顯緩解癌癥患者的焦慮、抑郁情緒，高劑量組較低劑量組發揮作用更快、更顯著。2016 年，Carhart-Harris 等[70]的研究中，12 例重度抑郁癥患者在接受心理支持治療的同時口服 10 mg 裸蓋菇素，間隔 7 d 后再次口服 25 mg，結果顯示 8 例患者在治療 1 周時癥狀達到完全緩解（BDI 評分<9 分），7 例患者在 3 個月時癥狀仍未復發（BDI 評分下降幅度>50%）；患者的狀態-特質焦慮量表評分、斯奈思-漢密爾頓快感量表評分在治療后 1 周、3 個月均顯著下降。此外，該研究還發現裸蓋菇素治療的總體耐受性良好，副作用較少。Carhart-Harris 等[71]將艾司西酞普蘭設置為裸蓋菇素組的對照組進行一項為期 6 周的雙盲隨機對照試驗，證實在心理治療的輔助下，裸蓋菇素較現有抗抑郁藥艾司西酞普蘭效果更佳，作用可能更持久。Davis 等[72]將 27 例重度抑郁癥患者隨機分成治療組（n=15）或延遲治療組（n=12），治療組于第 3、4 周分別予以 20 mg/70 kg、30 mg/70 kg 的裸蓋菇素，延遲治療組于第 11、12 周予以相同方案，同時輔以心理支持治療，結果發現裸蓋菇素在 2 組患者中均發揮很好的抗抑郁作用，進一步證實在病情可能加重的情況下裸蓋菇素仍能發揮很好的作用。Gukasyan 等[73]的研究則對裸蓋菇素聯合心理治療的患者隨訪 12 個月，進一步證實裸蓋菇素起效快，療效維持時間長于 12 個月；同時，研究者提出與長療程的標準抗抑郁藥相比，裸蓋菇素可能只需 1～2 次治療就能維持較長時間的療效。2022 年，Goodwin 等[3]報道一項裸蓋菇素用于治療難治性抑郁癥的研究，這是迄今為止規模最大的臨床試驗。該研究將患者隨機分為 25 mg、10 mg、1 mg 這 3 個不同劑量的試驗組，治療 3 周，主要重點指標為蒙哥馬利抑郁評定量表評分，數據顯示給藥第 2 天患者的蒙哥馬利抑郁評定量表評分即出現明顯下降，3 周內的下降趨勢最顯著，25 mg劑量組較其他兩組的評分下降更顯著，再次證實高劑量組的療效可能更顯著。von Rotz 等[74]的單次中等劑量的裸蓋菇素治療抑郁癥與安慰劑的對照研究結果顯示，輔以心理支持治療時，與安慰劑相比，單次、中等劑量的裸蓋菇素可顯著減輕抑郁癥狀且至少維持 2 周，首次證實單次、中等劑量的裸蓋菇素仍具有良好的抗抑郁效果。Raison 等[75]的研究同樣證實在心理支持治療輔助下，25 mg 單劑量的裸蓋菇素相較安慰劑能夠更有效地持續改善抑郁癥狀，且不會導致情緒遲鈍，可以提升患者的生活質量。
3.3 安全性
研究證據表明，裸蓋菇素是安全性較高的致幻劑[76]，基本不會出現中毒現象[5, 77]。小鼠實驗中，口服給藥的中位致死劑量為 280 mg/kg[4]，預估人可能要口服約 17 kg 的新鮮含裸蓋菇素的蘑菇才會達到致死劑量[78]。另一項研究結果顯示，一個成年人的裸蓋菇素致死量可能為 6 g[79]。有臨床試驗顯示，裸蓋菇素誘導的不良反應包括心動過速、焦慮、惡心、嘔吐、腹瀉、情緒不穩定、妄想等[3, 80]，幾乎不會出現嚴重不良反應事件[75]。另外，裸蓋菇素的成癮性低，長期使用并不會產生身體依賴性[81]。
4 展望
由于裸蓋菇素的藥代學和藥理學特征，使其成為近年來抗抑郁藥研發的熱點。但目前還存在以下問題尚待解決：① 裸蓋菇素的分子作用機制較為復雜，雖已有較多研究進行了探索，但不同機制通路之間是否存在干擾或協同尚不清楚，需要進一步闡明；② 裸蓋菇素已進入治療重度和難治性抑郁癥的Ⅲ期臨床試驗，但其最佳治療劑量、最佳給藥途徑、最小發揮作用劑量、長期使用的安全性等都尚不明確；③ 臨床研究的干預措施均為口服裸蓋菇素結合心理支持治療，尚無研究結果明確單獨使用裸蓋菇素或其他給藥途徑的療效；④ 裸蓋菇素的致幻效應會導致藥物濫用，如何通過化學結構改造保留其抗抑郁作用的同時避免致幻，是未來需要探索的問題。上述問題的解決可能為裸蓋菇素抗抑郁藥的研發帶來新的動力和幫助。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
抑郁癥是臨床最常見的精神疾病之一，全球約有 2.8 億人患抑郁癥，每年有超過 70 萬抑郁癥患者自殺死亡[1]，是全球范圍內公共衛生負擔的重要組成部分，抑郁癥的防治現已成為醫學領域的熱點和難點。藥物是抑郁癥最主要的治療方式，現有抗抑郁藥包括選擇性 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）再攝取抑制劑、選擇性 5-HT 和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、三環類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑等，但存在起效慢、個體反應差異大、不良反應多等問題，而且針對病情反復發作、癥狀難治等困境，抗抑郁藥的作用也不盡如人意[2]。因此，開發可避免上述問題的新型抗抑郁藥意義重大。裸蓋菇素（psilocybin）又稱賽洛西賓、光蓋菇素、裸頭草堿，是一種可由多種蘑菇產生的具有致幻作用的吲哚基次生代謝產物，近年來由于其對難治性抑郁癥的治療效果而受到關注[3]。本文將總結裸蓋菇素的藥代動力學、分子作用機制、臨床研究進展，以期為裸蓋菇素相關抗抑郁藥的研發提供參考。
1 裸蓋菇素的藥代動力學
裸蓋菇素本身不具有精神活性，其在體內的代謝產物脫磷裸蓋菇素是產生精神活性的主要成分[4-5]。口服給予的裸蓋菇素可在小鼠全身分布[4, 6]，在空腸和結腸中被腸黏膜的堿性磷酸酶快速去磷酸化，轉化為具有高脂溶性的脫磷裸蓋菇素后入血，透過血腦屏障[7-8]，產生精神活性。口服裸蓋菇素的生物利用度可達 52.7%[9]，首過效應明顯[4]，在被轉化為脫磷裸蓋菇素后，在肝臟中被單胺氧化酶催化生成代謝產物（主要為 4-羥基吲哚-3-乙醛、4-羥基色醇和 4-羥基吲哚-3-乙酸）[4, 7]。部分脫磷裸蓋菇素在葡萄糖醛酸基轉移酶的作用下轉化成脫磷裸蓋菇素葡萄糖醛酸，并經尿液排至體外，少量裸蓋菇素以游離脫磷裸蓋菇素的形式經尿液排出[10-14]。大鼠體內研究表明，口服給予裸蓋菇素后 8 h 內，脫磷裸蓋菇素隨尿液（65%）、膽汁和糞便（15%～20%）排出[7]，少部分（10%～20%）在體內殘留，大約 7 d 后完全清除[7, 10]。
2 裸蓋菇素抗抑郁的機制
目前，抑郁癥的發病機制主要有單胺假說、神經營養因子假說、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）/谷氨酸能假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸假說、細胞因子假說、線粒體和氧化應激假說等。裸蓋菇素主要通過作用于大腦區域的 5-HT2A 受體和酪氨酸激酶受體 B（tyrosine kinase receptor B, TrkB），參與單胺假說、神經營養因子假說、GABA/谷氨酸能假說等的相關通路[15]，影響大腦網絡功能連接、神經元可塑性，發揮抗抑郁作用（圖1）。
圖1
脫磷裸蓋菇素的作用機制
VTA：腹側被蓋區；5-HT：5-羥色胺；GPCR：G 蛋白偶聯受體；PLCγ：磷脂酶 Cγ；PIP2：磷脂酰肌醇-4, 5-二磷酸；IP3：肌醇三磷酸；DAG：二酰甘油；PKC：蛋白激酶 C；Ca2+：鈣離子；CaMKⅡ：鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ；BDNF：腦源性神經營養因子；TrkB：酪氨酸激酶受體 B；PI3K：磷脂酰肌醇 3 激酶；Akt：蛋白激酶 B；GSK3β：糖原合成酶激酶-3β；CREB：cAMP 反應元件結合蛋白；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；ERK：細胞外信號調節激酶；mTOR：哺乳動物雷帕霉素靶標蛋白
2.1 5-HT2A 受體作用途徑
單胺假說認為抑郁癥的發病機制與單胺（即 5-HT、多巴胺等）水平減少有關[16]，脫磷裸蓋菇素激活 5-HT2A 受體后，產生抗抑郁作用和致幻作用[17-18]。5-HT 是由色氨酸生成的一種神經遞質，參與調控機體的多種功能狀態，如抑郁、焦慮等。5-HT 受體有多個不同亞型[19]，其中 5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A 等受體與抑郁癥的病因密切相關[20]。5-HT2A 受體分布在前額葉皮質、外周、紋狀體、腹側被蓋區（ventral tegmental area, VTA）和丘腦等多個大腦區域，大多為興奮性受體，集中表達在Ⅴ層皮質錐體谷氨酸神經元中[21-25]。
脫磷裸蓋菇素與 5-HT 的化學結構類似，有研究者通過放射性配體結合測定發現脫磷裸蓋菇素可與 5-HT2A 受體亞型高親和力結合，且其作用于 5-HT2A 受體產生的擬精神癥狀可被 5-HT2A 受體拮抗劑阻斷[26-27]。Madsen 等[28]的研究顯示血漿脫磷裸蓋菇素濃度與 5-HT2A 受體的占用率正相關，迷幻體驗與 5-HT2A 受體占用率正相關。5-HT2A 受體被激活后，介導的深錐體細胞興奮性導致大腦皮質振蕩節律不同步，引發幻覺產生[29]。脫磷裸蓋菇素作用于 5-HT2A 受體后，激活 G 蛋白耦聯受體，激活磷脂酶 Cγ，誘導磷脂酰肌醇-4, 5-二磷酸（phosphatidylinositol-4, 5-biphosphate, PIP2）水解為肌醇三磷酸，肌醇三磷酸觸發鈣離子通道釋放鈣離子，誘導興奮性神經遞質谷氨酸釋放[30-31]。鈣離子也可以激活鈣/鈣素蛋白依賴的蛋白Ⅱ下游調控 cAMP 反應元件結合蛋白（cAMP response element binding protein, CREB）[32-33]，介導神經元分化、存活和突觸生長[34]，促進神經和突觸的可塑性，緩解抑郁癥狀。谷氨酸的增加刺激了星形膠質細胞更多攝取利用葡萄糖，供給神經細胞足夠能量，有助于誘導突觸新生、維持神經元生存[35-36]。PIP2 的另外一種水解產物二酰甘油也會激活蛋白激酶 C，蛋白激酶 C 調控 CREB[15, 37]，進而促進神經元可塑性。
另有研究表明裸蓋菇素作用于 5-HT2A 受體，還可以激活β-制動蛋白 2，進一步發揮抗抑郁作用，且該作用不會產生致幻反應[38-39]。Cao 等[39]深入研究這條信號通路后對裸蓋菇素的分子結構進行改造，研發出可以快速緩解小鼠抑郁癥狀但不致幻的化合物，為裸蓋菇素治療抑郁癥的藥物研發提供了新的思路。因此，通過深入研究裸蓋菇素的作用機制，并以此為基礎改造化合物結構，開發不具有致幻作用的抗抑郁藥，是未來的重要研究方向。
2.2 5-HT2A 受體-多巴胺神經元途徑
重度抑郁癥患者的快感缺乏與大腦獎賞機制密切相關，可由分布在大腦黑質、VTA 的多巴胺神經元的多巴胺釋放減少引起，其中最關鍵的是中腦邊緣多巴胺通路和中腦皮質多巴胺通路。前者主要投射至介導欣快感、幻覺的伏隔核，后者主要投射至介導情感調節的前額葉皮質區[25]。脫磷裸蓋菇素可能通過介導體內谷氨酸與 GABA 神經遞質間接調控多巴胺系統，進而發揮抗抑郁作用或致幻作用[25, 27, 40-42]。脫磷裸蓋菇素激活 VTA 內谷氨酸錐體神經元，釋放谷氨酸，谷氨酸激活 VTA 內的多巴胺神經元，下游調控伏隔核，誘發欣快、幻覺等；同時多巴胺神經元下游調控前額葉皮質，誘導欣快等情緒[25, 27, 42]。
重度抑郁癥患者存在伏隔核、尾狀核、殼核等幾個紋狀體區域內的選擇性多巴胺受體 D2 受體高表達，引發快感缺失[43]，且與快感缺失的嚴重程度呈負相關[44]。脫磷裸蓋菇素可以降低 D2 受體表達，減少快感缺失，發揮抗抑郁作用[42]。脫磷裸蓋菇素作用于杏仁核介導的抗抑郁作用[45-50]，可能也是通過谷氨酸/GABA 通路發揮抗抑郁效應，但具體機制仍待進一步研究闡明。
2.3 腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）/TrkB 細胞通路途徑
抑郁癥患者大腦內 BDNF 減少[51]，阻斷 5-HT2A 受體通路的致幻效應后，裸蓋菇素仍可通過 BDNF/TrkB 信號通路發揮抗抑郁作用[52-53]。5-HT2A 受體激活相關的抗抑郁作用曾被認為與致幻效應不可分割，但在經 5-HT2A 受體拮抗劑預處理的抑郁癥小鼠模型中，裸蓋菇素仍能發揮抗抑郁作用，并且沒有產生幻覺反應，而在 TrkB 通路突變小鼠中，裸蓋菇素無抗抑郁作用[52-53]。
BDNF 與其受體 TrkB 是大腦神經可塑性的主要介質，脫磷裸蓋菇素可以直接與 TrkB 結合，其與 TrkB 受體的親和力是現有抗抑郁藥氯胺酮的
2.4 對默認網絡模式的影響
默認網絡區域內的功能連接與大腦的認知和情緒調節密切相關[56]，抑郁癥患者默認網絡區域內的靜息態功能連接增強[57-60]，裸蓋菇素可以擾亂大腦區域間的功能連接，持續數周減弱默認網絡區域內的大腦功能連接，進一步促進神經可塑性并發揮抗抑郁治療效果[61-62]。
3 裸蓋菇素抗抑郁的研究進展
3.1 研究歷史及現狀
含有裸蓋菇素的蘑菇曾被墨西哥的印第安人用于宗教儀式，1958 年有研究者首次從墨西哥裸蓋菇中分離并鑒定裸蓋菇素，因其作為一種新型娛樂性致幻劑被濫用，1966 年美國頒布法律管控裸蓋菇素，相關研究也被迫停滯[63]。1977 年，Brandrup 等[64]報道裸蓋菇素可以緩解強迫癥患者的癥狀。Leonard 等[65]也報道了一例 17 歲的強迫癥患者在服用可卡因和苯丙胺后癥狀加重，在接觸迷幻劑（如具有精神活性的蘑菇）后強迫癥癥狀減輕。20 世紀 90 年代，裸蓋菇素具有精神活性的報道及其用于治療焦慮癥、抑郁癥的臨床證據越來越多，裸蓋菇素最終獲得批準進入臨床試驗[63]。2018 年 10 月，美國食品藥品監督管理局批準裸蓋菇素為難治性抑郁癥的突破性療法，這也進一步推動了裸蓋菇素的臨床試驗研究[66]。裸蓋菇素用于治療重度抑郁癥或難治性抑郁癥是目前的研究熱點，目前美國臨床試驗數據庫（Clinical Trials.gov）的研究數據顯示，已開展上百項針對裸蓋菇素治療抑郁癥的臨床試驗研究，其中有 7 項裸蓋菇素治療難治性抑郁癥的研究（NCT06303739、NCT06308653、NCT05163496、NCT06247839、NCT05711940、NCT05398484、NCT06564818）已注冊進入Ⅲ期臨床試驗階段（圖2）。
圖2
裸蓋菇素抗抑郁的研究歷史
FDA：美國食品藥品監督管理局
3.2 臨床研究結果
在裸蓋菇素等致幻劑對強迫癥具有治療效果的案例被報道之后，美國幾家醫院申請開展裸蓋菇素相關臨床研究并獲得美國食品藥品監督管理局的許可，于 2005 年正式進入臨床試驗階段[63]。隨后，越來越多的案例、研究報道裸蓋菇素抗精神類疾病的作用。
2011 年，Grob 等[67]報道首個裸蓋菇素有明確療效證據的臨床試驗。該研究給予 12 例有焦慮癥的晚期癌癥患者口服 0.2 mg/kg 的裸蓋菇素，采用治療前后自身對照的方法，進行 6 個月隨訪，使用貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory, BDI）、心境狀態量表、狀態-特質焦慮量表3個量表評分進行療效評估，結果顯示在治療后的 1 個月，患者的 BDI 評分下降約 30%并在 6 個月時達到顯著下降水平，狀態-特質焦慮量表評分在 6 個月的隨訪中呈持續下降趨勢，心境狀態量表評分無明顯變化，提示裸蓋菇素可以改善患者的焦慮、抑郁情緒。Ross 等[68]的安慰劑隨機對照交叉試驗也進一步證實裸蓋菇素輔以心理治療可以明顯改善癌癥患者的焦慮、抑郁情緒。Griffiths 等[69]進行一項樣本量更大的雙盲隨機交叉對照試驗，對比裸蓋菇素不同劑量的療效，進一步證實裸蓋菇素輔以心理治療可以明顯緩解癌癥患者的焦慮、抑郁情緒，高劑量組較低劑量組發揮作用更快、更顯著。2016 年，Carhart-Harris 等[70]的研究中，12 例重度抑郁癥患者在接受心理支持治療的同時口服 10 mg 裸蓋菇素，間隔 7 d 后再次口服 25 mg，結果顯示 8 例患者在治療 1 周時癥狀達到完全緩解（BDI 評分<9 分），7 例患者在 3 個月時癥狀仍未復發（BDI 評分下降幅度>50%）；患者的狀態-特質焦慮量表評分、斯奈思-漢密爾頓快感量表評分在治療后 1 周、3 個月均顯著下降。此外，該研究還發現裸蓋菇素治療的總體耐受性良好，副作用較少。Carhart-Harris 等[71]將艾司西酞普蘭設置為裸蓋菇素組的對照組進行一項為期 6 周的雙盲隨機對照試驗，證實在心理治療的輔助下，裸蓋菇素較現有抗抑郁藥艾司西酞普蘭效果更佳，作用可能更持久。Davis 等[72]將 27 例重度抑郁癥患者隨機分成治療組（n=15）或延遲治療組（n=12），治療組于第 3、4 周分別予以 20 mg/70 kg、30 mg/70 kg 的裸蓋菇素，延遲治療組于第 11、12 周予以相同方案，同時輔以心理支持治療，結果發現裸蓋菇素在 2 組患者中均發揮很好的抗抑郁作用，進一步證實在病情可能加重的情況下裸蓋菇素仍能發揮很好的作用。Gukasyan 等[73]的研究則對裸蓋菇素聯合心理治療的患者隨訪 12 個月，進一步證實裸蓋菇素起效快，療效維持時間長于 12 個月；同時，研究者提出與長療程的標準抗抑郁藥相比，裸蓋菇素可能只需 1～2 次治療就能維持較長時間的療效。2022 年，Goodwin 等[3]報道一項裸蓋菇素用于治療難治性抑郁癥的研究，這是迄今為止規模最大的臨床試驗。該研究將患者隨機分為 25 mg、10 mg、1 mg 這 3 個不同劑量的試驗組，治療 3 周，主要重點指標為蒙哥馬利抑郁評定量表評分，數據顯示給藥第 2 天患者的蒙哥馬利抑郁評定量表評分即出現明顯下降，3 周內的下降趨勢最顯著，25 mg劑量組較其他兩組的評分下降更顯著，再次證實高劑量組的療效可能更顯著。von Rotz 等[74]的單次中等劑量的裸蓋菇素治療抑郁癥與安慰劑的對照研究結果顯示，輔以心理支持治療時，與安慰劑相比，單次、中等劑量的裸蓋菇素可顯著減輕抑郁癥狀且至少維持 2 周，首次證實單次、中等劑量的裸蓋菇素仍具有良好的抗抑郁效果。Raison 等[75]的研究同樣證實在心理支持治療輔助下，25 mg 單劑量的裸蓋菇素相較安慰劑能夠更有效地持續改善抑郁癥狀，且不會導致情緒遲鈍，可以提升患者的生活質量。
3.3 安全性
研究證據表明，裸蓋菇素是安全性較高的致幻劑[76]，基本不會出現中毒現象[5, 77]。小鼠實驗中，口服給藥的中位致死劑量為 280 mg/kg[4]，預估人可能要口服約 17 kg 的新鮮含裸蓋菇素的蘑菇才會達到致死劑量[78]。另一項研究結果顯示，一個成年人的裸蓋菇素致死量可能為 6 g[79]。有臨床試驗顯示，裸蓋菇素誘導的不良反應包括心動過速、焦慮、惡心、嘔吐、腹瀉、情緒不穩定、妄想等[3, 80]，幾乎不會出現嚴重不良反應事件[75]。另外，裸蓋菇素的成癮性低，長期使用并不會產生身體依賴性[81]。
4 展望
由于裸蓋菇素的藥代學和藥理學特征，使其成為近年來抗抑郁藥研發的熱點。但目前還存在以下問題尚待解決：① 裸蓋菇素的分子作用機制較為復雜，雖已有較多研究進行了探索，但不同機制通路之間是否存在干擾或協同尚不清楚，需要進一步闡明；② 裸蓋菇素已進入治療重度和難治性抑郁癥的Ⅲ期臨床試驗，但其最佳治療劑量、最佳給藥途徑、最小發揮作用劑量、長期使用的安全性等都尚不明確；③ 臨床研究的干預措施均為口服裸蓋菇素結合心理支持治療，尚無研究結果明確單獨使用裸蓋菇素或其他給藥途徑的療效；④ 裸蓋菇素的致幻效應會導致藥物濫用，如何通過化學結構改造保留其抗抑郁作用的同時避免致幻，是未來需要探索的問題。上述問題的解決可能為裸蓋菇素抗抑郁藥的研發帶來新的動力和幫助。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
