非侵入性生物標志物因其無創、安全的特點在癲癇的診斷和預后中具有重要的應用前景。該綜述總結了癲癇非侵入性生物標志物的研究進展并討論了未來的發展方向，涵蓋電生理學、影像學、生化、遺傳生物標志物，并討論了特殊類型癲癇的生物標志物，包括結構性病變相關癲癇、感染和炎癥相關癲癇、自身免疫性癲癇、內分泌激素相關癲癇以及代謝性癲癇，以促進非侵入性生物標志物的臨床應用。
引用本文： 李德波, 金靈, 張珈銜, 賴婉琳, 沙雷皓, 陳蕾. 非侵入性生物標志物在癲癇診斷和預后中的作用. 華西醫學, 2025, 40(1): 113-118. doi: 10.7507/1002-0179.202409247 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
癲癇是一種常見的神經系統疾病，特征是反復發作，2021 年全球疾病負擔研究報道全球有超過
1 電生理學標志物
1.1 腦電圖
腦電圖在癲癇診斷和預后中發揮著重要作用。標準腦電圖可檢測到異常放電模式，如尖波、棘波、慢波等，這些模式與癲癇發作相關；對于癥狀不典型或需長時間監測的患者，長程視頻腦電圖可捕捉發作期間的電生理學變化，并結合視頻記錄，幫助醫生更準確地定位癲癇灶；相比標準腦電圖，高密度腦電圖使用了更多的電極來提供更高的空間分辨率，有助于更精確地定位癲癇發作源[1-2]。
1.2 頻譜分析
在癲癇診治中，頻譜分析主要包括高頻振蕩和局部場電位。高頻振蕩指頻率在 80～500 Hz 的短暫電活動，被認為是癲癇發作源的一個標志。高頻振蕩的檢測有助于識別癲癇灶位置，對手術治療決策尤其重要[17]。此外，高頻振蕩還能捕捉間作期的腦網絡異常活動[18-19]。局部場電位是大腦中低頻成分的記錄，可提供關于神經元群體活動的信息，可被用來研究癲癇發作期間的網絡動態[20]。
未來，腦電圖頻譜分析的應用前景集中在個體化癲癇管理和早期預警系統的開發。通過機器學習算法對頻譜數據進行深度分析，有望建立個體癲癇發作風險預測模型，實現對癲癇發作的實時監測和預警[21]。同時，頻譜分析還可用于評估抗癲癇藥物的療效和神經調控技術的干預效果，為臨床決策提供依據。
1.3 其他電生理學測量
1.3.1 事件相關電位（event-related potential, ERP）
ERP 是對特定刺激作出反應的大腦電活動變化。在癲癇研究中，ERP 可用于評估大腦對刺激的反應性，以及癲癇患者的感覺處理能力[22]。研究發現，癲癇患者的 P300 波幅減小和潛伏期延長與認知功能障礙密切相關，可作為癲癇合并認知障礙的生物標志物[23]。此外，ERP 變化還與癲癇灶定位相關。例如，P50 和 N100 波的異常可用于評估顳葉癲癇患者的聽覺加工缺陷。ERP 還可用于預測癲癇發作的時間窗[24-25]。研究表明，在癲癇發作前的前驅期，ERP 特征如 N200 和 P300 的變化可提前捕捉到神經網絡的不穩定狀態[26]，從而實現個體化發作預警。
1.3.2 同步性測量
通過計算不同腦區之間的同步性，可以了解癲癇發作時大腦網絡的功能連接情況。同步性測量方法包括相位耦合分析、相干性分析和交叉頻率耦合等。這些方法能夠識別不同腦區之間的異常連接模式，特別是在癲癇灶周圍區域的網絡功能變化[27]。研究發現，在癲癇患者的間作期腦電圖中，某些腦區之間的相位同步性顯著增強，而這種過度同步化與癲癇持續狀態和藥物難治性癲癇的發生密切相關[28]。
2 影像學標志物
MRI 可檢測到可能導致癲癇的大腦結構異常，如海馬硬化或其他病變。大腦結構和功能的先天異常可導致癲癇。成像生物標志物，特別是通過 T1 和 T2 加權成像和液體衰減反轉恢復成像及磁共振波譜掃描，已被證明可有效檢測海馬硬化癥等特定腦部病變[29]。此外，高精度三維結構掃描序列在局灶性皮質發育不良亞型的鑒別、診斷和預后中起著至關重要的作用。這些成像生物標志物為與癲癇相關的神經發育障礙的結構方面提供了寶貴的見解，有助于診斷和預后。功能 MRI 能夠顯示大腦不同區域的功能連接，有助于理解癲癇發作的網絡機制，特別是在癲癇發作前后的默認模式網絡、執行控制網絡和邊緣系統的功能連接變化方面，功能 MRI 表現出敏感性[11, 30]。
正電子發射體層攝影（positron emission tomography, PET）或單光子發射計算機體層攝影（single photon emission computed tomography, SPECT）等技術可以揭示大腦代謝或血流的變化，提示癲癇病灶的空間位置，已被廣泛應用于局灶性癲癇的定位[14]。PET 通過標記放射性示蹤劑追蹤大腦的葡萄糖代謝、神經遞質系統和炎癥反應，能夠識別癲癇相關的功能異常區域。常用的 PET 示蹤劑包括[18F]氟脫氧葡萄糖和[11C]氟馬西尼等。在癲癇患者的間作期，[18F]氟脫氧葡萄糖-PET 常顯示癲癇灶區域的葡萄糖代謝減少[31]。[11C]氟馬西尼 PET 可評估 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）受體分布變化，識別與抑制性神經元功能障礙相關的病灶[32]。SPECT 通過注射放射性示蹤劑評估大腦的局部血流，特別適用于發作期和間作期的癲癇灶定位。在癲癇發作期間進行的 SPECT 能夠準確定位癲癇灶區域的局部血流增加。發作后 SPECT 可顯示血流的動態變化，提供關于癲癇發作傳播路徑的見解[33]。
3 生化標志物
近年來研究發現在血液中特定蛋白質或代謝產物存在作為癲癇生物標志物的可能性[34]。例如，神經元特異性烯醇化酶和 S100 鈣結合蛋白 B（S100 calcium-binding protein B, S100B）等血液標志物已被研究作為癲癇活動的指示器，研究表明，這些蛋白質在癲癇發作后血液中的水平顯著升高[35-36]。S100B 蛋白主要由星形膠質細胞分泌，具有調節神經炎癥和神經保護的雙重作用，其水平變化與癲癇發作的頻率和嚴重程度密切相關。因此，S100B 不僅可以作為癲癇活動的指示器，還可能用于預測發作風險，幫助識別高風險患者群體。
研究發現，丙戊酸能顯著改善癲癇幼鼠模型的認知功能，降低 N-甲基-D-天冬氨酸受體 1 亞型的表達水平，減少神經細胞凋亡，進而緩解癲癇相關的神經損傷；這一神經保護機制可能與調控 S100B 的表達有關，該研究發現，丙戊酸可以通過抑制 S100B 的過度表達，降低神經炎癥反應，從而減少神經細胞的損傷和凋亡[37]。這提示 S100B 不僅是癲癇發作的血液標志物，還是一個潛在的治療靶點，通過調節其表達水平可能改善癲癇患者的預后。
此外，外泌體微 RNA（microRNA, miRNA）在血漿或其他體液中被發現，它們可能反映了大腦內發生的過程，并可能是癲癇的潛在生物標志物[38]。研究表明，癲癇患者體內外泌體 miRNA 的表達模式與健康個體顯著不同，且與神經炎癥、神經元興奮性和神經保護機制密切相關，例如，癲癇患者外泌體中 miR-134、miR-146a 和 miR-21 水平顯著升高，提示這些 miRNA 可能與癲癇病理過程中的神經元過度興奮和炎癥反應有關[39]。因此，通過分析外泌體 miRNA 的表達譜，可在疾病進展和預后評估中提供有價值的信息，從而實現個體化病程管理。
盡管外泌體 miRNA 在癲癇研究中展現了巨大潛力，但仍存在檢測方法標準化、生物學功能驗證和臨床轉化應用等挑戰。目前外泌體 miRNA 的提取、純化和分析技術尚未完全標準化，不同研究的結果存在一定異質性。此外，盡管許多 miRNA 與癲癇病理過程的相關性已被證實，但其具體的調控機制和在不同癲癇亞型中的作用仍需進一步研究。
4 遺傳生物標志物
在過去 10 年中，基因組技術的快速發展使我們能夠全面探索與癲癇相關的潛在遺傳變異[40-41]。通過這些技術，科學家們已確認了數百種與癲癇相關的遺傳變異。這些遺傳變異影響神經系統的多個組成部分，包括細胞體、軸突、樹突、突觸、微血管和神經膠質細胞。具體來說，這些變異可能導致轉運蛋白缺陷、離子通道紊亂、突觸受體功能障礙以及轉錄調控失常，共同促成了癲癇的發病機制[41-42]。
癲癇中常見遺傳變異位點包括：① 轉運蛋白基因：SLC4A3、SLC12A5、SLC6A3、TAP1A 和 TAP1C 等基因編碼的神經遞質或氨基酸轉運蛋白影響神經元網絡興奮性[43]。② 離子通道相關基因：約 25% 的已知遺傳變異位點涉及離子通道相關基因，如鈣通道基因（CACNA1A、CACN1H、CACNG3、CALHM1）[44]、鉀通道基因（KCNJ3、KCNJ10、KCNMB3、KCNQ2、KCNAB1 和 KCNAB2）[45]、鈉通道基因（SCN1A、SCN2A、SCN8A 和 ASC1A）[46]。③ 配體門控通道：包括谷氨酸受體、GABA 受體、乙酰膽堿受體和血清素受體的基因變異，其中 GABAA 受體（GABRA1、GABRG2、GABRB3、GABBR1 和 GABBR2）的變異尤為突出[47]。④ 其他相關基因：BDNF、NRG1、HLA、EFHC1 和 EFHC2 等基因影響腦發育過程中的突觸抑制和炎癥反應，導致神經元過度興奮。對此我們總結了癲癇中發現的常見遺傳變異位點（附件表1）。
5 特殊類型癲癇的生物標志物
5.1 結構性病變相關癲癇的生物標志物
大約 60% 的癲癇發作與結構性病變相關，如創傷后癲癇、腦卒中癲癇和腫瘤相關性癲癇，創傷后癲癇約占結構性癲癇的 20%，占所有癲癇的 5%[1, 11]。結構性病變相關的癲癇生物標志物主要有：① 創傷后癲癇：補體蛋白和炎性小體蛋白（如 C3、C4、備解素、因子 H、C1 抑制劑和簇集素）在識別易患癲癇的創傷性腦損傷患者中發揮重要作用[48]，如 S100B 和膠質纖維酸性蛋白水平升高常見于創傷后癲癇患者。高遷移率族蛋白 B1（high mobility group box 1, HMGB1）和白細胞介素（interleukin, IL）-1β 水平變化與癲癇發作頻率相關，成為預測創傷后癲癇的潛在生物標志物[49-53]。② 腦卒中：卒中導致的癲癇占所有結構性癲癇的 30%[54]。既往研究提示，神經細胞黏附分子水平升高和腫瘤壞死因子受體 1 水平降低，S100B 和熱休克同源蛋白 70 水平降低及內皮抑素水平升高均為卒中后癲癇的潛在生物標志物[55]。③ 腫瘤相關癲癇：腦腫瘤患者的癲癇發生取決于腫瘤類型、等級和位置。低等級腫瘤（如星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤）更易引起癲癇，40%～80% 的低等級膠質腫瘤患者會出現癲癇發作。細胞外谷氨酸水平升高及其失衡被認為是癲癇發生的關鍵機制[56-58]。這些生物標志物不僅可幫助理解癲癇發生機制，還為早期識別和預后提供了重要信息，進而推動個性化治療發展，改善患者生活質量。
5.2 感染和炎癥相關癲癇的生物標志物
流行病學證據強調了中樞神經系統（central nervous system, CNS）感染和炎癥在癲癇發展中的重要作用[59]。感染因子，包括細菌（肺炎鏈球菌、結核桿菌）、寄生蟲（腦弓形蟲、神經囊蟲、瘧原蟲）、真菌（念珠菌、球孢子菌、曲霉菌）和病毒（單純皰疹病毒、人類皰疹病毒-6），均可通過改變血腦屏障完整性，引起神經元過度興奮、神經元喪失、神經膠質增生及表觀遺傳重編程等方式，導致自發性復發性癲癇發作[60-62]。炎癥激活過程是癲癇發作的重要原因，因此炎癥因子及補體蛋白等可以成為感染和炎癥相關癲癇的生物標志物：① IL-1：癲癇患者的血清 IL-1β 水平顯著高于健康對照組，藥物阻斷或基因失活 IL-1 通路顯示出抗驚厥作用[63-64]。② IL-6：IL-6 在急性期免疫反應中發揮作用，影響神經調節[63-64]。雖然癲癇患者血漿和腦脊液中 IL-6 水平的變化研究較多，但其與癲癇發作頻率的關系尚不明確。③ IL-10：IL-10 是一種抗炎細胞因子，其在外周血中的水平變化不一，某些研究中甚至發現其水平降低，但新生兒癲癇發作后 48～72 h 血漿 IL-10 水平顯著升高[63-64]。④ 活性氧：炎癥過程中活性氧的增加會導致小膠質細胞活化，進而釋放促炎細胞因子，增強免疫反應和神經元的過度興奮性[65]。⑤ HMGB1：HMGB1 作為感染和免疫相關癲癇的生物標志物受到關注，其在首次癲癇發作后 24 h 內血清水平升高，有作為癲癇生物標志物的潛力[66]。
5.3 自身免疫性癲癇的生物標志物
自身免疫性癲癇的診斷標準包括神經認知改變、腦 MRI 顯示顳葉或其他皮質區域的液體衰減反轉恢復高信號、亞急性發作性癲癇發作以及腦脊液中的細胞增多癥。這類疾病與多種自身抗體密切相關，這些抗體靶向 CNS 內的細胞內和細胞表面蛋白結構。例如，常見靶點包括 N-甲基-D-天冬氨酸受體、富亮氨酸膠質瘤失活蛋白 1、接觸蛋白相關蛋白 2、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體、GABA 受體、二肽基肽酶樣蛋白-6、甘氨酸受體、細胞質 drebrin 蛋白、Zic4 鋅指蛋白以及代謝型谷氨酸受體 5。特別值得注意的是，具有 GABA A 型受體（GABA type A receptor, GABAaR）抗體的腦炎患者往往表現出難治性癲癇發作或癲癇持續狀態。Petit-Pedrol 研究團隊開發了一種細胞基因檢測方法，利用表達 GABAaR α1/β3 亞基的 HEK293 細胞來測定抗體水平，他們發現，GABAaR 抗體腦炎相關難治性癲癇患者的血清和腦脊液中 GABAaR 抗體濃度顯著升高，這類抗體會導致突觸 GABAaR 的選擇性減少，抑制 GABA 能神經傳遞，從而與癲癇發作的嚴重程度及難治性癲癇持續狀態呈正相關[67-68]。因此，GABAaR 抗體可作為一種潛在的診斷生物標志物，對識別自身免疫性疾病患者中的癲癇風險具有重要的臨床價值。
5.4 內分泌激素相關癲癇的生物標志物
癲癇女性可能存在下丘腦-垂體-性腺軸功能障礙，影響生殖和神經系統健康。癲癇發作可能改變促性腺激素釋放激素的分泌，進而影響性激素分泌。女性在月經前后癲癇發作頻率增加，這可能與孕激素水平較低有關。一項研究顯示，補充天然孕酮可顯著減少月經前后癲癇發作頻率，這一作用主要是通過孕酮對 GABAaR 的調節，從而增強抑制性神經傳遞[69]。此外，催乳素水平在癲癇發作后顯著升高，被認為可能是局灶性癲癇發作的潛在生物標志物，然而，由于檢測的敏感性和特異性存在局限，目前催乳素水平在癲癇診斷中的實際應用尚未得到充分驗證[70]。值得注意的是，多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）在癲癇女性中的患病率為 10%～20%[71]，是導致不孕的重要原因之一。此外，PCOS 患者在視覺空間工作記憶等認知功能方面存在異常，這提示 PCOS 可能對認知能力產生負面影響[72]。因此，早期識別癲癇女性的激素失衡狀況，對預防內分泌疾病的進一步發展和有效管理認知功能障礙至關重要。
5.5 代謝性癲癇的生物標志物
國際抗癲癇聯盟已確認 8 種代謝性癲癇亞型，每種亞型均與特定的代謝紊亂密切相關。這些疾病包括生物素酶和全羧化酶合成酶缺乏癥、腦葉酸缺乏癥、肌酸紊亂、葉酸反應性癲癇、葡萄糖轉運蛋白 1 缺乏癥、線粒體疾病、過氧化物酶體疾病和吡哆醇依賴性癲癇/吡哆醇-5’-磷酸氧化酶缺乏癥。由于這些代謝性疾病的病理機制各不相同，癲癇的具體亞型通常與相關代謝疾病的診斷緊密關聯。
在這些代謝性癲癇中，miRNA 作為潛在的生物標志物展現出巨大前景。循環中的 miRNA 水平與病理組織中的表達呈正相關[73]。由于其在血液中的穩定性和檢測的簡便性，miRNA 可作為一種非侵入性的生物標志物，不僅能夠提供關于代謝性癲癇分子機制的寶貴見解，還能幫助改進這些疾病的診斷和分類[74-75]。
6 結語
癲癇是一種普遍存在的神經系統疾病，給全世界帶來沉重負擔。其目前的治療策略主要針對癲癇發作，而不是潛在的致癲癇過程。了解癲癇的發生過程，可以揭示生物標志物識別的特定目標，并為在癲癇發作前進行預防帶來希望。對揭示癲癇發生復雜機制的廣泛研究，促使非侵入性生物標志物的出現，這標志著臨床實踐中重要的概念進步。這些生物標志物可通過遺傳、免疫和成像等多種方法識別，具有早期檢測、準確診斷和個性化治療策略的巨大潛力。尤其在資源和醫療設施有限的地區，通過基于生物標志物的干預進行預防，比提供終身治療更有價值。通過專注于這些非侵入性生物標志物的識別和驗證，醫療界可以顯著提高癲癇風險人群的生活質量。隨著癲癇分子和生理機制的深入研究，開發精確且易獲取的生物標志物成為可能。這將幫助我們在癲癇造成損害之前進行預測和干預，開啟積極治療和改善全球患者預后的新時代。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
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癲癇是一種常見的神經系統疾病，特征是反復發作，2021 年全球疾病負擔研究報道全球有超過
1 電生理學標志物
1.1 腦電圖
腦電圖在癲癇診斷和預后中發揮著重要作用。標準腦電圖可檢測到異常放電模式，如尖波、棘波、慢波等，這些模式與癲癇發作相關；對于癥狀不典型或需長時間監測的患者，長程視頻腦電圖可捕捉發作期間的電生理學變化，并結合視頻記錄，幫助醫生更準確地定位癲癇灶；相比標準腦電圖，高密度腦電圖使用了更多的電極來提供更高的空間分辨率，有助于更精確地定位癲癇發作源[1-2]。
1.2 頻譜分析
在癲癇診治中，頻譜分析主要包括高頻振蕩和局部場電位。高頻振蕩指頻率在 80～500 Hz 的短暫電活動，被認為是癲癇發作源的一個標志。高頻振蕩的檢測有助于識別癲癇灶位置，對手術治療決策尤其重要[17]。此外，高頻振蕩還能捕捉間作期的腦網絡異常活動[18-19]。局部場電位是大腦中低頻成分的記錄，可提供關于神經元群體活動的信息，可被用來研究癲癇發作期間的網絡動態[20]。
未來，腦電圖頻譜分析的應用前景集中在個體化癲癇管理和早期預警系統的開發。通過機器學習算法對頻譜數據進行深度分析，有望建立個體癲癇發作風險預測模型，實現對癲癇發作的實時監測和預警[21]。同時，頻譜分析還可用于評估抗癲癇藥物的療效和神經調控技術的干預效果，為臨床決策提供依據。
1.3 其他電生理學測量
1.3.1 事件相關電位（event-related potential, ERP）
ERP 是對特定刺激作出反應的大腦電活動變化。在癲癇研究中，ERP 可用于評估大腦對刺激的反應性，以及癲癇患者的感覺處理能力[22]。研究發現，癲癇患者的 P300 波幅減小和潛伏期延長與認知功能障礙密切相關，可作為癲癇合并認知障礙的生物標志物[23]。此外，ERP 變化還與癲癇灶定位相關。例如，P50 和 N100 波的異常可用于評估顳葉癲癇患者的聽覺加工缺陷。ERP 還可用于預測癲癇發作的時間窗[24-25]。研究表明，在癲癇發作前的前驅期，ERP 特征如 N200 和 P300 的變化可提前捕捉到神經網絡的不穩定狀態[26]，從而實現個體化發作預警。
1.3.2 同步性測量
通過計算不同腦區之間的同步性，可以了解癲癇發作時大腦網絡的功能連接情況。同步性測量方法包括相位耦合分析、相干性分析和交叉頻率耦合等。這些方法能夠識別不同腦區之間的異常連接模式，特別是在癲癇灶周圍區域的網絡功能變化[27]。研究發現，在癲癇患者的間作期腦電圖中，某些腦區之間的相位同步性顯著增強，而這種過度同步化與癲癇持續狀態和藥物難治性癲癇的發生密切相關[28]。
2 影像學標志物
MRI 可檢測到可能導致癲癇的大腦結構異常，如海馬硬化或其他病變。大腦結構和功能的先天異常可導致癲癇。成像生物標志物，特別是通過 T1 和 T2 加權成像和液體衰減反轉恢復成像及磁共振波譜掃描，已被證明可有效檢測海馬硬化癥等特定腦部病變[29]。此外，高精度三維結構掃描序列在局灶性皮質發育不良亞型的鑒別、診斷和預后中起著至關重要的作用。這些成像生物標志物為與癲癇相關的神經發育障礙的結構方面提供了寶貴的見解，有助于診斷和預后。功能 MRI 能夠顯示大腦不同區域的功能連接，有助于理解癲癇發作的網絡機制，特別是在癲癇發作前后的默認模式網絡、執行控制網絡和邊緣系統的功能連接變化方面，功能 MRI 表現出敏感性[11, 30]。
正電子發射體層攝影（positron emission tomography, PET）或單光子發射計算機體層攝影（single photon emission computed tomography, SPECT）等技術可以揭示大腦代謝或血流的變化，提示癲癇病灶的空間位置，已被廣泛應用于局灶性癲癇的定位[14]。PET 通過標記放射性示蹤劑追蹤大腦的葡萄糖代謝、神經遞質系統和炎癥反應，能夠識別癲癇相關的功能異常區域。常用的 PET 示蹤劑包括[18F]氟脫氧葡萄糖和[11C]氟馬西尼等。在癲癇患者的間作期，[18F]氟脫氧葡萄糖-PET 常顯示癲癇灶區域的葡萄糖代謝減少[31]。[11C]氟馬西尼 PET 可評估 γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）受體分布變化，識別與抑制性神經元功能障礙相關的病灶[32]。SPECT 通過注射放射性示蹤劑評估大腦的局部血流，特別適用于發作期和間作期的癲癇灶定位。在癲癇發作期間進行的 SPECT 能夠準確定位癲癇灶區域的局部血流增加。發作后 SPECT 可顯示血流的動態變化，提供關于癲癇發作傳播路徑的見解[33]。
3 生化標志物
近年來研究發現在血液中特定蛋白質或代謝產物存在作為癲癇生物標志物的可能性[34]。例如，神經元特異性烯醇化酶和 S100 鈣結合蛋白 B（S100 calcium-binding protein B, S100B）等血液標志物已被研究作為癲癇活動的指示器，研究表明，這些蛋白質在癲癇發作后血液中的水平顯著升高[35-36]。S100B 蛋白主要由星形膠質細胞分泌，具有調節神經炎癥和神經保護的雙重作用，其水平變化與癲癇發作的頻率和嚴重程度密切相關。因此，S100B 不僅可以作為癲癇活動的指示器，還可能用于預測發作風險，幫助識別高風險患者群體。
研究發現，丙戊酸能顯著改善癲癇幼鼠模型的認知功能，降低 N-甲基-D-天冬氨酸受體 1 亞型的表達水平，減少神經細胞凋亡，進而緩解癲癇相關的神經損傷；這一神經保護機制可能與調控 S100B 的表達有關，該研究發現，丙戊酸可以通過抑制 S100B 的過度表達，降低神經炎癥反應，從而減少神經細胞的損傷和凋亡[37]。這提示 S100B 不僅是癲癇發作的血液標志物，還是一個潛在的治療靶點，通過調節其表達水平可能改善癲癇患者的預后。
此外，外泌體微 RNA（microRNA, miRNA）在血漿或其他體液中被發現，它們可能反映了大腦內發生的過程，并可能是癲癇的潛在生物標志物[38]。研究表明，癲癇患者體內外泌體 miRNA 的表達模式與健康個體顯著不同，且與神經炎癥、神經元興奮性和神經保護機制密切相關，例如，癲癇患者外泌體中 miR-134、miR-146a 和 miR-21 水平顯著升高，提示這些 miRNA 可能與癲癇病理過程中的神經元過度興奮和炎癥反應有關[39]。因此，通過分析外泌體 miRNA 的表達譜，可在疾病進展和預后評估中提供有價值的信息，從而實現個體化病程管理。
盡管外泌體 miRNA 在癲癇研究中展現了巨大潛力，但仍存在檢測方法標準化、生物學功能驗證和臨床轉化應用等挑戰。目前外泌體 miRNA 的提取、純化和分析技術尚未完全標準化，不同研究的結果存在一定異質性。此外，盡管許多 miRNA 與癲癇病理過程的相關性已被證實，但其具體的調控機制和在不同癲癇亞型中的作用仍需進一步研究。
4 遺傳生物標志物
在過去 10 年中，基因組技術的快速發展使我們能夠全面探索與癲癇相關的潛在遺傳變異[40-41]。通過這些技術，科學家們已確認了數百種與癲癇相關的遺傳變異。這些遺傳變異影響神經系統的多個組成部分，包括細胞體、軸突、樹突、突觸、微血管和神經膠質細胞。具體來說，這些變異可能導致轉運蛋白缺陷、離子通道紊亂、突觸受體功能障礙以及轉錄調控失常，共同促成了癲癇的發病機制[41-42]。
癲癇中常見遺傳變異位點包括：① 轉運蛋白基因：SLC4A3、SLC12A5、SLC6A3、TAP1A 和 TAP1C 等基因編碼的神經遞質或氨基酸轉運蛋白影響神經元網絡興奮性[43]。② 離子通道相關基因：約 25% 的已知遺傳變異位點涉及離子通道相關基因，如鈣通道基因（CACNA1A、CACN1H、CACNG3、CALHM1）[44]、鉀通道基因（KCNJ3、KCNJ10、KCNMB3、KCNQ2、KCNAB1 和 KCNAB2）[45]、鈉通道基因（SCN1A、SCN2A、SCN8A 和 ASC1A）[46]。③ 配體門控通道：包括谷氨酸受體、GABA 受體、乙酰膽堿受體和血清素受體的基因變異，其中 GABAA 受體（GABRA1、GABRG2、GABRB3、GABBR1 和 GABBR2）的變異尤為突出[47]。④ 其他相關基因：BDNF、NRG1、HLA、EFHC1 和 EFHC2 等基因影響腦發育過程中的突觸抑制和炎癥反應，導致神經元過度興奮。對此我們總結了癲癇中發現的常見遺傳變異位點（附件表1）。
5 特殊類型癲癇的生物標志物
5.1 結構性病變相關癲癇的生物標志物
大約 60% 的癲癇發作與結構性病變相關，如創傷后癲癇、腦卒中癲癇和腫瘤相關性癲癇，創傷后癲癇約占結構性癲癇的 20%，占所有癲癇的 5%[1, 11]。結構性病變相關的癲癇生物標志物主要有：① 創傷后癲癇：補體蛋白和炎性小體蛋白（如 C3、C4、備解素、因子 H、C1 抑制劑和簇集素）在識別易患癲癇的創傷性腦損傷患者中發揮重要作用[48]，如 S100B 和膠質纖維酸性蛋白水平升高常見于創傷后癲癇患者。高遷移率族蛋白 B1（high mobility group box 1, HMGB1）和白細胞介素（interleukin, IL）-1β 水平變化與癲癇發作頻率相關，成為預測創傷后癲癇的潛在生物標志物[49-53]。② 腦卒中：卒中導致的癲癇占所有結構性癲癇的 30%[54]。既往研究提示，神經細胞黏附分子水平升高和腫瘤壞死因子受體 1 水平降低，S100B 和熱休克同源蛋白 70 水平降低及內皮抑素水平升高均為卒中后癲癇的潛在生物標志物[55]。③ 腫瘤相關癲癇：腦腫瘤患者的癲癇發生取決于腫瘤類型、等級和位置。低等級腫瘤（如星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤）更易引起癲癇，40%～80% 的低等級膠質腫瘤患者會出現癲癇發作。細胞外谷氨酸水平升高及其失衡被認為是癲癇發生的關鍵機制[56-58]。這些生物標志物不僅可幫助理解癲癇發生機制，還為早期識別和預后提供了重要信息，進而推動個性化治療發展，改善患者生活質量。
5.2 感染和炎癥相關癲癇的生物標志物
流行病學證據強調了中樞神經系統（central nervous system, CNS）感染和炎癥在癲癇發展中的重要作用[59]。感染因子，包括細菌（肺炎鏈球菌、結核桿菌）、寄生蟲（腦弓形蟲、神經囊蟲、瘧原蟲）、真菌（念珠菌、球孢子菌、曲霉菌）和病毒（單純皰疹病毒、人類皰疹病毒-6），均可通過改變血腦屏障完整性，引起神經元過度興奮、神經元喪失、神經膠質增生及表觀遺傳重編程等方式，導致自發性復發性癲癇發作[60-62]。炎癥激活過程是癲癇發作的重要原因，因此炎癥因子及補體蛋白等可以成為感染和炎癥相關癲癇的生物標志物：① IL-1：癲癇患者的血清 IL-1β 水平顯著高于健康對照組，藥物阻斷或基因失活 IL-1 通路顯示出抗驚厥作用[63-64]。② IL-6：IL-6 在急性期免疫反應中發揮作用，影響神經調節[63-64]。雖然癲癇患者血漿和腦脊液中 IL-6 水平的變化研究較多，但其與癲癇發作頻率的關系尚不明確。③ IL-10：IL-10 是一種抗炎細胞因子，其在外周血中的水平變化不一，某些研究中甚至發現其水平降低，但新生兒癲癇發作后 48～72 h 血漿 IL-10 水平顯著升高[63-64]。④ 活性氧：炎癥過程中活性氧的增加會導致小膠質細胞活化，進而釋放促炎細胞因子，增強免疫反應和神經元的過度興奮性[65]。⑤ HMGB1：HMGB1 作為感染和免疫相關癲癇的生物標志物受到關注，其在首次癲癇發作后 24 h 內血清水平升高，有作為癲癇生物標志物的潛力[66]。
5.3 自身免疫性癲癇的生物標志物
自身免疫性癲癇的診斷標準包括神經認知改變、腦 MRI 顯示顳葉或其他皮質區域的液體衰減反轉恢復高信號、亞急性發作性癲癇發作以及腦脊液中的細胞增多癥。這類疾病與多種自身抗體密切相關，這些抗體靶向 CNS 內的細胞內和細胞表面蛋白結構。例如，常見靶點包括 N-甲基-D-天冬氨酸受體、富亮氨酸膠質瘤失活蛋白 1、接觸蛋白相關蛋白 2、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體、GABA 受體、二肽基肽酶樣蛋白-6、甘氨酸受體、細胞質 drebrin 蛋白、Zic4 鋅指蛋白以及代謝型谷氨酸受體 5。特別值得注意的是，具有 GABA A 型受體（GABA type A receptor, GABAaR）抗體的腦炎患者往往表現出難治性癲癇發作或癲癇持續狀態。Petit-Pedrol 研究團隊開發了一種細胞基因檢測方法，利用表達 GABAaR α1/β3 亞基的 HEK293 細胞來測定抗體水平，他們發現，GABAaR 抗體腦炎相關難治性癲癇患者的血清和腦脊液中 GABAaR 抗體濃度顯著升高，這類抗體會導致突觸 GABAaR 的選擇性減少，抑制 GABA 能神經傳遞，從而與癲癇發作的嚴重程度及難治性癲癇持續狀態呈正相關[67-68]。因此，GABAaR 抗體可作為一種潛在的診斷生物標志物，對識別自身免疫性疾病患者中的癲癇風險具有重要的臨床價值。
5.4 內分泌激素相關癲癇的生物標志物
癲癇女性可能存在下丘腦-垂體-性腺軸功能障礙，影響生殖和神經系統健康。癲癇發作可能改變促性腺激素釋放激素的分泌，進而影響性激素分泌。女性在月經前后癲癇發作頻率增加，這可能與孕激素水平較低有關。一項研究顯示，補充天然孕酮可顯著減少月經前后癲癇發作頻率，這一作用主要是通過孕酮對 GABAaR 的調節，從而增強抑制性神經傳遞[69]。此外，催乳素水平在癲癇發作后顯著升高，被認為可能是局灶性癲癇發作的潛在生物標志物，然而，由于檢測的敏感性和特異性存在局限，目前催乳素水平在癲癇診斷中的實際應用尚未得到充分驗證[70]。值得注意的是，多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）在癲癇女性中的患病率為 10%～20%[71]，是導致不孕的重要原因之一。此外，PCOS 患者在視覺空間工作記憶等認知功能方面存在異常，這提示 PCOS 可能對認知能力產生負面影響[72]。因此，早期識別癲癇女性的激素失衡狀況，對預防內分泌疾病的進一步發展和有效管理認知功能障礙至關重要。
5.5 代謝性癲癇的生物標志物
國際抗癲癇聯盟已確認 8 種代謝性癲癇亞型，每種亞型均與特定的代謝紊亂密切相關。這些疾病包括生物素酶和全羧化酶合成酶缺乏癥、腦葉酸缺乏癥、肌酸紊亂、葉酸反應性癲癇、葡萄糖轉運蛋白 1 缺乏癥、線粒體疾病、過氧化物酶體疾病和吡哆醇依賴性癲癇/吡哆醇-5’-磷酸氧化酶缺乏癥。由于這些代謝性疾病的病理機制各不相同，癲癇的具體亞型通常與相關代謝疾病的診斷緊密關聯。
在這些代謝性癲癇中，miRNA 作為潛在的生物標志物展現出巨大前景。循環中的 miRNA 水平與病理組織中的表達呈正相關[73]。由于其在血液中的穩定性和檢測的簡便性，miRNA 可作為一種非侵入性的生物標志物，不僅能夠提供關于代謝性癲癇分子機制的寶貴見解，還能幫助改進這些疾病的診斷和分類[74-75]。
6 結語
癲癇是一種普遍存在的神經系統疾病，給全世界帶來沉重負擔。其目前的治療策略主要針對癲癇發作，而不是潛在的致癲癇過程。了解癲癇的發生過程，可以揭示生物標志物識別的特定目標，并為在癲癇發作前進行預防帶來希望。對揭示癲癇發生復雜機制的廣泛研究，促使非侵入性生物標志物的出現，這標志著臨床實踐中重要的概念進步。這些生物標志物可通過遺傳、免疫和成像等多種方法識別，具有早期檢測、準確診斷和個性化治療策略的巨大潛力。尤其在資源和醫療設施有限的地區，通過基于生物標志物的干預進行預防，比提供終身治療更有價值。通過專注于這些非侵入性生物標志物的識別和驗證，醫療界可以顯著提高癲癇風險人群的生活質量。隨著癲癇分子和生理機制的深入研究，開發精確且易獲取的生物標志物成為可能。這將幫助我們在癲癇造成損害之前進行預測和干預，開啟積極治療和改善全球患者預后的新時代。
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