肺動脈高壓是一種復雜心肺血管疾病，具有高患病率和死亡率。經皮肺動脈去神經術作為一種新興的介入治療方法在肺動脈高壓的臨床實踐中，展現出良好的應用前景。經皮肺動脈去神經術在安全性和臨床療效已取得初步成果，但其長期預后、適用人群特征以及聯合靶向藥物治療的優化策略尚需進一步探索。該文就經皮肺動脈去神經術的臨床應用現狀及面臨的挑戰進行探討。
引用本文： 趙季, 郭佳雋, 陳玉成. 肺動脈高壓經皮肺動脈去神經術治療的臨床應用及展望. 華西醫學, 2025, 40(1): 87-91. doi: 10.7507/1002-0179.202412287 復制
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肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）是一種由多種病因導致肺動脈壓力（pulmonary artery pressure, PAP）升高、肺血管結構異常及功能紊亂的病理生理綜合征[1]。靶向藥物在 PH 中的應用改善了患者的生存質量，而經皮肺動脈去神經術（percutaneous pulmonary artery denervation, PADN）的創新性提出和臨床應用為 PH 患者帶來了新的治療選擇，并為與藥物聯合治療以獲得增益效應創造了條件[2]。
中國 PADN 指南（2024 年版）的提出為 PADN 臨床實踐提供了科學依據和技術指導[2]。然而，PADN 適應證的進一步細化及不同 PH 亞型患者的療效評估仍有待完善。此外，如何優化 PADN 與靶向藥物的聯合治療策略尚缺乏系統性研究。因此，本文將對 PADN 的療效評價、適用人群進行分析，探討其在不同 PH 亞型中的臨床潛力，旨在為精準治療提供依據，并提出未來研究重點方向以推動 PADN 在 PH 領域的廣泛應用與優化。
1 PH 疾病概況
PH 有高患病率及死亡率，全球至少 1%的人口受 PH 影響，1 年死亡率約 4%，即使 PAP 輕度升高也 可致死亡風險增加[3-4]。其血流動力學定義為海平面靜息狀態下，經右心導管檢查（right heart catheterization, RHC）測得的平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure, mPAP）>20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[1, 5]。
PH 可根據血流動力學及臨床特征分類。在血流動力學角度以肺毛細血管楔壓（pulmonary artery wedge pressure, PAWP）≤15 mm Hg 作為毛細血管前 PH 的閾值，其中 PAWP>15 mm Hg 的 PH 通過肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR）進一步劃分為單純型毛細血管后性 PH［PVR≤2 伍德單位（woods unit, WU）］和混合型毛細血管后性 PH（PVR>2WU）。PH 病因復雜，根據 2022 年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology, ESC）指南將其臨床劃分為 5 大類[1]：第一類：動脈型 PH（pulmonary arterial hypertension, PAH）（罕見）；第二類：左心疾病相關型 PH（PH associated with left heart disease, PH-LHD）（最常見）；第三類：肺部疾病和/或缺氧相關型 PH（PH associated with lung diseases and/or hypoxia, PH-LD/H）（常見）；第四類：肺動脈阻塞相關型 PH（較罕見）；第五類：機制未明和/或多因素所致 PH（罕見）。其中，冠狀動脈疾病（coronary artery disease, CAD)是 PH-LHD 最常見原因[3]，而罕見的 PAH 因復雜的病理生理機制、獨特的分子生物學特性受到廣泛研究和藥物研發。
近年 PH 的治療策略不斷完善，靶向藥物作為 PAH 和部分慢性血栓栓塞性 PH（chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH）的主要治療手段在臨床實踐中受到了廣泛普及[1]。目前針對 PAH 靶向藥物主要是涉及內皮素途徑、一氧化氮途徑和前列環素途徑的 5 大類藥物。這些藥物主要通過擴張血管和緩解癥狀來控制病情，但在改善長期預后和阻止疾病進展方面效果有限[6-7]。隨著對 PAH 機制的深入研究，新的治療靶點和代表藥物正逐步應用于臨床或處于研發階段。其中，以 Sotaterce 為代表的新型靶向藥物最有望成為 PAH 治療的重要補充[8]。在靶向藥物未常規用于臨床治療前，PAH 患者出現癥狀后多數 3 年內發生死亡[9]，接受靶向藥物治療后 PAH 患者獲益顯著，但 1、3、5 年的死亡率仍分別高達為 10%、39%和 57%[10-11]。同時，在 PH-LHD 及 PH-LD/H 中，靶向藥物的應用仍存在較大爭議，且尚存在部分對靶向藥物副作用難以耐受或治療效果欠佳的 PAH 患者。盡管靶向藥物的出現極大地改善了患者的臨床癥狀，但依舊無法完全消除疾病的威脅，亟需探索新的治療手段以獲得病情的緩解。PADN 是一種通過射頻消融等技術阻斷肺動脈交感神經，從而改善血流動力學、降低 PVR 的新型介入治療方法[2]。多項臨床研究顯示，PADN 在靶向藥物治療基礎上能夠進一步優化患者的血流動力學參數和臨床結局，展現出廣闊的應用前景[12-13]。
2 PADN 治療機制
肺血管張力由交感神經、副交感神經和感覺神經協同調控。支配肺血管的交感神經元主要位于星狀神經節及胸部交感神經鏈胸椎2-胸椎4 節段，激活后可引發肺血管收縮；副交感神經起源于Ⅲ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ顱神經，激活可導致肺血管擴張；感覺神經則通過迷走神經傳導通路，感知肺血管的機械和化學刺激[14-15]。其中肺動脈交感神經的主干位于肺動脈主干左側的神經溝內，移行至分叉部時分出左、右 2 支及多個細小分支并形成網狀，伴隨各級氣管及肺血管下行，調節肺血管張力和血流動力學狀態[16]。
肺動脈主要由內膜、中膜、外膜構成，不同直徑動脈的神經支配方式不同。大血管主要依賴外膜神經叢進行張力調節，當位于肺動脈外膜的傳出神經纖維感知肺動脈牽張時，引發 PAP 的反應性升高。1980 年 Juratsch 等[17]通過外科手術損傷肺動脈外膜的交感神經纖維發現 PAP 可明顯下降。后續研究顯示，由該反射引起 PAP 升高的程度與交感神經活性呈正相關[18]。在 PH 進展中，神經調控異常是關鍵的病理環節。長期慢性低氧誘導 PH 患者交感神經興奮性增加，伴隨著β2 受體失調及壓力感受器的正反饋效應，交感神經釋放的兒茶酚胺類神經遞質通過與α1 受體結合，促使肺血管持續收縮，并通過復雜的細胞內信號傳導通路促進平滑肌細胞增殖和遷移，進一步導致肺血管重構，增加 PVR，加重右心負荷并推動疾病進展[19-20]。研究顯示，交感神經脈沖頻率每增加 1 次/min，PH 患者臨床惡化概率提高 6%[18]。因此，調控交感神經活性可能是緩解肺血管重構，降低 PAP 和 PVR 的潛在方式。
去神經術核心理念是通過阻斷神經傳導，調節病理性神經興奮狀態，從而改善疾病的相關病理表現。這一概念最初來源于腎動脈去交感神經術這一治療手段[21]。20 世紀 70 年代，Bradford 描述了腎動脈的神經分布及其與血壓調節的關聯[22]，基于腎動脈交感神經與血壓調控之間的生理基礎，研究者提出通過阻斷腎交感神經傳導來降低血壓的假設，腎動脈去交感神經術便由此發展并逐漸成熟。在前期 PH 的研究中，肺動脈交感神經的異常活躍被證實與 PAP 升高密切相關。Chen 等[23]利用犬行 PADN 急性反應實驗進一步證實肺動脈交感神經與 PAP 升高的關聯性。鑒于 PH 病理狀態下交感神經的異常活躍，2013 年 Chen 等[24]提出了 PADN 的概念。PADN 作為一種創新的介入治療方法，旨在通過破壞肺動脈交感神經纖維，從而抑制交感神經的興奮信號，降低神經介導的肺血管收縮作用，以減輕 PAP[2]。此后，Huang 等[25]在 2019 年通過免疫組織化學染色首次明確了肺動脈主干周圍存在大量交感神經，為 PADN 消融靶點的選擇提供了解剖學依據。與 PH 的病理機制相契合，PADN 直接作用于肺血管神經的關鍵節點，可有效降低 PAP、抑制肺血管重構和減輕右心負荷。
作為一種以調控神經功能為核心的治療方法，去神經術在心血管及其他領域展現了巨大潛力。局部神經內側分支阻滯和/或射頻消融在神經系統領域對頑固慢性疼痛的緩解已有相關研究[26-27]；此外，心臟交感神經去神經術在室性心律失常和慢性心力衰竭（heart failure, HF）中的療效也在不斷探索[28-29]。相比之下，PADN 從基礎研究到臨床實踐均已取得初步成果，但去神經術在其他領域的探索經驗也為 PADN 的發展提供了參考。
3 PADN 臨床實踐
3.1 人群選擇
根據《經皮肺動脈去神經術治療肺動脈高壓的中國專家建議（2024 年版）》，PADN 的適應證建議暫限于第一類、第二類及第四類 PH[2]。這一建議基于現有臨床研究數據的支持，旨在確保 PADN 應用的安全性與療效可控性。多項已開展的臨床研究顯示，PADN 在中-高危 PH 患者中的臨床獲益明顯，尤其在早期應用時更具潛力[30-34]。
回顧 PADN 在 PAH 的臨床研究所納入的患者特征，可發現入組患者基線風險評估普遍偏高[24, 30]，表現為：平均 6 min 步行距離（6-minute walk distance, 6MWD）為 388 m，N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP）為 2 287 pg/mL，世界衛生組織功能分級Ⅲ～Ⅳ級比例>50%，mPAP為 54 mm Hg。在 PADN-CFDA 實驗中，盡管所有患者均有一定程度臨床獲益，但基線 NT-proBNP 水平處于中等范圍（300～1 400 pg/mL） 和 PVR 較低（≤10.9WU）者，其臨床結局改善更加顯著[31]。通過 REVEAL 風險評分進一步行亞組分析發現，中-高危患者的右心功能改善明顯[12]。一項中位隨訪 4.8 年的研究也指出，基線世界衛生組織功能分級Ⅲ～Ⅳ級的患者經 PADN 治療獲益更多[32]。
一項針對 PH-LHD 的 PADN-5 試驗中入組患者基線評估也呈現相同特征[33]：mPAP>37 mm Hg，心臟指數<2.0 L/（min·m2），PVR>6 WU，6MWD為 360 m，NT-proBNP為 1 601 pg/mL，紐約心臟病學會心功能分級 2～4 級36 例（78.2%），整體風險偏高。在另一項 CTEPH 研究中，入組患者也呈現較高 NT-proBNP 水平，較差的活動耐量和心功能狀態[34]。
綜合現有臨床研究的患者特征分析，PADN 在中-高危患者中展現出了更佳的治療潛力。因此，在臨床實踐中，可能應優先考慮中-高危患者作為 PADN 的適用對象，而對于低危患者，應慎重評估其接受 PADN 的必要性和風險收益比。
3.2 臨床應用及療效
3.2.1 PAH
首項針對 PADN 的臨床研究納入了 21 例藥物療效欠佳的特發性 PAH 患者，該臨床試驗采用雙盲設計首次論證了 PADN 治療特發性 PAH 患者的適用性。術后 3 個月，患者 6MWD、NT-proBN 改善，超聲心動圖示收縮期 PAP、三尖瓣位移指數、跨肺動脈壓差等右心功能指標好轉。復查 RHC 提示患者血流動力學改善，表現為心臟指數增加［（2.0±0.2）vs.（2.8±0.3）L/min·m2］， mPAP 和 PVR 下降。隨訪期間，PADN 治療組患者 mPAP 平均下降 16 mm Hg，6 MWD 增加 101 m，臨床獲益顯著[24]。
由多中心開展的 PADN-CFDA 實驗納入了 128 例至少 30 d 未使用靶向藥物的多種類型 PAH 患者（結締組織病相關 PAH、藥物相關 PAH、特發性 PAH 等）[31]。入組患者均接受并延續磷酸二酯酶-5 抑制劑治療。術后 6 個月隨訪結果顯示，PADN 組 PVR 較假手術組降低［（-3.0±0.3）vs.（-1.9±0.3）WU）］，且 PADN 組經 REVEAL 風險評分評估的低危患者比例更高。這提示磷酸二酯酶-5 抑制劑聯合 PADN 治療在 PAH 患者可產生額外收益[30]。在另一項多中心早期可行性研究中，23 例接受靶向藥物聯合治療的 PAH 患者經 PADN 治療后同樣得到了臨床結局改善[13]。基于上述分析，PADN 與靶向藥物在 PAH 的聯合應用存在優勢，這為 PAH 患者個體化治療方案的制定奠定了臨床基礎。
3.2.2 PH-LHD
PADN-5實驗將納入的98例PH-LHD患者隨機分為PADN組（48例）和西地那非組（50例）。與西地那非組相比，PADN治療組的臨床惡化率顯著降低（14.6% vs. 36.0%），再住院率也明顯減少（12.5% vs. 28.0%）[33]。PADN組患者在6個月和3年隨訪時6MWD中位數分別增加80.0 m和79.7 m，而同期西地那非組僅增加17.5 m和8.0 m[33, 35]。此外，PADN組血流動力學和右心功能指標也均顯著優于西地那非組，顯示了PADN在PH-LHD患者中的應用價值[35]。然而在入組患者中，射血分數保留型HF占比38.8%，射血分數減少型HF占比 61.2%，射血分數減少型HF和射血分數保留型HF間的區分使得PH-LHD患者治療策略的復雜性再度增加。盡管6個月的隨訪結果顯示PADN使射血分數減少型HF和射血分數保留型HF患者的6MWD獲得了相似提升[33]，但在3年隨訪時，由于樣本量較小，研究者并未進一步分析兩亞組之間的療效差異[35]。因此，PADN在射血分數減少型HF和射血分數保留型HF的PH患者中，最終是否具有相同的右心功能改善及長期臨床獲益仍待進一步探究。
3.2.3 CTEPH
一項針對肺動脈內膜剝脫術后 CTEPH 的研究中，PADN 治療組較利奧西呱治療組平均 PVR 下降更明顯［（?3.2±1.7）vs.（?1.9±0.9）WU］，取得了額外的臨床收益。然而基線患者 PVR 越高，PADN 后 PVR 降低幅度越大，提示 PH 患者的獲益效果與基線指標可能有一定相關性[34]。Chernyavskiy 等[36]開展的另一項 CTEPH 研究也驗證了 PADN 對其血流動力學、運動耐量的改善作用。
綜上所述，多項已開展的臨床研究一致表明，PADN 可有效改善 PH 患者的血流動力學、右心功能及預后[31-34]。經 PADN 治療，患者 mPAP 和 PVR 降低，但 mPAP 的降幅通常在 15%～30%，多不能完全恢復至正常水平。其次，患者右心室負荷的減輕、三尖瓣反流的減少及 NT-proBNP 水平的下降也提示著心功能的不斷改善。PH 患者的活動耐量也提高，隨訪期間 6MWD 平均可增加 40～85 m，最終呈現出臨床惡化率和再住院率的大幅降低，證明了 PADN 治療在臨床中的有效性。
3.3 隨訪管理要點
盡管 PADN 改善了患者的血流動力學和臨床結局，但 mPAP 和 PVR 下降幅度有限，尚不能完全達到臨床期望水平。因此建議 PADN 治療后，PAH 患者繼續接受靶向藥物治療，以獲得更大收益。此外，術后患者也應長期隨訪，根據中國 PADN 指南（2024 年版）推薦[2]，PADN 術后 6 個月需每個月動態監測 PH 相關的無創指標，術后 6 個月行右心導管檢查和血流動力學指標評估，根據隨訪結果動態調整治療策略，包括優化藥物劑量、評估是否需要再次介入治療，以及強化并發癥管理。
4 PADN 應用探索
近年來，PADN 作為一種創新性治療方法，其臨床研究正積極推進，目前的研究證據主要集中在 PAH，關于 PH-LHD 和 CTEPH 雖有證據表明獲益，但仍需行多中心、大樣本臨床研究進一步探索。當前正開展的 PreVail-PH2 OUS（NCT05996562）和 PADN-HF-PH（NCT05824923）臨床實驗旨進一步驗證 PADN 在 PH-LHD 的安全性和對不同特征患者的差異化療效，以明確其適用人群[37-38]。
除外在 PH 領域的應用，研究者也正在發掘 PADN 在其他疾病中的臨床潛力。PADN 通過調節交感神經活動，緩解交感神經過度激活引發的肺血管收縮，從而減輕右心負荷。這一機制為 PADN 在 HF 中的應用提供了理論基礎[39]。近期開展的“Pulmonary Artery Denervation for HF Without PH”實驗（NCT06323512）正試圖驗證 PADN 在未合并 PH 的 HF 患者中的適用性[40]。PADN 技術的不斷優化及其適應證的擴展，為多種心肺疾病提供了創新治療手段，未來的研究將助力 PADN 從單一的 PH 治療方案向更加廣泛的疾病管理策略轉變。
5 小結與展望
PADN 作為一種創新性介入治療手段，為 PH 診療帶來了全新突破。現有研究證實，PADN 在改善血流動力學、緩解右心負荷及提高患者功能狀態方面有顯著療效，尤其在中-高危患者中的早期應用更為突出。針對 PAH，PADN 與靶向藥物的聯合應用更是展現出協同增效作用，可優化血流動力學參數、降低 PVR 并改善患者預后。這種聯合策略不僅為個體化治療提供了新方向，也為難治性或藥物療效欠佳的患者群體帶來了更大的臨床獲益。
盡管 PADN 在多種類型 PH 的療效已逐步被驗證，然而其在不同病理機制下的適應性及潛在局限性仍需進一步明確，尤其針對射血分數減少型 HF 和射血分數保留型 HF 相關 PH 患者中的療效差異仍需深入研究。此外，PADN 與靶向藥物聯合治療的最佳策略、患者選擇標準的優化及長期預后的進一步探索均是未來研究的重點方向。隨著正在進行的多中心臨床試驗和技術優化，PADN 有望在 PH 領域外，如 HF 等心肺疾病管理中展現更廣泛的應用潛力，推動從單一疾病治療向多領域整合管理轉變。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）是一種由多種病因導致肺動脈壓力（pulmonary artery pressure, PAP）升高、肺血管結構異常及功能紊亂的病理生理綜合征[1]。靶向藥物在 PH 中的應用改善了患者的生存質量，而經皮肺動脈去神經術（percutaneous pulmonary artery denervation, PADN）的創新性提出和臨床應用為 PH 患者帶來了新的治療選擇，并為與藥物聯合治療以獲得增益效應創造了條件[2]。
中國 PADN 指南（2024 年版）的提出為 PADN 臨床實踐提供了科學依據和技術指導[2]。然而，PADN 適應證的進一步細化及不同 PH 亞型患者的療效評估仍有待完善。此外，如何優化 PADN 與靶向藥物的聯合治療策略尚缺乏系統性研究。因此，本文將對 PADN 的療效評價、適用人群進行分析，探討其在不同 PH 亞型中的臨床潛力，旨在為精準治療提供依據，并提出未來研究重點方向以推動 PADN 在 PH 領域的廣泛應用與優化。
1 PH 疾病概況
PH 有高患病率及死亡率，全球至少 1%的人口受 PH 影響，1 年死亡率約 4%，即使 PAP 輕度升高也 可致死亡風險增加[3-4]。其血流動力學定義為海平面靜息狀態下，經右心導管檢查（right heart catheterization, RHC）測得的平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure, mPAP）>20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[1, 5]。
PH 可根據血流動力學及臨床特征分類。在血流動力學角度以肺毛細血管楔壓（pulmonary artery wedge pressure, PAWP）≤15 mm Hg 作為毛細血管前 PH 的閾值，其中 PAWP>15 mm Hg 的 PH 通過肺血管阻力（pulmonary vascular resistance, PVR）進一步劃分為單純型毛細血管后性 PH［PVR≤2 伍德單位（woods unit, WU）］和混合型毛細血管后性 PH（PVR>2WU）。PH 病因復雜，根據 2022 年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology, ESC）指南將其臨床劃分為 5 大類[1]：第一類：動脈型 PH（pulmonary arterial hypertension, PAH）（罕見）；第二類：左心疾病相關型 PH（PH associated with left heart disease, PH-LHD）（最常見）；第三類：肺部疾病和/或缺氧相關型 PH（PH associated with lung diseases and/or hypoxia, PH-LD/H）（常見）；第四類：肺動脈阻塞相關型 PH（較罕見）；第五類：機制未明和/或多因素所致 PH（罕見）。其中，冠狀動脈疾病（coronary artery disease, CAD)是 PH-LHD 最常見原因[3]，而罕見的 PAH 因復雜的病理生理機制、獨特的分子生物學特性受到廣泛研究和藥物研發。
近年 PH 的治療策略不斷完善，靶向藥物作為 PAH 和部分慢性血栓栓塞性 PH（chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH）的主要治療手段在臨床實踐中受到了廣泛普及[1]。目前針對 PAH 靶向藥物主要是涉及內皮素途徑、一氧化氮途徑和前列環素途徑的 5 大類藥物。這些藥物主要通過擴張血管和緩解癥狀來控制病情，但在改善長期預后和阻止疾病進展方面效果有限[6-7]。隨著對 PAH 機制的深入研究，新的治療靶點和代表藥物正逐步應用于臨床或處于研發階段。其中，以 Sotaterce 為代表的新型靶向藥物最有望成為 PAH 治療的重要補充[8]。在靶向藥物未常規用于臨床治療前，PAH 患者出現癥狀后多數 3 年內發生死亡[9]，接受靶向藥物治療后 PAH 患者獲益顯著，但 1、3、5 年的死亡率仍分別高達為 10%、39%和 57%[10-11]。同時，在 PH-LHD 及 PH-LD/H 中，靶向藥物的應用仍存在較大爭議，且尚存在部分對靶向藥物副作用難以耐受或治療效果欠佳的 PAH 患者。盡管靶向藥物的出現極大地改善了患者的臨床癥狀，但依舊無法完全消除疾病的威脅，亟需探索新的治療手段以獲得病情的緩解。PADN 是一種通過射頻消融等技術阻斷肺動脈交感神經，從而改善血流動力學、降低 PVR 的新型介入治療方法[2]。多項臨床研究顯示，PADN 在靶向藥物治療基礎上能夠進一步優化患者的血流動力學參數和臨床結局，展現出廣闊的應用前景[12-13]。
2 PADN 治療機制
肺血管張力由交感神經、副交感神經和感覺神經協同調控。支配肺血管的交感神經元主要位于星狀神經節及胸部交感神經鏈胸椎2-胸椎4 節段，激活后可引發肺血管收縮；副交感神經起源于Ⅲ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ顱神經，激活可導致肺血管擴張；感覺神經則通過迷走神經傳導通路，感知肺血管的機械和化學刺激[14-15]。其中肺動脈交感神經的主干位于肺動脈主干左側的神經溝內，移行至分叉部時分出左、右 2 支及多個細小分支并形成網狀，伴隨各級氣管及肺血管下行，調節肺血管張力和血流動力學狀態[16]。
肺動脈主要由內膜、中膜、外膜構成，不同直徑動脈的神經支配方式不同。大血管主要依賴外膜神經叢進行張力調節，當位于肺動脈外膜的傳出神經纖維感知肺動脈牽張時，引發 PAP 的反應性升高。1980 年 Juratsch 等[17]通過外科手術損傷肺動脈外膜的交感神經纖維發現 PAP 可明顯下降。后續研究顯示，由該反射引起 PAP 升高的程度與交感神經活性呈正相關[18]。在 PH 進展中，神經調控異常是關鍵的病理環節。長期慢性低氧誘導 PH 患者交感神經興奮性增加，伴隨著β2 受體失調及壓力感受器的正反饋效應，交感神經釋放的兒茶酚胺類神經遞質通過與α1 受體結合，促使肺血管持續收縮，并通過復雜的細胞內信號傳導通路促進平滑肌細胞增殖和遷移，進一步導致肺血管重構，增加 PVR，加重右心負荷并推動疾病進展[19-20]。研究顯示，交感神經脈沖頻率每增加 1 次/min，PH 患者臨床惡化概率提高 6%[18]。因此，調控交感神經活性可能是緩解肺血管重構，降低 PAP 和 PVR 的潛在方式。
去神經術核心理念是通過阻斷神經傳導，調節病理性神經興奮狀態，從而改善疾病的相關病理表現。這一概念最初來源于腎動脈去交感神經術這一治療手段[21]。20 世紀 70 年代，Bradford 描述了腎動脈的神經分布及其與血壓調節的關聯[22]，基于腎動脈交感神經與血壓調控之間的生理基礎，研究者提出通過阻斷腎交感神經傳導來降低血壓的假設，腎動脈去交感神經術便由此發展并逐漸成熟。在前期 PH 的研究中，肺動脈交感神經的異常活躍被證實與 PAP 升高密切相關。Chen 等[23]利用犬行 PADN 急性反應實驗進一步證實肺動脈交感神經與 PAP 升高的關聯性。鑒于 PH 病理狀態下交感神經的異常活躍，2013 年 Chen 等[24]提出了 PADN 的概念。PADN 作為一種創新的介入治療方法，旨在通過破壞肺動脈交感神經纖維，從而抑制交感神經的興奮信號，降低神經介導的肺血管收縮作用，以減輕 PAP[2]。此后，Huang 等[25]在 2019 年通過免疫組織化學染色首次明確了肺動脈主干周圍存在大量交感神經，為 PADN 消融靶點的選擇提供了解剖學依據。與 PH 的病理機制相契合，PADN 直接作用于肺血管神經的關鍵節點，可有效降低 PAP、抑制肺血管重構和減輕右心負荷。
作為一種以調控神經功能為核心的治療方法，去神經術在心血管及其他領域展現了巨大潛力。局部神經內側分支阻滯和/或射頻消融在神經系統領域對頑固慢性疼痛的緩解已有相關研究[26-27]；此外，心臟交感神經去神經術在室性心律失常和慢性心力衰竭（heart failure, HF）中的療效也在不斷探索[28-29]。相比之下，PADN 從基礎研究到臨床實踐均已取得初步成果，但去神經術在其他領域的探索經驗也為 PADN 的發展提供了參考。
3 PADN 臨床實踐
3.1 人群選擇
根據《經皮肺動脈去神經術治療肺動脈高壓的中國專家建議（2024 年版）》，PADN 的適應證建議暫限于第一類、第二類及第四類 PH[2]。這一建議基于現有臨床研究數據的支持，旨在確保 PADN 應用的安全性與療效可控性。多項已開展的臨床研究顯示，PADN 在中-高危 PH 患者中的臨床獲益明顯，尤其在早期應用時更具潛力[30-34]。
回顧 PADN 在 PAH 的臨床研究所納入的患者特征，可發現入組患者基線風險評估普遍偏高[24, 30]，表現為：平均 6 min 步行距離（6-minute walk distance, 6MWD）為 388 m，N-末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP）為 2 287 pg/mL，世界衛生組織功能分級Ⅲ～Ⅳ級比例>50%，mPAP為 54 mm Hg。在 PADN-CFDA 實驗中，盡管所有患者均有一定程度臨床獲益，但基線 NT-proBNP 水平處于中等范圍（300～1 400 pg/mL） 和 PVR 較低（≤10.9WU）者，其臨床結局改善更加顯著[31]。通過 REVEAL 風險評分進一步行亞組分析發現，中-高危患者的右心功能改善明顯[12]。一項中位隨訪 4.8 年的研究也指出，基線世界衛生組織功能分級Ⅲ～Ⅳ級的患者經 PADN 治療獲益更多[32]。
一項針對 PH-LHD 的 PADN-5 試驗中入組患者基線評估也呈現相同特征[33]：mPAP>37 mm Hg，心臟指數<2.0 L/（min·m2），PVR>6 WU，6MWD為 360 m，NT-proBNP為 1 601 pg/mL，紐約心臟病學會心功能分級 2～4 級36 例（78.2%），整體風險偏高。在另一項 CTEPH 研究中，入組患者也呈現較高 NT-proBNP 水平，較差的活動耐量和心功能狀態[34]。
綜合現有臨床研究的患者特征分析，PADN 在中-高危患者中展現出了更佳的治療潛力。因此，在臨床實踐中，可能應優先考慮中-高危患者作為 PADN 的適用對象，而對于低危患者，應慎重評估其接受 PADN 的必要性和風險收益比。
3.2 臨床應用及療效
3.2.1 PAH
首項針對 PADN 的臨床研究納入了 21 例藥物療效欠佳的特發性 PAH 患者，該臨床試驗采用雙盲設計首次論證了 PADN 治療特發性 PAH 患者的適用性。術后 3 個月，患者 6MWD、NT-proBN 改善，超聲心動圖示收縮期 PAP、三尖瓣位移指數、跨肺動脈壓差等右心功能指標好轉。復查 RHC 提示患者血流動力學改善，表現為心臟指數增加［（2.0±0.2）vs.（2.8±0.3）L/min·m2］， mPAP 和 PVR 下降。隨訪期間，PADN 治療組患者 mPAP 平均下降 16 mm Hg，6 MWD 增加 101 m，臨床獲益顯著[24]。
由多中心開展的 PADN-CFDA 實驗納入了 128 例至少 30 d 未使用靶向藥物的多種類型 PAH 患者（結締組織病相關 PAH、藥物相關 PAH、特發性 PAH 等）[31]。入組患者均接受并延續磷酸二酯酶-5 抑制劑治療。術后 6 個月隨訪結果顯示，PADN 組 PVR 較假手術組降低［（-3.0±0.3）vs.（-1.9±0.3）WU）］，且 PADN 組經 REVEAL 風險評分評估的低危患者比例更高。這提示磷酸二酯酶-5 抑制劑聯合 PADN 治療在 PAH 患者可產生額外收益[30]。在另一項多中心早期可行性研究中，23 例接受靶向藥物聯合治療的 PAH 患者經 PADN 治療后同樣得到了臨床結局改善[13]。基于上述分析，PADN 與靶向藥物在 PAH 的聯合應用存在優勢，這為 PAH 患者個體化治療方案的制定奠定了臨床基礎。
3.2.2 PH-LHD
PADN-5實驗將納入的98例PH-LHD患者隨機分為PADN組（48例）和西地那非組（50例）。與西地那非組相比，PADN治療組的臨床惡化率顯著降低（14.6% vs. 36.0%），再住院率也明顯減少（12.5% vs. 28.0%）[33]。PADN組患者在6個月和3年隨訪時6MWD中位數分別增加80.0 m和79.7 m，而同期西地那非組僅增加17.5 m和8.0 m[33, 35]。此外，PADN組血流動力學和右心功能指標也均顯著優于西地那非組，顯示了PADN在PH-LHD患者中的應用價值[35]。然而在入組患者中，射血分數保留型HF占比38.8%，射血分數減少型HF占比 61.2%，射血分數減少型HF和射血分數保留型HF間的區分使得PH-LHD患者治療策略的復雜性再度增加。盡管6個月的隨訪結果顯示PADN使射血分數減少型HF和射血分數保留型HF患者的6MWD獲得了相似提升[33]，但在3年隨訪時，由于樣本量較小，研究者并未進一步分析兩亞組之間的療效差異[35]。因此，PADN在射血分數減少型HF和射血分數保留型HF的PH患者中，最終是否具有相同的右心功能改善及長期臨床獲益仍待進一步探究。
3.2.3 CTEPH
一項針對肺動脈內膜剝脫術后 CTEPH 的研究中，PADN 治療組較利奧西呱治療組平均 PVR 下降更明顯［（?3.2±1.7）vs.（?1.9±0.9）WU］，取得了額外的臨床收益。然而基線患者 PVR 越高，PADN 后 PVR 降低幅度越大，提示 PH 患者的獲益效果與基線指標可能有一定相關性[34]。Chernyavskiy 等[36]開展的另一項 CTEPH 研究也驗證了 PADN 對其血流動力學、運動耐量的改善作用。
綜上所述，多項已開展的臨床研究一致表明，PADN 可有效改善 PH 患者的血流動力學、右心功能及預后[31-34]。經 PADN 治療，患者 mPAP 和 PVR 降低，但 mPAP 的降幅通常在 15%～30%，多不能完全恢復至正常水平。其次，患者右心室負荷的減輕、三尖瓣反流的減少及 NT-proBNP 水平的下降也提示著心功能的不斷改善。PH 患者的活動耐量也提高，隨訪期間 6MWD 平均可增加 40～85 m，最終呈現出臨床惡化率和再住院率的大幅降低，證明了 PADN 治療在臨床中的有效性。
3.3 隨訪管理要點
盡管 PADN 改善了患者的血流動力學和臨床結局，但 mPAP 和 PVR 下降幅度有限，尚不能完全達到臨床期望水平。因此建議 PADN 治療后，PAH 患者繼續接受靶向藥物治療，以獲得更大收益。此外，術后患者也應長期隨訪，根據中國 PADN 指南（2024 年版）推薦[2]，PADN 術后 6 個月需每個月動態監測 PH 相關的無創指標，術后 6 個月行右心導管檢查和血流動力學指標評估，根據隨訪結果動態調整治療策略，包括優化藥物劑量、評估是否需要再次介入治療，以及強化并發癥管理。
4 PADN 應用探索
近年來，PADN 作為一種創新性治療方法，其臨床研究正積極推進，目前的研究證據主要集中在 PAH，關于 PH-LHD 和 CTEPH 雖有證據表明獲益，但仍需行多中心、大樣本臨床研究進一步探索。當前正開展的 PreVail-PH2 OUS（NCT05996562）和 PADN-HF-PH（NCT05824923）臨床實驗旨進一步驗證 PADN 在 PH-LHD 的安全性和對不同特征患者的差異化療效，以明確其適用人群[37-38]。
除外在 PH 領域的應用，研究者也正在發掘 PADN 在其他疾病中的臨床潛力。PADN 通過調節交感神經活動，緩解交感神經過度激活引發的肺血管收縮，從而減輕右心負荷。這一機制為 PADN 在 HF 中的應用提供了理論基礎[39]。近期開展的“Pulmonary Artery Denervation for HF Without PH”實驗（NCT06323512）正試圖驗證 PADN 在未合并 PH 的 HF 患者中的適用性[40]。PADN 技術的不斷優化及其適應證的擴展，為多種心肺疾病提供了創新治療手段，未來的研究將助力 PADN 從單一的 PH 治療方案向更加廣泛的疾病管理策略轉變。
5 小結與展望
PADN 作為一種創新性介入治療手段，為 PH 診療帶來了全新突破。現有研究證實，PADN 在改善血流動力學、緩解右心負荷及提高患者功能狀態方面有顯著療效，尤其在中-高危患者中的早期應用更為突出。針對 PAH，PADN 與靶向藥物的聯合應用更是展現出協同增效作用，可優化血流動力學參數、降低 PVR 并改善患者預后。這種聯合策略不僅為個體化治療提供了新方向，也為難治性或藥物療效欠佳的患者群體帶來了更大的臨床獲益。
盡管 PADN 在多種類型 PH 的療效已逐步被驗證，然而其在不同病理機制下的適應性及潛在局限性仍需進一步明確，尤其針對射血分數減少型 HF 和射血分數保留型 HF 相關 PH 患者中的療效差異仍需深入研究。此外，PADN 與靶向藥物聯合治療的最佳策略、患者選擇標準的優化及長期預后的進一步探索均是未來研究的重點方向。隨著正在進行的多中心臨床試驗和技術優化，PADN 有望在 PH 領域外，如 HF 等心肺疾病管理中展現更廣泛的應用潛力，推動從單一疾病治療向多領域整合管理轉變。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。