引用本文： 黃景宣, 王智超. 厘定Ⅰ型神經纖維瘤病相關術語與定義. 中國修復重建外科雜志, 2024, 38(10): 1161-1165. doi: 10.7507/1002-1892.202406088 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國修復重建外科雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，其臨床表現多樣，涉及全身多器官系統[1]。據流行病學統計，全世界范圍內NF1發病率為1/3 000～1/2 500，已被多個國家列為罕見病[2]。
近年來，隨著我國政府對罕見病群體的高度重視[3]以及NF1靶向治療藥物司美替尼的上市[4]，NF1患者群體受到廣泛關注。臨床上，NF1患者就診數量顯著增加，分布于全國各地的患者自發組織成立了中國NF1患者組織[5]。同時，國內眾多專家對此領域表現出高度關注，全國范圍內已舉辦多次NF1專病論壇[6]。
然而，當前對于NF1的認知仍然存在一定局限性。由于NF1的臨床多樣性，不同學科對NF1相關表現的認知尚不全面，導致對某些患者的確診存在界限模糊的問題。此外，術語使用上存在不統一現象，不同的醫學文獻和臨床指南中對于NF1相關特征的描述和命名存在差異，這可能會對跨學科交流和研究的準確性造成影響。因此，本文擬對NF1及相關術語進行厘定，以期對現有診斷標準和術語體系進行進一步規范和統一。
1 神經纖維瘤（Neurofibroma）和神經纖維瘤病（Neurofibromatosis）
在臨床實踐中，神經纖維瘤與神經纖維瘤病的術語應用常出現混淆。盡管兩者在語境上緊密相關，但從嚴格的醫學定義和病理學角度來看，這兩個概念具有明顯差異。神經纖維瘤是指起源于周圍神經鞘的雪旺細胞的良性腫瘤，其可以單獨出現，不伴有全身其他系統癥狀，也可作為神經纖維瘤病的臨床表現之一[7]。神經纖維瘤病則是一組遺傳性疾病，主要包括NF1、NF2和神經鞘瘤病（Schwannomatosis）[8-9]。
各術語具體定義區分如下：① 神經纖維瘤：是指一種良性的、界限清楚的硬膜內或彌漫浸潤性硬膜外神經鞘腫瘤，由腫瘤性、分化良好的雪旺細胞與非腫瘤性細胞混合而成，包括神經周圍樣細胞、成纖維細胞、肥大細胞、不同程度的肌樣膠原基質和殘余軸突或神經節細胞[10]。② 神經鞘瘤：是指一種典型的完全由分化良好的雪旺細胞組成的良性神經鞘瘤[10]。③ NF1：是指由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，表現為全身多發牛奶咖啡斑、腋下/腹股溝雀斑、虹膜Lisch結節、骨骼發育異常以及多發性神經纖維瘤等[11]。④ NF2：是指由NF2基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，主要特征為雙側聽神經腫瘤，可能伴有其他腦神經、脊髓神經的腫瘤以及皮膚和眼睛病變[12]。⑤ 神經鞘瘤病：神經鞘瘤病是一種極其罕見的遺傳性疾病，可能是由SMARCB1或LZTR1基因突變引起，大多數神經鞘瘤病患者并無家族史。由于其罕見性，目前對神經鞘瘤病的定義和病因尚不清晰。通常患者會出現多個神經鞘瘤，這些腫瘤相較于單發的神經鞘瘤或與NF1相關的神經鞘瘤，可能展現出更高的侵襲性，并有可能伴隨疼痛癥狀。值得注意的是，神經鞘瘤病患者通常不會出現牛奶咖啡斑等NF1或NF2特征性表現[13]。
在臨床語境中，醫生和患者有時會交替使用神經纖維瘤和神經纖維瘤病這兩個術語。因此，為了避免混淆，在與患者溝通時，醫生應明確指出討論的是具體腫瘤（神經纖維瘤），還是整個疾病狀態（神經纖維瘤病）；同時，醫生應提供詳細解釋，確保患者能夠理解自己的診斷和病情。
2 NF1的遺傳類型
除了相關臨床表現外，患者及家屬往往還關注NF1的遺傳問題。因此，正確理解及判斷NF1的遺傳類型，對患者及家屬的遺傳咨詢和管理至關重要。在NF1的遺傳模式中，約有50%患者遺傳自父母，即NF1是由父母中的一方將突變的NF1基因傳遞給子女。這意味著如果一個NF1患者的父母中有一方是NF1患者，那么子女有50%的概率繼承該突變基因并發展成NF1。而其余NF1患者則是由NF1新發突變（De novo）所導致的，即突變是在個體的生殖細胞形成過程中首次發生的，而非從父母遺傳而來，又稱為散發型NF1[14-15]。
在散發型NF1患者中，部分患者呈現節段型或鑲嵌型的病變特征。這些非典型表現形式可能源于胎兒發育期間特定區域細胞中NF1基因的突變。這些突變可能僅影響身體的部分細胞，而不是全身所有細胞。由此可見，當這些突變未涉及生殖細胞時，受影響的患者大概率不會將NF1遺傳給下一代。盡管節段型和鑲嵌型NF1在臨床上有其特殊性，但目前對于這兩個術語的區分相對模糊，缺乏明確的界定標準。
節段型NF1主要是依據臨床表現進行判斷，是指在身體一側出現牛奶咖啡斑和/或雀斑并伴有神經纖維瘤，且不跨越中線。然而，有研究表明，即使在節段型NF1中也可能存在不同臨床亞型，且并非所有患者都局限于單側[16]。
鑲嵌型NF1的判斷主要是根據突變事件發生時間及受影響細胞的范圍[17]，這種突變通常發生在胚胎發育過程中的某個時間點，導致患者體內同時存在正常細胞和攜帶突變細胞的區域。其可根據體細胞突變的時間（胚胎早期或晚期）以及受突變影響的組織來源進行界定，如果突變發生在晚期分化細胞中，則會導致表型局限于單個區域或器官，即節段型；而如果突變發生在胚胎生長發育早期（組織分化之前），臨床表型將是全身性的，也就存在分子水平上表現為鑲嵌型的全身性NF1患者，但這些患者的臨床表現可能比全身突變的NF1患者更輕微，因為受影響的區域可能較小[18-19]。
綜上，對不同NF1遺傳突變類型的診斷和鑒別診斷具有一定挑戰性。因此，醫生需要充分了解NF1的臨床特征和遺傳模式，以便在診斷過程中識別出不同遺傳類型。此外，分子遺傳學檢測在NF1遺傳突變類型的診斷和鑒別診斷中起著關鍵作用。通過DNA測序、突變分析等方法，可以檢測出NF1基因的突變，從而支持不同遺傳類型NF1的診斷。需要注意的是，分子遺傳學檢測結果需要與臨床表現相結合，以提高診斷的準確性。
3 皮膚型神經纖維瘤（cutaneous neurofibroma，CNF）與叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，PNF）
多發性神經纖維瘤是NF1患者最具特征性的臨床表現，包括CNF[20]和PNF[21-23]。這些腫瘤可沿著任何周圍神經分布，出現在全身各個部位，從而導致癥狀及表現不盡相同。這種多樣性往往導致出現了多種多樣的命名方式，例如真皮神經纖維瘤、皮下型神經纖維瘤[22]、局灶性神經纖維瘤[24]、脊柱型神經纖維瘤[25]、孤立型神經纖維瘤[26]等。然而，這種命名上的多樣性不僅增加了臨床診斷的復雜性，而且給患者及醫生之間的交流帶來了障礙。因此，下列將從多個層面對這些神經纖維瘤進行闡述。
CNF是指發生于皮膚的界限清楚的良性神經纖維瘤，幾乎所有NF1患者都會發展出CNF，其數量從數個到上千不等[27]，通常在青春期后出現，懷孕期間CNF數量可能會急劇增加。與PNF不同，CNF不具有惡變潛能。值得注意的是，CNF存在多種不同表現形式，從幾乎不可見的扁平結節到有蒂的腫塊[23]，這也是造成多種命名的原因。目前，尚不清楚這種外觀上的差異是單一腫瘤不同演變階段，還是代表了CNF的不同亞型[28]。因此，目前將CNF的臨床表現大致分為以下5類：① 初生/潛在型CNF：尚無法通過觸診進行檢查，但可通過高分辨率超聲波和光學相干斷層掃描成像進行觀察。② 扁平型CNF：在皮膚表面可觀察到，主要表現為皮膚表面略微凸起，與鄰近的正常皮膚相比，其表面可能更薄、更蒼白，也可能有一些色素沉著。③ 無蒂型CNF：明顯突出于皮膚，可達8～10 mm，影像學檢查可能會在皮膚表面下發現更廣泛的腫瘤成分。④ 球狀型CNF：表現為一較大結節，移動球狀型CNF突起部分（即高于周圍未受累的皮膚表面），有助于臨床檢查者識別病變的深部。⑤ 有蒂型CNF：瘤體與皮膚表面有一蒂部相連。
盡管對于PNF的明確定義還未得到一致認可，但目前普遍認為，PNF是一種起源于雪旺細胞的良性周圍神經腫瘤，多由主干神經及其分支發出，可沿任何周圍神經分布，并沿著神經的長軸發展[22]。其通常在出生時就存在，30%～50%的NF1患者會發展出PNF[23]。現有對PNF的分類體系及命名也呈現出顯著多樣性。例如，根據PNF在MRI上的形態特征，可將其分為叢狀-結節型、明顯結節型和彌漫型[29]；而根據PNF在超聲成像上的表現，則可將其分為多發結節型、叢狀型和彌漫型[30]。這種多樣化的分類方式在一定程度上有助于醫生更準確地評估PNF的特征，從而制定相應診療計劃；然而，另一方面，這種分類的復雜性也增加了患者及醫生對該疾病理解的障礙。因此，有必要在醫學界內部達成共識，制定更為統一和清晰的PNF分類標準，將有助于提高臨床診療的效率和準確性，促進跨學科研究的進展。
值得強調的是，盡管CNF及PNF是NF1的特征性表現，但它們并非NF1所獨有。在看似健康的普通人群中，也存在發展出PNF或CNF的可能性，這可能是由多種因素共同作用的結果，包括環境因素、外傷等。因此，在臨床實踐中，我們不宜將CNF和PNF的出現直接等同于NF1的診斷；相反，應當采取一種綜合性診斷策略，結合NF1相關的多項臨床表現進行全面診斷評估。
4 惡性周圍神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）
NF1患者中，8%～13% PNF會進展為MPNST，成為NF1患者的主要死亡原因之一[20，31]。由于MPNST在臨床上的罕見性，這一術語尚未形成統一命名，在不同文獻中可能被稱為“神經肉瘤”、“神經纖維肉瘤”、“惡性神經鞘瘤”、“惡性外周神經鞘瘤”等。根據世界衛生組織（WHO）的診斷標準，目前大多數臨床實際應用中使用的術語為“惡性周圍神經鞘瘤”，具體定義為一種起源于外周神經或顯示神經鞘分化的惡性腫瘤，不包括起源于神經外膜或外周神經血管系統的腫瘤[30]。值得注意的是，病理上MPNST可以進一步分為多個亞型[32]，具體如下：① 上皮樣MPNST：具有明顯上皮分化的MPNST，與NF1無關。② 腺樣MPNST：含腺樣結構的MPNST，瘤細胞排列成腸腺樣結構，角蛋白和癌胚抗原陽性，神經內分泌物標記如嗜鉻粒蛋白、生長抑素和血清素染色也為陽性。3/4腺樣MPNST患者有NF1突變，死亡率較高。③ 惡性蠑螈瘤：具有橫紋肌肉瘤分化的MPNST，在肌樣組織生長區常伴有軟骨肉瘤、骨肉瘤或上皮樣腺樣結構（多相分化）。約60%惡性蠑螈瘤患者有NF1突變。惡性蠑螈瘤的預后極差，2年和5年存活率分別為33%和12%。
在PNF和MPNST之間存在一種介于兩者之間的病變，即非典型神經纖維瘤[33]。近年來，這種病變被重新命名為“生物學潛能不確定的非典型神經纖維瘤性腫瘤（Atypical Neurofibromatous Neoplasm of Uncertain Biologic Potential）”[30]，以反映其在生物學行為上的不確定性。其診斷標準為免疫組織化學檢查至少存在以下2項標準：① 細胞異型性，即細胞形態和組織結構的不典型性；② 神經纖維瘤結構缺失，即腫瘤組織中典型神經纖維瘤的結構特征缺失；③ 瘤細胞密度明顯增加；④ 核分裂象<3個/10HPF（<1.5個）[30，34]。這些診斷標準有助于臨床醫生在病理學檢查中識別非典型神經纖維瘤樣腫瘤，并對其生物學潛能進行評估。由于這種腫瘤的生物學行為尚未完全明確，因此對于NF1患者，尤其是具有高風險因素的患者，應密切監測以確保及時發現任何可能的惡變跡象。
5 總結與展望
綜上述，NF1是一種復雜的遺傳性疾病，其臨床表現和病理特征的多樣性給診斷和治療帶來了挑戰。與此同時，NF1相關特征的描述和命名的差異，可能會對NF1相關的跨學科交流和研究造成影響。本文通過系統文獻回顧，對NF1相關臨床表現、病理特征和遺傳類型的術語及定義進行了詳細梳理和歸納，旨在為臨床醫生和研究人員提供更為清晰和一致的診斷及治療指南。
隨著對NF1認知的不斷深入，臨床醫生和研究人員正致力于制定更精確的診斷標準、統一術語體系，并探索新的治療方法。未來，我們期待更多研究能夠揭示NF1的發病機制，為疾病的預防和治療提供新思路。同時，也希望社會各界能夠加強對NF1患者的關注和支持，提高他們的生活質量，使他們能夠更好地面對疾病帶來的挑戰。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；基金項目經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 王智超：綜述構思及設計、觀點形成、文章審改；黃景宣：文獻查閱、分析總結及文章撰寫
Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，其臨床表現多樣，涉及全身多器官系統[1]。據流行病學統計，全世界范圍內NF1發病率為1/3 000～1/2 500，已被多個國家列為罕見病[2]。
近年來，隨著我國政府對罕見病群體的高度重視[3]以及NF1靶向治療藥物司美替尼的上市[4]，NF1患者群體受到廣泛關注。臨床上，NF1患者就診數量顯著增加，分布于全國各地的患者自發組織成立了中國NF1患者組織[5]。同時，國內眾多專家對此領域表現出高度關注，全國范圍內已舉辦多次NF1專病論壇[6]。
然而，當前對于NF1的認知仍然存在一定局限性。由于NF1的臨床多樣性，不同學科對NF1相關表現的認知尚不全面，導致對某些患者的確診存在界限模糊的問題。此外，術語使用上存在不統一現象，不同的醫學文獻和臨床指南中對于NF1相關特征的描述和命名存在差異，這可能會對跨學科交流和研究的準確性造成影響。因此，本文擬對NF1及相關術語進行厘定，以期對現有診斷標準和術語體系進行進一步規范和統一。
1 神經纖維瘤（Neurofibroma）和神經纖維瘤病（Neurofibromatosis）
在臨床實踐中，神經纖維瘤與神經纖維瘤病的術語應用常出現混淆。盡管兩者在語境上緊密相關，但從嚴格的醫學定義和病理學角度來看，這兩個概念具有明顯差異。神經纖維瘤是指起源于周圍神經鞘的雪旺細胞的良性腫瘤，其可以單獨出現，不伴有全身其他系統癥狀，也可作為神經纖維瘤病的臨床表現之一[7]。神經纖維瘤病則是一組遺傳性疾病，主要包括NF1、NF2和神經鞘瘤病（Schwannomatosis）[8-9]。
各術語具體定義區分如下：① 神經纖維瘤：是指一種良性的、界限清楚的硬膜內或彌漫浸潤性硬膜外神經鞘腫瘤，由腫瘤性、分化良好的雪旺細胞與非腫瘤性細胞混合而成，包括神經周圍樣細胞、成纖維細胞、肥大細胞、不同程度的肌樣膠原基質和殘余軸突或神經節細胞[10]。② 神經鞘瘤：是指一種典型的完全由分化良好的雪旺細胞組成的良性神經鞘瘤[10]。③ NF1：是指由NF1基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，表現為全身多發牛奶咖啡斑、腋下/腹股溝雀斑、虹膜Lisch結節、骨骼發育異常以及多發性神經纖維瘤等[11]。④ NF2：是指由NF2基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，主要特征為雙側聽神經腫瘤，可能伴有其他腦神經、脊髓神經的腫瘤以及皮膚和眼睛病變[12]。⑤ 神經鞘瘤病：神經鞘瘤病是一種極其罕見的遺傳性疾病，可能是由SMARCB1或LZTR1基因突變引起，大多數神經鞘瘤病患者并無家族史。由于其罕見性，目前對神經鞘瘤病的定義和病因尚不清晰。通常患者會出現多個神經鞘瘤，這些腫瘤相較于單發的神經鞘瘤或與NF1相關的神經鞘瘤，可能展現出更高的侵襲性，并有可能伴隨疼痛癥狀。值得注意的是，神經鞘瘤病患者通常不會出現牛奶咖啡斑等NF1或NF2特征性表現[13]。
在臨床語境中，醫生和患者有時會交替使用神經纖維瘤和神經纖維瘤病這兩個術語。因此，為了避免混淆，在與患者溝通時，醫生應明確指出討論的是具體腫瘤（神經纖維瘤），還是整個疾病狀態（神經纖維瘤病）；同時，醫生應提供詳細解釋，確保患者能夠理解自己的診斷和病情。
2 NF1的遺傳類型
除了相關臨床表現外，患者及家屬往往還關注NF1的遺傳問題。因此，正確理解及判斷NF1的遺傳類型，對患者及家屬的遺傳咨詢和管理至關重要。在NF1的遺傳模式中，約有50%患者遺傳自父母，即NF1是由父母中的一方將突變的NF1基因傳遞給子女。這意味著如果一個NF1患者的父母中有一方是NF1患者，那么子女有50%的概率繼承該突變基因并發展成NF1。而其余NF1患者則是由NF1新發突變（De novo）所導致的，即突變是在個體的生殖細胞形成過程中首次發生的，而非從父母遺傳而來，又稱為散發型NF1[14-15]。
在散發型NF1患者中，部分患者呈現節段型或鑲嵌型的病變特征。這些非典型表現形式可能源于胎兒發育期間特定區域細胞中NF1基因的突變。這些突變可能僅影響身體的部分細胞，而不是全身所有細胞。由此可見，當這些突變未涉及生殖細胞時，受影響的患者大概率不會將NF1遺傳給下一代。盡管節段型和鑲嵌型NF1在臨床上有其特殊性，但目前對于這兩個術語的區分相對模糊，缺乏明確的界定標準。
節段型NF1主要是依據臨床表現進行判斷，是指在身體一側出現牛奶咖啡斑和/或雀斑并伴有神經纖維瘤，且不跨越中線。然而，有研究表明，即使在節段型NF1中也可能存在不同臨床亞型，且并非所有患者都局限于單側[16]。
鑲嵌型NF1的判斷主要是根據突變事件發生時間及受影響細胞的范圍[17]，這種突變通常發生在胚胎發育過程中的某個時間點，導致患者體內同時存在正常細胞和攜帶突變細胞的區域。其可根據體細胞突變的時間（胚胎早期或晚期）以及受突變影響的組織來源進行界定，如果突變發生在晚期分化細胞中，則會導致表型局限于單個區域或器官，即節段型；而如果突變發生在胚胎生長發育早期（組織分化之前），臨床表型將是全身性的，也就存在分子水平上表現為鑲嵌型的全身性NF1患者，但這些患者的臨床表現可能比全身突變的NF1患者更輕微，因為受影響的區域可能較小[18-19]。
綜上，對不同NF1遺傳突變類型的診斷和鑒別診斷具有一定挑戰性。因此，醫生需要充分了解NF1的臨床特征和遺傳模式，以便在診斷過程中識別出不同遺傳類型。此外，分子遺傳學檢測在NF1遺傳突變類型的診斷和鑒別診斷中起著關鍵作用。通過DNA測序、突變分析等方法，可以檢測出NF1基因的突變，從而支持不同遺傳類型NF1的診斷。需要注意的是，分子遺傳學檢測結果需要與臨床表現相結合，以提高診斷的準確性。
3 皮膚型神經纖維瘤（cutaneous neurofibroma，CNF）與叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，PNF）
多發性神經纖維瘤是NF1患者最具特征性的臨床表現，包括CNF[20]和PNF[21-23]。這些腫瘤可沿著任何周圍神經分布，出現在全身各個部位，從而導致癥狀及表現不盡相同。這種多樣性往往導致出現了多種多樣的命名方式，例如真皮神經纖維瘤、皮下型神經纖維瘤[22]、局灶性神經纖維瘤[24]、脊柱型神經纖維瘤[25]、孤立型神經纖維瘤[26]等。然而，這種命名上的多樣性不僅增加了臨床診斷的復雜性，而且給患者及醫生之間的交流帶來了障礙。因此，下列將從多個層面對這些神經纖維瘤進行闡述。
CNF是指發生于皮膚的界限清楚的良性神經纖維瘤，幾乎所有NF1患者都會發展出CNF，其數量從數個到上千不等[27]，通常在青春期后出現，懷孕期間CNF數量可能會急劇增加。與PNF不同，CNF不具有惡變潛能。值得注意的是，CNF存在多種不同表現形式，從幾乎不可見的扁平結節到有蒂的腫塊[23]，這也是造成多種命名的原因。目前，尚不清楚這種外觀上的差異是單一腫瘤不同演變階段，還是代表了CNF的不同亞型[28]。因此，目前將CNF的臨床表現大致分為以下5類：① 初生/潛在型CNF：尚無法通過觸診進行檢查，但可通過高分辨率超聲波和光學相干斷層掃描成像進行觀察。② 扁平型CNF：在皮膚表面可觀察到，主要表現為皮膚表面略微凸起，與鄰近的正常皮膚相比，其表面可能更薄、更蒼白，也可能有一些色素沉著。③ 無蒂型CNF：明顯突出于皮膚，可達8～10 mm，影像學檢查可能會在皮膚表面下發現更廣泛的腫瘤成分。④ 球狀型CNF：表現為一較大結節，移動球狀型CNF突起部分（即高于周圍未受累的皮膚表面），有助于臨床檢查者識別病變的深部。⑤ 有蒂型CNF：瘤體與皮膚表面有一蒂部相連。
盡管對于PNF的明確定義還未得到一致認可，但目前普遍認為，PNF是一種起源于雪旺細胞的良性周圍神經腫瘤，多由主干神經及其分支發出，可沿任何周圍神經分布，并沿著神經的長軸發展[22]。其通常在出生時就存在，30%～50%的NF1患者會發展出PNF[23]。現有對PNF的分類體系及命名也呈現出顯著多樣性。例如，根據PNF在MRI上的形態特征，可將其分為叢狀-結節型、明顯結節型和彌漫型[29]；而根據PNF在超聲成像上的表現，則可將其分為多發結節型、叢狀型和彌漫型[30]。這種多樣化的分類方式在一定程度上有助于醫生更準確地評估PNF的特征，從而制定相應診療計劃；然而，另一方面，這種分類的復雜性也增加了患者及醫生對該疾病理解的障礙。因此，有必要在醫學界內部達成共識，制定更為統一和清晰的PNF分類標準，將有助于提高臨床診療的效率和準確性，促進跨學科研究的進展。
值得強調的是，盡管CNF及PNF是NF1的特征性表現，但它們并非NF1所獨有。在看似健康的普通人群中，也存在發展出PNF或CNF的可能性，這可能是由多種因素共同作用的結果，包括環境因素、外傷等。因此，在臨床實踐中，我們不宜將CNF和PNF的出現直接等同于NF1的診斷；相反，應當采取一種綜合性診斷策略，結合NF1相關的多項臨床表現進行全面診斷評估。
4 惡性周圍神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）
NF1患者中，8%～13% PNF會進展為MPNST，成為NF1患者的主要死亡原因之一[20，31]。由于MPNST在臨床上的罕見性，這一術語尚未形成統一命名，在不同文獻中可能被稱為“神經肉瘤”、“神經纖維肉瘤”、“惡性神經鞘瘤”、“惡性外周神經鞘瘤”等。根據世界衛生組織（WHO）的診斷標準，目前大多數臨床實際應用中使用的術語為“惡性周圍神經鞘瘤”，具體定義為一種起源于外周神經或顯示神經鞘分化的惡性腫瘤，不包括起源于神經外膜或外周神經血管系統的腫瘤[30]。值得注意的是，病理上MPNST可以進一步分為多個亞型[32]，具體如下：① 上皮樣MPNST：具有明顯上皮分化的MPNST，與NF1無關。② 腺樣MPNST：含腺樣結構的MPNST，瘤細胞排列成腸腺樣結構，角蛋白和癌胚抗原陽性，神經內分泌物標記如嗜鉻粒蛋白、生長抑素和血清素染色也為陽性。3/4腺樣MPNST患者有NF1突變，死亡率較高。③ 惡性蠑螈瘤：具有橫紋肌肉瘤分化的MPNST，在肌樣組織生長區常伴有軟骨肉瘤、骨肉瘤或上皮樣腺樣結構（多相分化）。約60%惡性蠑螈瘤患者有NF1突變。惡性蠑螈瘤的預后極差，2年和5年存活率分別為33%和12%。
在PNF和MPNST之間存在一種介于兩者之間的病變，即非典型神經纖維瘤[33]。近年來，這種病變被重新命名為“生物學潛能不確定的非典型神經纖維瘤性腫瘤（Atypical Neurofibromatous Neoplasm of Uncertain Biologic Potential）”[30]，以反映其在生物學行為上的不確定性。其診斷標準為免疫組織化學檢查至少存在以下2項標準：① 細胞異型性，即細胞形態和組織結構的不典型性；② 神經纖維瘤結構缺失，即腫瘤組織中典型神經纖維瘤的結構特征缺失；③ 瘤細胞密度明顯增加；④ 核分裂象<3個/10HPF（<1.5個）[30，34]。這些診斷標準有助于臨床醫生在病理學檢查中識別非典型神經纖維瘤樣腫瘤，并對其生物學潛能進行評估。由于這種腫瘤的生物學行為尚未完全明確，因此對于NF1患者，尤其是具有高風險因素的患者，應密切監測以確保及時發現任何可能的惡變跡象。
5 總結與展望
綜上述，NF1是一種復雜的遺傳性疾病，其臨床表現和病理特征的多樣性給診斷和治療帶來了挑戰。與此同時，NF1相關特征的描述和命名的差異，可能會對NF1相關的跨學科交流和研究造成影響。本文通過系統文獻回顧，對NF1相關臨床表現、病理特征和遺傳類型的術語及定義進行了詳細梳理和歸納，旨在為臨床醫生和研究人員提供更為清晰和一致的診斷及治療指南。
隨著對NF1認知的不斷深入，臨床醫生和研究人員正致力于制定更精確的診斷標準、統一術語體系，并探索新的治療方法。未來，我們期待更多研究能夠揭示NF1的發病機制，為疾病的預防和治療提供新思路。同時，也希望社會各界能夠加強對NF1患者的關注和支持，提高他們的生活質量，使他們能夠更好地面對疾病帶來的挑戰。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；基金項目經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 王智超：綜述構思及設計、觀點形成、文章審改；黃景宣：文獻查閱、分析總結及文章撰寫