Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一種由NF1 基因突變引起的常染色體顯性遺傳疾病，以神經纖維瘤為主要疾病特征，同時影響神經、皮膚和骨骼等多個系統，具有復雜的臨床表現。自1988年美國國立衛生研究院（NIH）制定診斷標準以來，NF1的診斷和治療取得了顯著進展。然而，由于疾病的復雜性和有效治療方法的欠缺，NF1的診治仍面臨諸多挑戰。加強多學科協作，完善并普及疾病的診治策略，研發更有效的藥物和治療方法是進一步提高NF1疾病治療水平的關鍵。
引用本文： 劉丕楠. Ⅰ型神經纖維瘤病診治進展及展望. 中國修復重建外科雜志, 2024, 38(10): 1166-1170. doi: 10.7507/1002-1892.202407005 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國修復重建外科雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1），也被稱為von Recklinghausen病，是一種常染色體顯性遺傳疾病，主要由NF1基因突變引起，致病基因位于17號染色體長臂[1]。這一罕見的遺傳病在全球范圍內患病率約為1/3 000，約一半病例為家族遺傳性。NF1可分為散發型、鑲嵌型、節段型，臨床表現極其多樣化，包括皮膚病變、神經系統癥狀、骨骼異常、視覺問題以及其他系統受累表現，部分患者臨床診斷困難，導致不能接受及時、規范治療，增加死亡率和致殘率[2]。目前NF1尚無治愈方法，針對疾病的管理主要包括定期臨床評估、神經學檢查、影像學監測以及針對癥狀的手術和藥物治療。
1 NF1相關系統病變
1.1 皮膚色素沉著
牛奶咖啡斑是NF1最常見的臨床表現，一般在患者出生后2年內出現，隨著年齡增長而逐漸增大，表現為邊界清楚、大小不一、色素均一的褐色斑塊。牛奶咖啡斑可散在分布于除掌跖外的任何皮膚部位，主要影響患者的容貌。NF1患者的腹股溝和腋窩還會出現雀斑，這一癥狀有助于疾病診斷[3]。牛奶咖啡斑和雀斑通常不需要治療[4]，如影響面容外觀可采用激光對癥治療。
1.2 神經纖維瘤
神經纖維瘤是NF1最明顯特征，由NF1基因突變的雪旺細胞增生而來，起源于周圍神經的神經鞘，包括皮膚型神經纖維瘤（cutaneous neurofibroma，CNF）和叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，PNF）[5]。
CNF常表現為離散、橡膠狀、有蒂或無蒂的結節，可分布在身體任何部位。一般在兒童晚期或青春期顯現，最常見于軀干、手臂和面部，直徑通常<2 cm，數量從數個到數千個不等。CNF不會發生惡變，對NF1患者的主要影響是外貌引起的心理不適和持續生長對于身體產生壓迫[6]，可采用手術切除、CO2 激光消融、電干燥等方式治療[7]。由于CNF受累范圍廣且數量眾多，手術切除應以緩解患者癥狀和解除壓迫為目的。
NF1患者中半數以上會發生PNF，一般認為出生時即存在，在青春期和成年早期持續增長。PNF與CNF不同之處在于起源于多個神經束，可以沿神經生長并延伸到周圍組織結構中，嚴重影響患者基本身體機能和行走能力[8]。PNF還具有惡變為惡性周圍神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）的風險，其終生惡變率約為15%[9]。手術是PNF理想的治療方式，能夠緩解患者疼痛癥狀、避免腫瘤惡變。然而由于PNF在神經束內生長和擴散，手術切除腫瘤可能會損傷神經，進而影響神經功能，而部分切除則有嚴重的復發風險[10]，因此亟需藥物和其他治療方式來控制PNF[8]。絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制劑司美替尼是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的首個用于治療兒科NF1相關PNF的藥物，能有效改善無法手術治療的癥狀性和/或進展性PNF患兒臨床癥狀[11]。
MPNST預后較差，5年生存率僅為 50% 左右，中位總生存期約為48個月[8, 12]。鑒于 MPNST 對放、化療都不敏感，有效控制腫瘤的方法只能是根治性切除。
1.3 中樞神經系統腫瘤
NF1患者中約15%會出現顱內膠質瘤，病理類型一般為毛細胞星形細胞瘤。約80%膠質瘤位于視路（視神經、視交叉、視束和視放射），其次為腦干[4]。視路膠質瘤主要引起視力下降，但大部分患者的視路膠質瘤會自發消退，無需手術干預。對于進行性視力下降患者需進行治療，首選卡鉑和長春新堿化療[13]。
1.4 非神經系統腫瘤
與正常人群相比，NF1患者患非神經系統腫瘤疾病的風險也會增加。研究顯示NF1患者容易并發乳腺癌、胃腸道間質瘤、白血病、嗜鉻細胞瘤、十二指腸類癌、橫紋肌肉瘤等多種常見惡性腫瘤，不同類型惡性腫瘤的常見發病年齡、早期臨床表現均不一致，治療原則和隨訪方案與非NF1患者一致，根據惡性腫瘤類型進行治療[13-14]。
1.5 骨骼畸形
NF1可引起廣泛的骨骼異常表現，導致身體畸形、疼痛和功能障礙。臨床癥狀包括脊柱側凸、顱骨發育異常、長骨發育不良、身材矮小、骨質病變和畸形等。生活方式的改變，如增加運動或補充維生素D，會在一定程度上緩解與NF1相關的骨骼畸形[15]。與NF1相關的骨骼疾病手術治療通常非常復雜，甚至需要多次手術[16]。對于引起嚴重頭面部畸形或視力障礙的顱骨發育異常，可行顱骨重塑手術[17]。
1.6 其他
NF1患者多數具有Lisch結節等異常，可以通過裂隙燈檢查發現，其作為NF1的特征性表現有助于診斷，無需進行特殊處理。NF1患者還可能合并先天性心血管疾病等，包括先天性心臟缺陷、高血壓、內皮血管病變、動脈粥樣硬化和動脈瘤[18]。多達80%的NF1患者存在神經認知障礙，具體表現為學習困難、注意力缺陷多動障礙、自閉癥譜系障礙等[19-20]，均應盡早到專科進行規范診治[21-23]。
2 NF1診斷標準
明確診斷NF1可以早期對相關臨床癥狀進行篩查，并且采取規范的治療措施，對于改善患者的生活質量有重要意義。作為一種復雜的先天遺傳疾病，NF1診斷標準隨著對疾病認識的深入，經歷了一系列修訂。1988年，美國國立衛生研究院（NIH）共識會議首次制定了NF1診斷標準，基于7個最常見臨床特征，患者必須滿足其中2個及以上才能明確診斷為NF1。之后，該診斷標準在臨床廣泛應用。然而，隨著NF1致病基因的發現、對于NF1臨床癥狀的充分認識，以及與其他遺傳性疾病的鑒別診斷需求，有必要修訂上述診斷標準。2021年修訂后的 NF1 診斷標準作為國際共識建議發布，增加了檢測NF1基因中的致病變異和脈絡膜異常作為診斷標準[24-25]。
由于NF1患者臨床表現是隨年齡增長而逐漸顯現，所以成年患者根據多系統體格檢查和影像學表現即可明確診斷。但未成年患者，尤其是無家族NF1遺傳史的嬰幼兒，僅表現出牛奶咖啡斑，其他疾病特征尚未完全顯現，明確診斷存在一定難度。腋窩和腹股溝雀斑通常在2～3歲出現，神經纖維瘤多在青春期和成年早期出現[26]。一項研究顯示約 46%散發型 NF1患者在1歲時不符合1988年診斷標準，直到 6～8 歲時才能明確診斷為NF1[27]。因此，早期對疑似NF1患者進行基因診斷具有重要意義，可以更早地向父母和其他親屬提供遺傳咨詢，并且開始對學習障礙、發育問題或其他并發癥進行治療干預。此外，NF1患者早期出現的牛奶咖啡斑與雀斑不具有特異性，極易與Legius綜合征等其他疾病混淆，導致誤診[28]。有研究通過激光掃描檢眼鏡和眼相干斷層掃描的近紅外反射率進行眼底檢查，發現脈絡膜異常在NF1患者中有著很高的檢出率[29]，而在健康人群和Legius 綜合征患者中非常罕見，提示脈絡膜異常為NF1疾病獨特表現，對于明確診斷具有重要意義。
此外，NF1作為遺傳性疾病，不滿足臨床診斷標準的患者可通過完善基因檢查明確診斷，這對于指導患者親屬和后代的遺傳咨詢具有重要意義。
3 NF1臨床管理
NF1是一種累及多系統的疾病，并且不同個體、不同年齡段患者臨床癥狀存在較大差異，治療重點也各有不同。多學科聯合共同制定診治方案并加以實施，才能有效地控制疾病進展。
NF1多學科診治包括兒科、皮膚科、神經外科、骨科、整形外科、眼科、放射科、腫瘤科等[30]。NF1患者大多以皮膚異常為主訴，在兒科或皮膚科就診，因此應向兒科和皮膚科醫生普及NF1，提高疾病認識，并將患者轉診至NF1多學科診治中心，接受全面的疾病評估[31]；眼科醫生可以通過裂隙燈檢查識別Lisch 結節和脈絡膜異常，協助診斷NF1；放射科和腫瘤科醫生能夠盡早識別患者的PNF、MPNST以及全身非神經系統腫瘤，并給予相應的治療建議；神經外科醫生可以手術切除與 NF1 相關的腦、脊髓、神經根、叢狀或周圍神經腫瘤；骨科醫生可以對骨骼異常進行手術干預，例如脊柱側彎、假性關節病[32]；心內科和心外科醫生參與管理與 NF1 相關的心血管并發癥，尤其是可能需要干預的先天性心臟缺陷疾病。PNF多數發生在頭面部，需要整形外科、耳鼻喉科手術治療[33]。
多學科診治在NF1綜合管理中有著顯著優勢。其一，專科醫生對于NF1患者的關注重點和豐富的臨床經驗能夠發現不典型的疾病表現，從而進行專業判斷，有助于綜合評估患者病情和診斷。有研究結果顯示多學科共同管理模式有效縮短了神經系統腫瘤患者的轉診時間，并將改變患者的治療計劃[34]。首發表現為牛奶咖啡斑以及存在家族病史等疑似NF1的患者，應盡早轉診至NF1多學科門診，早期完善全面評估[35]。NF1患者的臨床表現會隨年齡增長不斷變化，因此初診時必要情況下完善基因檢測明確診斷，在幼兒發育階段重點進行骨骼脊柱檢查和神經系統檢查等，建議每年到多學科門診進行一次評估[36]。其二，NF1患者的臨床表現可涉及全身多系統，這一特性使得在處理病變過程中，尤其是手術治療時需要多個學科參與。例如，影像學檢查發現視路膠質瘤的NF1患者并不意味著需要神經外科醫生手術干預[37-38]，聯合腫瘤科醫生能制定更有利于患者的疾病管理方案；NF1患者的脊柱側凸往往情況復雜且并發癥發生率高，需要以骨科為核心的外科專家制定個體化手術方案[39]；累及顏面部的PNF患者除在整形外科、眼科等接受手術治療外，還需要考慮術后神經功能和面容的恢復[40]。此外，NF1疾病特征導致患者終生白血病、癲癇、間質瘤甚至癡呆等疾病的易感性增高，因此常規多學科團隊發現患者出現無法解釋的疾病時，則需要更多學科會診[41-43]。
另外，值得注意的是NF1患者臨床癥狀和疾病表現會隨著年齡增長而發生變化，需要持續多學科合作，全面評估患者病情，做好疾病管理。臨床診治過程中，由于患者病情差異性大，NF1多學科團隊的組成應結合診治機構的特色進行調整，大型綜合醫院可盡可能聯合更多學科，將更有益于NF1患者的診治。
4 NF1藥物治療進展
PNF是NF1患者常見臨床表現之一，可導致患者嚴重疼痛、神經功能損害，且具有惡變風險，是NF1治療重點。但PNF對放、化療不敏感，并且腫瘤生長位置使手術極具挑戰。自20世紀90年代后期開始，啟動了數十項NF1相關PNF靶向治療臨床試驗，其中最突出的是針對RAS通路下游效應物MEK蛋白的抑制劑臨床試驗結果，改變了PNF的疾病管理方案。MEK抑制劑司美替尼針對無法手術的PNF患兒Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果顯示，分別有71%、70%患兒NF1出現部分緩解，接受治療時疼痛減輕，功能和生活質量均改善，并且在長達5年的治療過程中發現PNF持續縮小[11, 44]。基于這些發現，2020年4月司美替尼被FDA批準用于治療兒童PNF。目前正在進行的司美替尼治療有癥狀、無法手術的成年PNF患者Ⅱ期試驗也獲得了良好效果，其他MEK抑制劑和靶向藥物也顯示了臨床應用前景[45-47]。
盡管上述臨床試驗結果為NF1相關PNF的治療帶來了希望，但是還需要更多臨床試驗來進一步驗證這些靶向藥物的長期療效和安全性。首先，由于NF1患者的PNF具有異質性和復雜性，不同患者的病情存在較大差異，因此需要更多的大樣本量、多中心臨床試驗來全面評估藥物治療效果，以及需要更多的長期多中心研究，以評估藥物治療的持久性療效和長期安全性。此外，針對NF1相關PNF的藥物研究仍需借助NF1基礎研究和臨床前模型明確對于現有靶向藥物無效患者的內在機制，篩選潛在的治療靶點并通過大規模臨床試驗觀察療效，最終篩選出新的靶向治療藥物。
此外，NF1相關的其他病變，如骨關節異常和認知障礙等，也是導致患者生活質量下降的常見原因，亟需開展針對性基礎和臨床研究，明確發病機制，尋找有效的早期干預措施，以降低患者致殘率，最終提升NF1治療水平。
5 總結
近年來，對于NF1這一罕見疾病的認識逐漸深入，以司美替尼為代表的藥物治療NF1相關PNF獲得良好治療效果。我國第2批罕見病目錄已經納入了神經纖維瘤病，提高了全國范圍內對NF1臨床治療和研究的積極性。然而，NF1作為一種累及全身、臨床表現多樣的罕見病，其診治是一個長期、復雜過程，需要多學科合作制定并實施個體化治療方案，這是保障NF1患者臨床治療效果的基礎和關鍵。同時，對NF1病理機制研究的不斷深入和臨床靶向藥物研究的不斷發展，未來會有更多、更有效的治療方法出現，提高NF1患者生活質量和預后水平。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突
Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1），也被稱為von Recklinghausen病，是一種常染色體顯性遺傳疾病，主要由NF1基因突變引起，致病基因位于17號染色體長臂[1]。這一罕見的遺傳病在全球范圍內患病率約為1/3 000，約一半病例為家族遺傳性。NF1可分為散發型、鑲嵌型、節段型，臨床表現極其多樣化，包括皮膚病變、神經系統癥狀、骨骼異常、視覺問題以及其他系統受累表現，部分患者臨床診斷困難，導致不能接受及時、規范治療，增加死亡率和致殘率[2]。目前NF1尚無治愈方法，針對疾病的管理主要包括定期臨床評估、神經學檢查、影像學監測以及針對癥狀的手術和藥物治療。
1 NF1相關系統病變
1.1 皮膚色素沉著
牛奶咖啡斑是NF1最常見的臨床表現，一般在患者出生后2年內出現，隨著年齡增長而逐漸增大，表現為邊界清楚、大小不一、色素均一的褐色斑塊。牛奶咖啡斑可散在分布于除掌跖外的任何皮膚部位，主要影響患者的容貌。NF1患者的腹股溝和腋窩還會出現雀斑，這一癥狀有助于疾病診斷[3]。牛奶咖啡斑和雀斑通常不需要治療[4]，如影響面容外觀可采用激光對癥治療。
1.2 神經纖維瘤
神經纖維瘤是NF1最明顯特征，由NF1基因突變的雪旺細胞增生而來，起源于周圍神經的神經鞘，包括皮膚型神經纖維瘤（cutaneous neurofibroma，CNF）和叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，PNF）[5]。
CNF常表現為離散、橡膠狀、有蒂或無蒂的結節，可分布在身體任何部位。一般在兒童晚期或青春期顯現，最常見于軀干、手臂和面部，直徑通常<2 cm，數量從數個到數千個不等。CNF不會發生惡變，對NF1患者的主要影響是外貌引起的心理不適和持續生長對于身體產生壓迫[6]，可采用手術切除、CO2 激光消融、電干燥等方式治療[7]。由于CNF受累范圍廣且數量眾多，手術切除應以緩解患者癥狀和解除壓迫為目的。
NF1患者中半數以上會發生PNF，一般認為出生時即存在，在青春期和成年早期持續增長。PNF與CNF不同之處在于起源于多個神經束，可以沿神經生長并延伸到周圍組織結構中，嚴重影響患者基本身體機能和行走能力[8]。PNF還具有惡變為惡性周圍神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST）的風險，其終生惡變率約為15%[9]。手術是PNF理想的治療方式，能夠緩解患者疼痛癥狀、避免腫瘤惡變。然而由于PNF在神經束內生長和擴散，手術切除腫瘤可能會損傷神經，進而影響神經功能，而部分切除則有嚴重的復發風險[10]，因此亟需藥物和其他治療方式來控制PNF[8]。絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制劑司美替尼是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的首個用于治療兒科NF1相關PNF的藥物，能有效改善無法手術治療的癥狀性和/或進展性PNF患兒臨床癥狀[11]。
MPNST預后較差，5年生存率僅為 50% 左右，中位總生存期約為48個月[8, 12]。鑒于 MPNST 對放、化療都不敏感，有效控制腫瘤的方法只能是根治性切除。
1.3 中樞神經系統腫瘤
NF1患者中約15%會出現顱內膠質瘤，病理類型一般為毛細胞星形細胞瘤。約80%膠質瘤位于視路（視神經、視交叉、視束和視放射），其次為腦干[4]。視路膠質瘤主要引起視力下降，但大部分患者的視路膠質瘤會自發消退，無需手術干預。對于進行性視力下降患者需進行治療，首選卡鉑和長春新堿化療[13]。
1.4 非神經系統腫瘤
與正常人群相比，NF1患者患非神經系統腫瘤疾病的風險也會增加。研究顯示NF1患者容易并發乳腺癌、胃腸道間質瘤、白血病、嗜鉻細胞瘤、十二指腸類癌、橫紋肌肉瘤等多種常見惡性腫瘤，不同類型惡性腫瘤的常見發病年齡、早期臨床表現均不一致，治療原則和隨訪方案與非NF1患者一致，根據惡性腫瘤類型進行治療[13-14]。
1.5 骨骼畸形
NF1可引起廣泛的骨骼異常表現，導致身體畸形、疼痛和功能障礙。臨床癥狀包括脊柱側凸、顱骨發育異常、長骨發育不良、身材矮小、骨質病變和畸形等。生活方式的改變，如增加運動或補充維生素D，會在一定程度上緩解與NF1相關的骨骼畸形[15]。與NF1相關的骨骼疾病手術治療通常非常復雜，甚至需要多次手術[16]。對于引起嚴重頭面部畸形或視力障礙的顱骨發育異常，可行顱骨重塑手術[17]。
1.6 其他
NF1患者多數具有Lisch結節等異常，可以通過裂隙燈檢查發現，其作為NF1的特征性表現有助于診斷，無需進行特殊處理。NF1患者還可能合并先天性心血管疾病等，包括先天性心臟缺陷、高血壓、內皮血管病變、動脈粥樣硬化和動脈瘤[18]。多達80%的NF1患者存在神經認知障礙，具體表現為學習困難、注意力缺陷多動障礙、自閉癥譜系障礙等[19-20]，均應盡早到專科進行規范診治[21-23]。
2 NF1診斷標準
明確診斷NF1可以早期對相關臨床癥狀進行篩查，并且采取規范的治療措施，對于改善患者的生活質量有重要意義。作為一種復雜的先天遺傳疾病，NF1診斷標準隨著對疾病認識的深入，經歷了一系列修訂。1988年，美國國立衛生研究院（NIH）共識會議首次制定了NF1診斷標準，基于7個最常見臨床特征，患者必須滿足其中2個及以上才能明確診斷為NF1。之后，該診斷標準在臨床廣泛應用。然而，隨著NF1致病基因的發現、對于NF1臨床癥狀的充分認識，以及與其他遺傳性疾病的鑒別診斷需求，有必要修訂上述診斷標準。2021年修訂后的 NF1 診斷標準作為國際共識建議發布，增加了檢測NF1基因中的致病變異和脈絡膜異常作為診斷標準[24-25]。
由于NF1患者臨床表現是隨年齡增長而逐漸顯現，所以成年患者根據多系統體格檢查和影像學表現即可明確診斷。但未成年患者，尤其是無家族NF1遺傳史的嬰幼兒，僅表現出牛奶咖啡斑，其他疾病特征尚未完全顯現，明確診斷存在一定難度。腋窩和腹股溝雀斑通常在2～3歲出現，神經纖維瘤多在青春期和成年早期出現[26]。一項研究顯示約 46%散發型 NF1患者在1歲時不符合1988年診斷標準，直到 6～8 歲時才能明確診斷為NF1[27]。因此，早期對疑似NF1患者進行基因診斷具有重要意義，可以更早地向父母和其他親屬提供遺傳咨詢，并且開始對學習障礙、發育問題或其他并發癥進行治療干預。此外，NF1患者早期出現的牛奶咖啡斑與雀斑不具有特異性，極易與Legius綜合征等其他疾病混淆，導致誤診[28]。有研究通過激光掃描檢眼鏡和眼相干斷層掃描的近紅外反射率進行眼底檢查，發現脈絡膜異常在NF1患者中有著很高的檢出率[29]，而在健康人群和Legius 綜合征患者中非常罕見，提示脈絡膜異常為NF1疾病獨特表現，對于明確診斷具有重要意義。
此外，NF1作為遺傳性疾病，不滿足臨床診斷標準的患者可通過完善基因檢查明確診斷，這對于指導患者親屬和后代的遺傳咨詢具有重要意義。
3 NF1臨床管理
NF1是一種累及多系統的疾病，并且不同個體、不同年齡段患者臨床癥狀存在較大差異，治療重點也各有不同。多學科聯合共同制定診治方案并加以實施，才能有效地控制疾病進展。
NF1多學科診治包括兒科、皮膚科、神經外科、骨科、整形外科、眼科、放射科、腫瘤科等[30]。NF1患者大多以皮膚異常為主訴，在兒科或皮膚科就診，因此應向兒科和皮膚科醫生普及NF1，提高疾病認識，并將患者轉診至NF1多學科診治中心，接受全面的疾病評估[31]；眼科醫生可以通過裂隙燈檢查識別Lisch 結節和脈絡膜異常，協助診斷NF1；放射科和腫瘤科醫生能夠盡早識別患者的PNF、MPNST以及全身非神經系統腫瘤，并給予相應的治療建議；神經外科醫生可以手術切除與 NF1 相關的腦、脊髓、神經根、叢狀或周圍神經腫瘤；骨科醫生可以對骨骼異常進行手術干預，例如脊柱側彎、假性關節病[32]；心內科和心外科醫生參與管理與 NF1 相關的心血管并發癥，尤其是可能需要干預的先天性心臟缺陷疾病。PNF多數發生在頭面部，需要整形外科、耳鼻喉科手術治療[33]。
多學科診治在NF1綜合管理中有著顯著優勢。其一，專科醫生對于NF1患者的關注重點和豐富的臨床經驗能夠發現不典型的疾病表現，從而進行專業判斷，有助于綜合評估患者病情和診斷。有研究結果顯示多學科共同管理模式有效縮短了神經系統腫瘤患者的轉診時間，并將改變患者的治療計劃[34]。首發表現為牛奶咖啡斑以及存在家族病史等疑似NF1的患者，應盡早轉診至NF1多學科門診，早期完善全面評估[35]。NF1患者的臨床表現會隨年齡增長不斷變化，因此初診時必要情況下完善基因檢測明確診斷，在幼兒發育階段重點進行骨骼脊柱檢查和神經系統檢查等，建議每年到多學科門診進行一次評估[36]。其二，NF1患者的臨床表現可涉及全身多系統，這一特性使得在處理病變過程中，尤其是手術治療時需要多個學科參與。例如，影像學檢查發現視路膠質瘤的NF1患者并不意味著需要神經外科醫生手術干預[37-38]，聯合腫瘤科醫生能制定更有利于患者的疾病管理方案；NF1患者的脊柱側凸往往情況復雜且并發癥發生率高，需要以骨科為核心的外科專家制定個體化手術方案[39]；累及顏面部的PNF患者除在整形外科、眼科等接受手術治療外，還需要考慮術后神經功能和面容的恢復[40]。此外，NF1疾病特征導致患者終生白血病、癲癇、間質瘤甚至癡呆等疾病的易感性增高，因此常規多學科團隊發現患者出現無法解釋的疾病時，則需要更多學科會診[41-43]。
另外，值得注意的是NF1患者臨床癥狀和疾病表現會隨著年齡增長而發生變化，需要持續多學科合作，全面評估患者病情，做好疾病管理。臨床診治過程中，由于患者病情差異性大，NF1多學科團隊的組成應結合診治機構的特色進行調整，大型綜合醫院可盡可能聯合更多學科，將更有益于NF1患者的診治。
4 NF1藥物治療進展
PNF是NF1患者常見臨床表現之一，可導致患者嚴重疼痛、神經功能損害，且具有惡變風險，是NF1治療重點。但PNF對放、化療不敏感，并且腫瘤生長位置使手術極具挑戰。自20世紀90年代后期開始，啟動了數十項NF1相關PNF靶向治療臨床試驗，其中最突出的是針對RAS通路下游效應物MEK蛋白的抑制劑臨床試驗結果，改變了PNF的疾病管理方案。MEK抑制劑司美替尼針對無法手術的PNF患兒Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果顯示，分別有71%、70%患兒NF1出現部分緩解，接受治療時疼痛減輕，功能和生活質量均改善，并且在長達5年的治療過程中發現PNF持續縮小[11, 44]。基于這些發現，2020年4月司美替尼被FDA批準用于治療兒童PNF。目前正在進行的司美替尼治療有癥狀、無法手術的成年PNF患者Ⅱ期試驗也獲得了良好效果，其他MEK抑制劑和靶向藥物也顯示了臨床應用前景[45-47]。
盡管上述臨床試驗結果為NF1相關PNF的治療帶來了希望，但是還需要更多臨床試驗來進一步驗證這些靶向藥物的長期療效和安全性。首先，由于NF1患者的PNF具有異質性和復雜性，不同患者的病情存在較大差異，因此需要更多的大樣本量、多中心臨床試驗來全面評估藥物治療效果，以及需要更多的長期多中心研究，以評估藥物治療的持久性療效和長期安全性。此外，針對NF1相關PNF的藥物研究仍需借助NF1基礎研究和臨床前模型明確對于現有靶向藥物無效患者的內在機制，篩選潛在的治療靶點并通過大規模臨床試驗觀察療效，最終篩選出新的靶向治療藥物。
此外，NF1相關的其他病變，如骨關節異常和認知障礙等，也是導致患者生活質量下降的常見原因，亟需開展針對性基礎和臨床研究，明確發病機制，尋找有效的早期干預措施，以降低患者致殘率，最終提升NF1治療水平。
5 總結
近年來，對于NF1這一罕見疾病的認識逐漸深入，以司美替尼為代表的藥物治療NF1相關PNF獲得良好治療效果。我國第2批罕見病目錄已經納入了神經纖維瘤病，提高了全國范圍內對NF1臨床治療和研究的積極性。然而，NF1作為一種累及全身、臨床表現多樣的罕見病，其診治是一個長期、復雜過程，需要多學科合作制定并實施個體化治療方案，這是保障NF1患者臨床治療效果的基礎和關鍵。同時，對NF1病理機制研究的不斷深入和臨床靶向藥物研究的不斷發展，未來會有更多、更有效的治療方法出現，提高NF1患者生活質量和預后水平。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突