引用本文： 李策, 劉炳含, 王延俊, 于臺飛, 鄭志明, 王國棟. Ⅰ型神經纖維瘤病的神經外科治療進展. 中國修復重建外科雜志, 2024, 38(10): 1171-1179. doi: 10.7507/1002-1892.202407058 復制
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Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，由17號染色體上的NF1基因突變引起[1]。雖然NF1通過常染色體顯性遺傳，但已檢測到的突變中有50%為新發突變[2]。全球新生兒NF1發病率為1/4 000～1/3 000[3-4]。NF1通常在兒童時期發作，癥狀多樣，常涉及多個器官系統，并有腫瘤惡變可能[5]；其中神經系統相關病變，特別是視神經膠質瘤和其他中樞神經系統的神經纖維瘤，往往會對患者健康和生活質量造成嚴重影響。神經外科手術在NF1綜合治療中發揮著重要作用，不僅能減輕NF1患者的腫瘤負擔，防止進一步神經損傷，還能通過解除腫瘤對周圍組織的壓迫來恢復或維持神經功能。此外，通過對存在惡變風險的腫瘤進行早期手術干預，可以防止腫瘤向惡性演變。現對NF1神經外科手術研究進展進行綜述，分析探討有效的外科治療策略，以期為手術治療此類患者提供參考。
1 NF1相關神經系統病變
NF1患者易發生中樞神經系統腫瘤，其中最常見的腦腫瘤是低級別膠質瘤（low-grade glioma，LGG），常見于視路，也可出現在小腦、腦干和基底節區等區域[6-7]。視神經膠質瘤主要發生于兒童，15%～20%會發展為視路膠質瘤（optic pathway glioma，OPG）且多數發生在7歲以下（平均年齡4.5歲）[8]。腫瘤涉及視神經通路時會導致無痛性視力下降、色覺喪失和視野缺損，嚴重時會完全失明。除了視力問題外，隨著腫瘤增長壓迫，還可能引起眼球震顫、頭痛和眼球突出等癥狀或體征[8]。
30%～50% NF1患者存在叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，PNF），常起源于頭頸部、軀干或四肢的大神經干等部位[9]。PNF表現為由不規則/蛇形結構組成的多結節腫塊，蠕蟲袋狀外觀，患者局部皮膚真皮增厚、毛發粗糙或色素高度沉著[10]。約50% PNF發生于頭部、頸部、面部和喉部。其中，頭頸部PNF可能造成患者局部畸形、吞咽困難、氣道損害、神經功能障礙等[11]。面部PNF主要涉及區域為眼眶-眶周[12]，可導致患者出現剝奪性或屈光參差性弱視以及青光眼，乃至視力喪失；此外，由于眼球突出、上瞼下垂和面部毀容，導致患者外觀發生變化[13]。椎旁區域PNF可沿脊神經生長和橫向延展，腫瘤可壓迫相鄰結構或造成患者營養不良，導致患者出現脊椎病、神經根病、硬膜擴張、椎體畸形和脊柱側彎等[14]。隨著時間推移，PNF進一步生長，8%～13%可能會轉化為惡性周圍神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST），其為所有神經纖維瘤中惡性程度最高的類型[15]，如MRI檢查示PNF瘤體體積較大、累及筋膜層深部及壞死，則提示存在惡變可能。
2 手術指征與目的
當NF1累及中樞神經和周圍神經系統，患者出現OPG、PNF、MPNST等表現時，需要神經外科醫生參與治療。但關于NF1的手術時機選擇仍存在爭議，目前主流觀點認為對有癥狀的神經纖維瘤、有惡性腫瘤影像學證據的病變和大體積腫瘤（直徑>6 cm）需手術治療[16]。
腫瘤位置、大小和生長速度是決定是否手術的重要因素。腫瘤如位于可以安全切除的位置，而且有繼續生長的趨勢或已經壓迫關鍵結構（如神經或血管），則可能需要外科手術。對于可能惡變的腫瘤，如迅速增大的神經纖維瘤，手術也是排除腫瘤惡變風險的首選治療方法。神經外科手術可以有效減輕患者臨床癥狀，防止疾病進一步進展，尤其是在兒童和青少年患者中，早期手術可能對其生長發育和身心健康產生積極影響。
3 治療進展
3.1 中樞神經系統腫瘤
NF1作為一種癌癥易感綜合征，患者更易患良、惡性腫瘤。這些腫瘤最常見部位之一是中樞神經系統，LGG常見于兒童NF1，其中OPG主要發生于年齡較小患兒（平均年齡4.5歲），而腦干膠質瘤則多見于年齡稍大的患兒（平均年齡7歲）；成年患者中絕大多數膠質瘤是高級別惡性腫瘤，通常是累及大腦半球的膠質母細胞瘤[6]。
3.1.1 LGG
無癥狀的LGG無需治療[17]。由于LGG解剖復雜，主要治療方法是化療，而非手術切除[18]。一線化療方案為卡鉑聯合長春新堿[19]，二線化療方案包括長春花堿和貝伐單抗[20]。目前，加拿大正在進行的一項Ⅱ期臨床試驗（NCT02840409）旨在確定對于未接受化療的不可切除或進展性的兒童LGG，單獨使用長春堿與聯合貝伐單抗使用的療效差異[21]。此外，絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制劑在早期臨床試驗中顯示出對NF1相關LGG的良好反應[22]。
3.1.2 高級別膠質瘤（high-grade glioma，HGG）
NF1患者是HGG的高危人群，尤其是青少年或成人患者中更常見[23]。這類患者的治療方案與散發性膠質母細胞瘤相似，包括盡可能安全地進行最大切除手術以及進行輔助化療（替莫唑胺）和分次放療[24-25]。目前，有研究人員關注聯合使用新型分子藥物治療NF1患者HGG的潛力，如MEK抑制劑聯合CDK4/6抑制劑，但前瞻性臨床試驗尚未開展[24]。
3.1.3 OPG
盡管有許多NF1患者的OPG被認為屬于惰性LGG，但仍有30%～50%患者因視神經受壓出現視力障礙[26]或因下丘腦受累出現性早熟[27]。由于腫瘤的浸潤性，手術存在損害視覺通路風險，手術切除OPG通常不可行[22]。其次，雖然放療對腫瘤有效，但會增加患者出現血管病變和次生惡性腫瘤的可能性，因此不推薦作為首選治療，通常被認為是最后的治療手段[7-8, 28]。因此，OPG的一線治療方法是化療（卡鉑加長春新堿），其可以穩定地縮小腫瘤體積[29]。 值得注意的是，對于局限于視神經的單側腫瘤且患者完全失明并伴有嚴重眼球突出，或腫瘤壓迫鄰近大腦結構導致患者出現無光感或繼發暴露性角膜潰瘍，可以考慮手術切除腫瘤[7, 24]。此外，近年來分子靶向治療，如抗VEGF、MEK抑制劑、雷帕霉素抑制劑等也逐漸用于治療OPG[30]。
3.1.4 腦干膠質瘤（brainstem glioma，BSG）
BSG通常是惰性的，因此許多NF1相關BSG患者無臨床癥狀，但也有部分患者出現梗阻性腦積水或其他神經系統癥狀或體征，如頭痛、惡心、嘔吐、顱神經病變和共濟失調或步態不穩[31-32]。由于其惰性特點，通常建議采用保守治療，腦積水可以通過腦脊液分流（例如腦室腹腔分流）進行治療，如果腫瘤持續生長則可以選擇化療或手術治療[31-32]。
3.2 周圍神經系統腫瘤
3.2.1 PNF
大多數PNF不需要干預，對于引起疼痛、功能障礙或嚴重毀容等癥狀的腫瘤或即將引起上述癥狀的持續進展腫瘤，可考慮進行治療。需要注意的是，治療決策應以癥狀為導向，而不是單純依據腫瘤大小，因為體積較小的腫瘤可能會引起嚴重癥狀，而體積較大的腫瘤可能沒有明顯癥狀。如果需要治療，治療方案應由具有NF1專業知識的多學科診療團隊指導制定[24]。
NF1需要綜合治療，其中手術是主要治療手段，根據腫瘤切除程度可分為3種類型：完全切除或近全切除（切除組織超過腫瘤的80%/90%）、次全切除（50% ～ 80%/90%）和部分切除（<50%）[7]。理想情況下，應盡可能達到腫瘤的完全切除或近全切除。術前通過MRI、CT等影像學檢查全面評估腫瘤生長特性、累及范圍、良惡性質及其對全身其他器官的影響。術中確保腫瘤充分暴露后，采用顯微外科技術和持續神經電刺激對其進行完整切除，并盡量減少術中出血，防止嚴重并發癥的發生。一項回顧性研究表明，使用Ligasure血管閉合輔助手術系統切除彌漫性PNF可以有效減少術中出血[33]。術后定期隨訪，推薦對患者進行分級管理和腫瘤監測以指導后續治療，并評估腫瘤復發風險[7]。
對于PNF患者，手術主要目的是縮小腫瘤體積、緩解疼痛并改善患者異常形態[24]。腫瘤累及椎旁和椎間孔時，可以借助顯微鏡、神經內鏡和椎間孔鏡輔助操作，以減少手術創傷。然而，由于腫瘤高度血管化和廣泛浸潤性，手術風險高、難度大，只有少數患者能實現完全切除，部分或次全切除患者中有43% PNF復發，5%患者遺留永久性后遺癥[10]。此外，切除腫瘤往往有加重疼痛以及損傷神經造成相應功能損害的風險[24]，因此僅推薦在確保不會導致神經功能障礙情況下嘗試完全切除[7, 34]。考慮到在輻射場內腫瘤發生惡變以及繼發性腫瘤發生風險較高[28]，此類患者應盡量避免放療。近年來，采用靶向藥物（如MEK抑制劑司美替尼）治療PNF成為研究熱點[35-38]。基因治療和免疫療法等方法也在研究中，有望應用于PNF的臨床治療[39-40]。
總之，對PNF初診患者需行包括MRI、CT在內的全身系統性影像學檢查，以評估其腫瘤負擔。如腫瘤沒有惡變跡象，則每年對患者進行規律性隨訪。根據患者腫瘤具體情況和個人意愿，可以選擇手術治療或靶向治療[7]。
3.2.2 MPNST
對于MPNST患者，手術切除腫瘤是主要治療方式，根據肌肉骨骼腫瘤Enneking外科分期系統評價結果確定手術切緣和策略。對于EnnekingⅠ、Ⅱ期MPNST，如果沒有神經血管受累，推薦局部廣泛切除或根治切除。如主要血管受累，首選截肢手術，其次是局部廣泛切除配合血管置換，再次是局部邊緣切除結合血管外膜剝離和放療，或先進行術前放療后再進行局部邊緣切除。如主要神經受累，首選局部廣泛切除或根治切除，其次是截肢手術，再次是局部邊緣切除結合神經外膜切除和放療，或先進行術前放療后再進行局部邊緣切除[7]。對于Enneking Ⅲ期MPNST，主要集中于患者全身系統性治療，治療方案應由多學科診療團隊討論后確定[41-42]。與腫瘤完全切除患者相比，不完全切除患者預后較差，局部和遠處腫瘤復發風險也顯著增加[43]。但由于腫瘤體積大、靠近復雜的神經網絡以及切緣陰性率低[44]，可能達不到完全切除。因此，在理想情況下，手術應達到病理陰性切緣[43]。但在需要保留關鍵結構（如主要血管、神經）時，可以考慮選擇近距離邊緣或顯微陽性邊緣切除[7]。
目前，對MPNST是否放療仍存在爭議，因為放療可能會誘發更高級別的繼發性惡性腫瘤發生[8]。但是對于無法完全手術切除的患者，建議行輔助放療[45]。化療對MPNST患者的收益也不確定，因為MPNST對經典化療藥物通常敏感性較差[24]。在一項不可切除或轉移性MPNST的一線化療前瞻性試驗中，僅17.9%患者出現部分緩解[46]。但是對于手術未能完全切除的患者，可考慮使用化療藥物多柔比星和異環磷酰胺[47]。此外，部分早期臨床前研究評估具有治療潛力的靶向治療藥物，在針對MPNST患者的臨床試驗中治療效果并不理想，如依維莫司、貝伐珠單抗、厄洛替尼及伊馬替尼等。目前，一些新的靶向治療藥物和免疫療法正在臨床試驗階段，如司美替尼和西羅莫司的聯合療法、納武單抗和伊匹單抗，以及針對表皮生長因子受體的嵌合抗原受體T細胞免疫療法等[24]。
總之，對于沒有腫瘤遠處轉移跡象的MPNST患者，應盡早手術治療；對于已發生遠處轉移的患者，則可以考慮放療、化療和靶向治療等[7]。鑒于目前尚缺乏MPNST有效治療方法，因此需盡一切努力盡早診斷，并實現腫瘤廣泛陰性切緣的完全手術切除。
3.2.3 非典型神經纖維瘤（atypical neurofibroma，ANF）
NF1患者易患內臟神經纖維瘤，部分可能進展為癌前ANF和MPNST[48]。ANF復發風險低，基本無轉移風險[49]。此外，ANF作為一種中間性腫瘤實體，反映了從PNF到MPNST的過渡[50]。因此，ANF治療的關鍵是將其與低級別MPNST進行區別，避免過度治療[7]。如果手術安全且無嚴重并發癥風險，應考慮切除以防其惡變[7]。研究表明，即使手術未能實現ANF的廣泛陰性切緣，完整切除ANF仍能防止其復發和向MPNST進展，但需要注意ANF次全切除后復發風險較高[48]。盡管多發或深部腫瘤的切除具有挑戰性，但仍推薦手術治療[7]。一項研究結果表明，采用序列成像（MRI和18F-FDG-PET）可以有效識別ANF結節，在手術過程中利用術中神經刺激和神經束顯微分離切除技術能安全進行保留神經束的ANF切除術[48]。NF1相關神經系統腫瘤的治療選擇詳見表1。
表1
NF1相關神經系統腫瘤的治療選擇
Table1.
Treatment options for NF1-associated nervous system tumors
4 術后管理與挑戰
NF1手術后管理對于確保患者功能恢復和長期健康至關重要。雖然手術能夠減輕患者腫瘤負擔，但仍有術后并發癥和腫瘤復發風險，需要通過細致的術后管理和監測來最大程度降低復發率和并發癥的發生。術后患者可能出現多種并發癥，包括出血[33]、切口感染、神經損傷[51]、手術區域的長期疼痛以及運動和感覺功能障礙[52]等。因此，合理使用抗生素預防感染、采取有效的疼痛管理策略，并對患者進行早期康復訓練，是提高術后恢復質量的重要措施??[52]。
5 長期監測及多學科治療的重要性
長期監測的重點在于及早識別疾病進展、發現新的健康問題以及潛在的可治療并發癥。定期體格檢查、影像學檢查和特定生物標志物檢測有助于醫生監控病情變化或滿足治療需要[16]。有研究表明，疾病、認知、社會情感、環境和/或家庭等因素都會影響NF1患者生活質量，但腫瘤體積不是影響生活質量的主要因素[53]。所以，對于NF1患者不僅需要針對腫瘤的手術治療，還需要對患者進行社會心理支持，以更有效地改善患者生活質量。建議使用生物-心理-社會模型（Biopsychosocial Model）來更好地理解上述因素對NF1患者生活質量的影響，設計多學科干預措施來改善患者生活質量[16]。
NF1是一種多系統疾病，影響眼睛、皮膚、骨骼、神經系統和內分泌系統等，治療時常需要跨學科醫療團隊緊密協作，對患者進行全面病情評估，制定全面且有效的治療計劃。有專家建議，NF1未成年患者應每年接受1次多學科診療團隊的病情評估；NF1成年患者由熟悉NF1的臨床醫生進行年度評估，如患有罕見或潛在威脅生命并發癥者，由能夠提供診斷和終身監測及護理的多學科專家團隊進行管理[16]。此外，醫生還可以通過多學科NF1會議為患者制定一個全面的、適合的手術目標[51]。總之，多學科治療策略在NF1管理中不可或缺。通過跨專業合作，不僅能為患者提供最佳醫療服務，還能改善患者生活質量。
6 研究方向
微創手術對于NF1患者尤為重要，能減少手術創傷，縮短恢復時間，降低術后并發癥發生風險[54]。因此，未來需要研發和優化專為NF1手術設計的激光刀和超聲刀，實現對腫瘤的精確切割，盡可能減輕術中對腫瘤周圍血管和神經的損傷。利用內窺鏡進行腦內或脊髓內腫瘤切除，尤其是在難以觸及區域，如腦干或深部腦結構，也能減少對重要血管和神經的損傷[54-55]。此外，有研究指出新興的微創手術技術，如激光間質熱療和聚焦超聲，在提高手術效果方面有巨大潛力，未來應進一步優化這些技術，并更好地結合分子診斷，以實現精準治療[56]。
術中導航和成像技術可以顯著提高手術成功率，尤其是在涉及復雜解剖結構情況下。術中超聲、MRI和光學相干斷層成像的應用，使手術過程中能實時觀察腫瘤和周圍結構位置，從而提高手術精度和減少術后并發癥的發生[57-60]。而結合了術中三維超聲和顯微鏡的神經導航系統能顯著提高手術精確度和安全性[61]。有研究指出，鈉熒光素作為一種有效的術中引導工具，可以通過增強腫瘤組織與正常神經組織之間的對比度，提高腫瘤切除率，減少神經功能損傷[62]。術中成像技術和熒光引導手術雖然能提高腫瘤切除準確度，但尚不能完全改善患者長期生存率，還需進一步技術優化和研究[63]。此外，新興的影像學技術（如放射基因組學）可以通過融合分子和放射數據，實現更早期、更詳細的分子診斷以及對疾病的更好監測[64-65]。
隨著技術的飛速發展，增強現實（augmented reality，AR）、虛擬現實（virtual reality，VR）、混合現實（mixed reality，MR）、人工智能（artificial intelligence，AI）以及機器人技術等新興技術在醫療中的應用變得越來越重要。比如，通過AR技術可將計算機生成的虛擬解剖模型疊加在實際手術視野中，增強術中解剖結構的可視化，從而改善手術精度[66-70]。VR模擬手術能夠提供術前訓練和規劃，有助于減輕醫生術中壓力并提高其空間感知能力，還可應用于患者教育和術后康復等方面[67, 70-74]。除VR技術外，3D打印技術也可用于術前模擬，醫生通過術前練習提高手術成功率[75]。Neuro Verse是元宇宙在神經外科中的應用體現，通過將VR/AR技術整合到Neuro Verse中，有助于術前診斷、術中導航和術后跟蹤，還可以通過虛擬病房查房、遠程醫療，顯著改善患者護理質量。此外，Neuro Verse在神經外科培訓中也顯示出巨大潛力，特別是在提供三維解剖結構可視化和虛擬手術訓練方面[76]。未來研究應專注于將AR、VR等技術與其他先進成像技術相結合，探索其在改善手術效果和患者預后方面的潛力。
隨著醫療技術的不斷進步，AI也逐漸成為神經外科手術中的重要工具，在手術全流程中的各個環節都發揮著重要作用。例如，在診斷和術前規劃中，AI能夠提高病變識別準確性，并輔助醫生選擇最佳手術方案；在術中，AI可以提升醫生操作精度，減少手術誤差；在術后，AI還能用于預測患者的康復情況，并通過遠程醫療技術提高對患者的隨訪和護理質量[72]。此外，AI還可應用于腫瘤識別和分級以及患者預后評估等方面，能夠顯著提高醫生的診斷準確性和患者術后管理效果。未來研究應關注如何更好地將AI整合到臨床實踐中，并探索其在復雜手術和多模式成像技術結合中的應用[77]。有研究表明，結合了高光譜成像以及AI技術的HyperProbe系統能夠在手術過程中監測和量化腦組織中的生物分子，并通過AI分析光譜數據，幫助神經外科醫生更加準確地識別腫瘤組織并保護正常腦組織[78]。
除了AR、VR和AI技術外，機器人技術也在神經外科手術領域中發揮著重要作用，尤其在復雜手術操作中的應用前景廣闊。例如，在NF1手術中引入機器人手臂，用于執行切割、縫合等細致操作，能縮短手術時間、提高腫瘤切除率和降低疾病復發率[79-83]。有研究表明，機器人的應用不僅可以提高患者術后康復訓練的強度和次數，還能通過結合VR/AR技術提供多感官反饋，進一步促進神經回路的重塑和功能恢復[84]。但機器人高昂的成本和維護費用仍然是影響其普及的主要障礙，因此未來研究應集中在改進技術、降低成本方面[82]。
7 結論
NF1的治療需要多學科醫療團隊緊密合作，以獲得最佳治療效果。手術治療旨在減輕患者癥狀，防止疾病進展，并在可能情況下恢復或維持患者神經功能。早期手術干預，特別是兒童和青少年，對其長期健康和生活質量有著積極影響。此類患者術后管理復雜，具有挑戰性，需要長期監測和心理社會支持，對于及時發現復發或新發的腫瘤至關重要。
未來研究方向應集中于開發新的手術技術和治療策略，如微創手術技術和靶向藥物，以及利用最新的成像和導航技術提高手術準確性和安全性。通過多角度的研究，希望改善NF1治療效果，減輕疾病對患者生活的影響。
利益沖突 文章撰寫過程中不存在利益沖突；基金支持未影響文章觀點及報道
作者貢獻聲明 李策、劉炳含：文獻檢索和文章撰寫；鄭志明、王國棟：綜述設計、文章審閱及指導修改；王延俊、于臺飛：參與文獻檢索及文章修改
Ⅰ型神經纖維瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，由17號染色體上的NF1基因突變引起[1]。雖然NF1通過常染色體顯性遺傳，但已檢測到的突變中有50%為新發突變[2]。全球新生兒NF1發病率為1/4 000～1/3 000[3-4]。NF1通常在兒童時期發作，癥狀多樣，常涉及多個器官系統，并有腫瘤惡變可能[5]；其中神經系統相關病變，特別是視神經膠質瘤和其他中樞神經系統的神經纖維瘤，往往會對患者健康和生活質量造成嚴重影響。神經外科手術在NF1綜合治療中發揮著重要作用，不僅能減輕NF1患者的腫瘤負擔，防止進一步神經損傷，還能通過解除腫瘤對周圍組織的壓迫來恢復或維持神經功能。此外，通過對存在惡變風險的腫瘤進行早期手術干預，可以防止腫瘤向惡性演變。現對NF1神經外科手術研究進展進行綜述，分析探討有效的外科治療策略，以期為手術治療此類患者提供參考。
1 NF1相關神經系統病變
NF1患者易發生中樞神經系統腫瘤，其中最常見的腦腫瘤是低級別膠質瘤（low-grade glioma，LGG），常見于視路，也可出現在小腦、腦干和基底節區等區域[6-7]。視神經膠質瘤主要發生于兒童，15%～20%會發展為視路膠質瘤（optic pathway glioma，OPG）且多數發生在7歲以下（平均年齡4.5歲）[8]。腫瘤涉及視神經通路時會導致無痛性視力下降、色覺喪失和視野缺損，嚴重時會完全失明。除了視力問題外，隨著腫瘤增長壓迫，還可能引起眼球震顫、頭痛和眼球突出等癥狀或體征[8]。
30%～50% NF1患者存在叢狀神經纖維瘤（plexiform neurofibroma，PNF），常起源于頭頸部、軀干或四肢的大神經干等部位[9]。PNF表現為由不規則/蛇形結構組成的多結節腫塊，蠕蟲袋狀外觀，患者局部皮膚真皮增厚、毛發粗糙或色素高度沉著[10]。約50% PNF發生于頭部、頸部、面部和喉部。其中，頭頸部PNF可能造成患者局部畸形、吞咽困難、氣道損害、神經功能障礙等[11]。面部PNF主要涉及區域為眼眶-眶周[12]，可導致患者出現剝奪性或屈光參差性弱視以及青光眼，乃至視力喪失；此外，由于眼球突出、上瞼下垂和面部毀容，導致患者外觀發生變化[13]。椎旁區域PNF可沿脊神經生長和橫向延展，腫瘤可壓迫相鄰結構或造成患者營養不良，導致患者出現脊椎病、神經根病、硬膜擴張、椎體畸形和脊柱側彎等[14]。隨著時間推移，PNF進一步生長，8%～13%可能會轉化為惡性周圍神經鞘瘤（malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST），其為所有神經纖維瘤中惡性程度最高的類型[15]，如MRI檢查示PNF瘤體體積較大、累及筋膜層深部及壞死，則提示存在惡變可能。
2 手術指征與目的
當NF1累及中樞神經和周圍神經系統，患者出現OPG、PNF、MPNST等表現時，需要神經外科醫生參與治療。但關于NF1的手術時機選擇仍存在爭議，目前主流觀點認為對有癥狀的神經纖維瘤、有惡性腫瘤影像學證據的病變和大體積腫瘤（直徑>6 cm）需手術治療[16]。
腫瘤位置、大小和生長速度是決定是否手術的重要因素。腫瘤如位于可以安全切除的位置，而且有繼續生長的趨勢或已經壓迫關鍵結構（如神經或血管），則可能需要外科手術。對于可能惡變的腫瘤，如迅速增大的神經纖維瘤，手術也是排除腫瘤惡變風險的首選治療方法。神經外科手術可以有效減輕患者臨床癥狀，防止疾病進一步進展，尤其是在兒童和青少年患者中，早期手術可能對其生長發育和身心健康產生積極影響。
3 治療進展
3.1 中樞神經系統腫瘤
NF1作為一種癌癥易感綜合征，患者更易患良、惡性腫瘤。這些腫瘤最常見部位之一是中樞神經系統，LGG常見于兒童NF1，其中OPG主要發生于年齡較小患兒（平均年齡4.5歲），而腦干膠質瘤則多見于年齡稍大的患兒（平均年齡7歲）；成年患者中絕大多數膠質瘤是高級別惡性腫瘤，通常是累及大腦半球的膠質母細胞瘤[6]。
3.1.1 LGG
無癥狀的LGG無需治療[17]。由于LGG解剖復雜，主要治療方法是化療，而非手術切除[18]。一線化療方案為卡鉑聯合長春新堿[19]，二線化療方案包括長春花堿和貝伐單抗[20]。目前，加拿大正在進行的一項Ⅱ期臨床試驗（NCT02840409）旨在確定對于未接受化療的不可切除或進展性的兒童LGG，單獨使用長春堿與聯合貝伐單抗使用的療效差異[21]。此外，絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）抑制劑在早期臨床試驗中顯示出對NF1相關LGG的良好反應[22]。
3.1.2 高級別膠質瘤（high-grade glioma，HGG）
NF1患者是HGG的高危人群，尤其是青少年或成人患者中更常見[23]。這類患者的治療方案與散發性膠質母細胞瘤相似，包括盡可能安全地進行最大切除手術以及進行輔助化療（替莫唑胺）和分次放療[24-25]。目前，有研究人員關注聯合使用新型分子藥物治療NF1患者HGG的潛力，如MEK抑制劑聯合CDK4/6抑制劑，但前瞻性臨床試驗尚未開展[24]。
3.1.3 OPG
盡管有許多NF1患者的OPG被認為屬于惰性LGG，但仍有30%～50%患者因視神經受壓出現視力障礙[26]或因下丘腦受累出現性早熟[27]。由于腫瘤的浸潤性，手術存在損害視覺通路風險，手術切除OPG通常不可行[22]。其次，雖然放療對腫瘤有效，但會增加患者出現血管病變和次生惡性腫瘤的可能性，因此不推薦作為首選治療，通常被認為是最后的治療手段[7-8, 28]。因此，OPG的一線治療方法是化療（卡鉑加長春新堿），其可以穩定地縮小腫瘤體積[29]。 值得注意的是，對于局限于視神經的單側腫瘤且患者完全失明并伴有嚴重眼球突出，或腫瘤壓迫鄰近大腦結構導致患者出現無光感或繼發暴露性角膜潰瘍，可以考慮手術切除腫瘤[7, 24]。此外，近年來分子靶向治療，如抗VEGF、MEK抑制劑、雷帕霉素抑制劑等也逐漸用于治療OPG[30]。
3.1.4 腦干膠質瘤（brainstem glioma，BSG）
BSG通常是惰性的，因此許多NF1相關BSG患者無臨床癥狀，但也有部分患者出現梗阻性腦積水或其他神經系統癥狀或體征，如頭痛、惡心、嘔吐、顱神經病變和共濟失調或步態不穩[31-32]。由于其惰性特點，通常建議采用保守治療，腦積水可以通過腦脊液分流（例如腦室腹腔分流）進行治療，如果腫瘤持續生長則可以選擇化療或手術治療[31-32]。
3.2 周圍神經系統腫瘤
3.2.1 PNF
大多數PNF不需要干預，對于引起疼痛、功能障礙或嚴重毀容等癥狀的腫瘤或即將引起上述癥狀的持續進展腫瘤，可考慮進行治療。需要注意的是，治療決策應以癥狀為導向，而不是單純依據腫瘤大小，因為體積較小的腫瘤可能會引起嚴重癥狀，而體積較大的腫瘤可能沒有明顯癥狀。如果需要治療，治療方案應由具有NF1專業知識的多學科診療團隊指導制定[24]。
NF1需要綜合治療，其中手術是主要治療手段，根據腫瘤切除程度可分為3種類型：完全切除或近全切除（切除組織超過腫瘤的80%/90%）、次全切除（50% ～ 80%/90%）和部分切除（<50%）[7]。理想情況下，應盡可能達到腫瘤的完全切除或近全切除。術前通過MRI、CT等影像學檢查全面評估腫瘤生長特性、累及范圍、良惡性質及其對全身其他器官的影響。術中確保腫瘤充分暴露后，采用顯微外科技術和持續神經電刺激對其進行完整切除，并盡量減少術中出血，防止嚴重并發癥的發生。一項回顧性研究表明，使用Ligasure血管閉合輔助手術系統切除彌漫性PNF可以有效減少術中出血[33]。術后定期隨訪，推薦對患者進行分級管理和腫瘤監測以指導后續治療，并評估腫瘤復發風險[7]。
對于PNF患者，手術主要目的是縮小腫瘤體積、緩解疼痛并改善患者異常形態[24]。腫瘤累及椎旁和椎間孔時，可以借助顯微鏡、神經內鏡和椎間孔鏡輔助操作，以減少手術創傷。然而，由于腫瘤高度血管化和廣泛浸潤性，手術風險高、難度大，只有少數患者能實現完全切除，部分或次全切除患者中有43% PNF復發，5%患者遺留永久性后遺癥[10]。此外，切除腫瘤往往有加重疼痛以及損傷神經造成相應功能損害的風險[24]，因此僅推薦在確保不會導致神經功能障礙情況下嘗試完全切除[7, 34]。考慮到在輻射場內腫瘤發生惡變以及繼發性腫瘤發生風險較高[28]，此類患者應盡量避免放療。近年來，采用靶向藥物（如MEK抑制劑司美替尼）治療PNF成為研究熱點[35-38]。基因治療和免疫療法等方法也在研究中，有望應用于PNF的臨床治療[39-40]。
總之，對PNF初診患者需行包括MRI、CT在內的全身系統性影像學檢查，以評估其腫瘤負擔。如腫瘤沒有惡變跡象，則每年對患者進行規律性隨訪。根據患者腫瘤具體情況和個人意愿，可以選擇手術治療或靶向治療[7]。
3.2.2 MPNST
對于MPNST患者，手術切除腫瘤是主要治療方式，根據肌肉骨骼腫瘤Enneking外科分期系統評價結果確定手術切緣和策略。對于EnnekingⅠ、Ⅱ期MPNST，如果沒有神經血管受累，推薦局部廣泛切除或根治切除。如主要血管受累，首選截肢手術，其次是局部廣泛切除配合血管置換，再次是局部邊緣切除結合血管外膜剝離和放療，或先進行術前放療后再進行局部邊緣切除。如主要神經受累，首選局部廣泛切除或根治切除，其次是截肢手術，再次是局部邊緣切除結合神經外膜切除和放療，或先進行術前放療后再進行局部邊緣切除[7]。對于Enneking Ⅲ期MPNST，主要集中于患者全身系統性治療，治療方案應由多學科診療團隊討論后確定[41-42]。與腫瘤完全切除患者相比，不完全切除患者預后較差，局部和遠處腫瘤復發風險也顯著增加[43]。但由于腫瘤體積大、靠近復雜的神經網絡以及切緣陰性率低[44]，可能達不到完全切除。因此，在理想情況下，手術應達到病理陰性切緣[43]。但在需要保留關鍵結構（如主要血管、神經）時，可以考慮選擇近距離邊緣或顯微陽性邊緣切除[7]。
目前，對MPNST是否放療仍存在爭議，因為放療可能會誘發更高級別的繼發性惡性腫瘤發生[8]。但是對于無法完全手術切除的患者，建議行輔助放療[45]。化療對MPNST患者的收益也不確定，因為MPNST對經典化療藥物通常敏感性較差[24]。在一項不可切除或轉移性MPNST的一線化療前瞻性試驗中，僅17.9%患者出現部分緩解[46]。但是對于手術未能完全切除的患者，可考慮使用化療藥物多柔比星和異環磷酰胺[47]。此外，部分早期臨床前研究評估具有治療潛力的靶向治療藥物，在針對MPNST患者的臨床試驗中治療效果并不理想，如依維莫司、貝伐珠單抗、厄洛替尼及伊馬替尼等。目前，一些新的靶向治療藥物和免疫療法正在臨床試驗階段，如司美替尼和西羅莫司的聯合療法、納武單抗和伊匹單抗，以及針對表皮生長因子受體的嵌合抗原受體T細胞免疫療法等[24]。
總之，對于沒有腫瘤遠處轉移跡象的MPNST患者，應盡早手術治療；對于已發生遠處轉移的患者，則可以考慮放療、化療和靶向治療等[7]。鑒于目前尚缺乏MPNST有效治療方法，因此需盡一切努力盡早診斷，并實現腫瘤廣泛陰性切緣的完全手術切除。
3.2.3 非典型神經纖維瘤（atypical neurofibroma，ANF）
NF1患者易患內臟神經纖維瘤，部分可能進展為癌前ANF和MPNST[48]。ANF復發風險低，基本無轉移風險[49]。此外，ANF作為一種中間性腫瘤實體，反映了從PNF到MPNST的過渡[50]。因此，ANF治療的關鍵是將其與低級別MPNST進行區別，避免過度治療[7]。如果手術安全且無嚴重并發癥風險，應考慮切除以防其惡變[7]。研究表明，即使手術未能實現ANF的廣泛陰性切緣，完整切除ANF仍能防止其復發和向MPNST進展，但需要注意ANF次全切除后復發風險較高[48]。盡管多發或深部腫瘤的切除具有挑戰性，但仍推薦手術治療[7]。一項研究結果表明，采用序列成像（MRI和18F-FDG-PET）可以有效識別ANF結節，在手術過程中利用術中神經刺激和神經束顯微分離切除技術能安全進行保留神經束的ANF切除術[48]。NF1相關神經系統腫瘤的治療選擇詳見表1。
表1
NF1相關神經系統腫瘤的治療選擇
Table1.
Treatment options for NF1-associated nervous system tumors
4 術后管理與挑戰
NF1手術后管理對于確保患者功能恢復和長期健康至關重要。雖然手術能夠減輕患者腫瘤負擔，但仍有術后并發癥和腫瘤復發風險，需要通過細致的術后管理和監測來最大程度降低復發率和并發癥的發生。術后患者可能出現多種并發癥，包括出血[33]、切口感染、神經損傷[51]、手術區域的長期疼痛以及運動和感覺功能障礙[52]等。因此，合理使用抗生素預防感染、采取有效的疼痛管理策略，并對患者進行早期康復訓練，是提高術后恢復質量的重要措施??[52]。
5 長期監測及多學科治療的重要性
長期監測的重點在于及早識別疾病進展、發現新的健康問題以及潛在的可治療并發癥。定期體格檢查、影像學檢查和特定生物標志物檢測有助于醫生監控病情變化或滿足治療需要[16]。有研究表明，疾病、認知、社會情感、環境和/或家庭等因素都會影響NF1患者生活質量，但腫瘤體積不是影響生活質量的主要因素[53]。所以，對于NF1患者不僅需要針對腫瘤的手術治療，還需要對患者進行社會心理支持，以更有效地改善患者生活質量。建議使用生物-心理-社會模型（Biopsychosocial Model）來更好地理解上述因素對NF1患者生活質量的影響，設計多學科干預措施來改善患者生活質量[16]。
NF1是一種多系統疾病，影響眼睛、皮膚、骨骼、神經系統和內分泌系統等，治療時常需要跨學科醫療團隊緊密協作，對患者進行全面病情評估，制定全面且有效的治療計劃。有專家建議，NF1未成年患者應每年接受1次多學科診療團隊的病情評估；NF1成年患者由熟悉NF1的臨床醫生進行年度評估，如患有罕見或潛在威脅生命并發癥者，由能夠提供診斷和終身監測及護理的多學科專家團隊進行管理[16]。此外，醫生還可以通過多學科NF1會議為患者制定一個全面的、適合的手術目標[51]。總之，多學科治療策略在NF1管理中不可或缺。通過跨專業合作，不僅能為患者提供最佳醫療服務，還能改善患者生活質量。
6 研究方向
微創手術對于NF1患者尤為重要，能減少手術創傷，縮短恢復時間，降低術后并發癥發生風險[54]。因此，未來需要研發和優化專為NF1手術設計的激光刀和超聲刀，實現對腫瘤的精確切割，盡可能減輕術中對腫瘤周圍血管和神經的損傷。利用內窺鏡進行腦內或脊髓內腫瘤切除，尤其是在難以觸及區域，如腦干或深部腦結構，也能減少對重要血管和神經的損傷[54-55]。此外，有研究指出新興的微創手術技術，如激光間質熱療和聚焦超聲，在提高手術效果方面有巨大潛力，未來應進一步優化這些技術，并更好地結合分子診斷，以實現精準治療[56]。
術中導航和成像技術可以顯著提高手術成功率，尤其是在涉及復雜解剖結構情況下。術中超聲、MRI和光學相干斷層成像的應用，使手術過程中能實時觀察腫瘤和周圍結構位置，從而提高手術精度和減少術后并發癥的發生[57-60]。而結合了術中三維超聲和顯微鏡的神經導航系統能顯著提高手術精確度和安全性[61]。有研究指出，鈉熒光素作為一種有效的術中引導工具，可以通過增強腫瘤組織與正常神經組織之間的對比度，提高腫瘤切除率，減少神經功能損傷[62]。術中成像技術和熒光引導手術雖然能提高腫瘤切除準確度，但尚不能完全改善患者長期生存率，還需進一步技術優化和研究[63]。此外，新興的影像學技術（如放射基因組學）可以通過融合分子和放射數據，實現更早期、更詳細的分子診斷以及對疾病的更好監測[64-65]。
隨著技術的飛速發展，增強現實（augmented reality，AR）、虛擬現實（virtual reality，VR）、混合現實（mixed reality，MR）、人工智能（artificial intelligence，AI）以及機器人技術等新興技術在醫療中的應用變得越來越重要。比如，通過AR技術可將計算機生成的虛擬解剖模型疊加在實際手術視野中，增強術中解剖結構的可視化，從而改善手術精度[66-70]。VR模擬手術能夠提供術前訓練和規劃，有助于減輕醫生術中壓力并提高其空間感知能力，還可應用于患者教育和術后康復等方面[67, 70-74]。除VR技術外，3D打印技術也可用于術前模擬，醫生通過術前練習提高手術成功率[75]。Neuro Verse是元宇宙在神經外科中的應用體現，通過將VR/AR技術整合到Neuro Verse中，有助于術前診斷、術中導航和術后跟蹤，還可以通過虛擬病房查房、遠程醫療，顯著改善患者護理質量。此外，Neuro Verse在神經外科培訓中也顯示出巨大潛力，特別是在提供三維解剖結構可視化和虛擬手術訓練方面[76]。未來研究應專注于將AR、VR等技術與其他先進成像技術相結合，探索其在改善手術效果和患者預后方面的潛力。
隨著醫療技術的不斷進步，AI也逐漸成為神經外科手術中的重要工具，在手術全流程中的各個環節都發揮著重要作用。例如，在診斷和術前規劃中，AI能夠提高病變識別準確性，并輔助醫生選擇最佳手術方案；在術中，AI可以提升醫生操作精度，減少手術誤差；在術后，AI還能用于預測患者的康復情況，并通過遠程醫療技術提高對患者的隨訪和護理質量[72]。此外，AI還可應用于腫瘤識別和分級以及患者預后評估等方面，能夠顯著提高醫生的診斷準確性和患者術后管理效果。未來研究應關注如何更好地將AI整合到臨床實踐中，并探索其在復雜手術和多模式成像技術結合中的應用[77]。有研究表明，結合了高光譜成像以及AI技術的HyperProbe系統能夠在手術過程中監測和量化腦組織中的生物分子，并通過AI分析光譜數據，幫助神經外科醫生更加準確地識別腫瘤組織并保護正常腦組織[78]。
除了AR、VR和AI技術外，機器人技術也在神經外科手術領域中發揮著重要作用，尤其在復雜手術操作中的應用前景廣闊。例如，在NF1手術中引入機器人手臂，用于執行切割、縫合等細致操作，能縮短手術時間、提高腫瘤切除率和降低疾病復發率[79-83]。有研究表明，機器人的應用不僅可以提高患者術后康復訓練的強度和次數，還能通過結合VR/AR技術提供多感官反饋，進一步促進神經回路的重塑和功能恢復[84]。但機器人高昂的成本和維護費用仍然是影響其普及的主要障礙，因此未來研究應集中在改進技術、降低成本方面[82]。
7 結論
NF1的治療需要多學科醫療團隊緊密合作，以獲得最佳治療效果。手術治療旨在減輕患者癥狀，防止疾病進展，并在可能情況下恢復或維持患者神經功能。早期手術干預，特別是兒童和青少年，對其長期健康和生活質量有著積極影響。此類患者術后管理復雜，具有挑戰性，需要長期監測和心理社會支持，對于及時發現復發或新發的腫瘤至關重要。
未來研究方向應集中于開發新的手術技術和治療策略，如微創手術技術和靶向藥物，以及利用最新的成像和導航技術提高手術準確性和安全性。通過多角度的研究，希望改善NF1治療效果，減輕疾病對患者生活的影響。
利益沖突 文章撰寫過程中不存在利益沖突；基金支持未影響文章觀點及報道
作者貢獻聲明 李策、劉炳含：文獻檢索和文章撰寫；鄭志明、王國棟：綜述設計、文章審閱及指導修改；王延俊、于臺飛：參與文獻檢索及文章修改
