引用本文： 趙俊杰, 趙宇昊, 蒲彥川, 王璽玉, 黃鵬飛, 張兆坤, 趙海燕. 具有募集內源性MSCs功能的骨修復生物材料研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2024, 38(11): 1408-1413. doi: 10.7507/1002-1892.202407101 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國修復重建外科雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
創傷、感染、腫瘤及骨壞死等導致的骨缺損修復是臨床骨科面臨的棘手問題[1]。臨床首選自體骨移植，但是其來源有限且存在供骨區感染、骨折等并發癥；同種異體骨移植存在免疫排斥、骨吸收及穩定性較差的問題[2]；骨科植入材料也存在生物活性低、免疫排斥等問題[3]。MSCs是一種多能干細胞，具有多向分化能力，在骨缺損部位可以向成骨細胞分化，促進骨再生[4]。采用骨組織工程技術以外源性遞送MSCs及其外泌體方式修復骨缺損，是目前研究應用較多的骨修復方法，但是在細胞及外泌體提取、儲存、移植等環節尚有諸多問題未解決[5]。① 來源問題：由于供體有限，同種異體MSCs來源有限；自體MSCs采集提取過程存在二次損傷且操作較復雜；而外泌體同樣受限于MSCs來源[6]。② 定位不良、存活率低：盡管組織工程技術在一定程度上避免了直接移植導致的MSCs定位不良，但是其體內存活率低仍是目前面臨的主要問題[7-8]。③ 提取、擴增、儲存問題：自體MSCs體內提取后體外擴增及儲存這一過程需要一定時間，可能造成治療延遲[9]。因此，在骨缺損處定向募集體內MSCs并促進其成骨分化是一種更理想的骨缺損修復方式。
通過組織工程技術構建具有干細胞募集功能的骨修復生物材料，實現從骨缺損部位募集體內MSCs，并且通過負載細胞因子等物質構建適宜骨再生的局部微環境，成為目前骨組織修復再生的新興研究方向[10]。募集內源性MSCs旨在通過調控內源性細胞實現骨組織修復的過程，最大程度模擬骨修復生理過程[11]。目前已發現多種細胞因子、多肽及適配體等物質具有募集內源性MSCs的功能，選擇合適的募集因素對提高骨修復生物材料功能均有重要意義[12]。現就具有募集內源性MSCs的骨修復生物材料構建方法及優化策略進行綜述，為骨修復再生相關研究提供參考。
1 具有募集內源性MSCs功能的骨修復生物材料構建方法
目前，具有募集內源性MSCs骨修復生物材料的構建方法主要分為4類，分別為利用細胞因子、生物活性多肽、核酸適配體及其他物質構建材料。
1.1 利用細胞因子構建
細胞因子是由細胞分泌的具有介導細胞間反應的生物活性分子。細胞因子種類繁多，趨化因子是一種具有誘導細胞遷移功能的細胞因子，基質細胞衍生因子 1（stromal cell derived factor 1，SDF-1）則是一種可以將干細胞募集到受損部位的趨化因子[13]，也是目前研究常用的募集MSCs細胞因子。Wang等[14]模擬自然骨愈合級聯反應，構建了一種順序釋放SDF-1和二甲雙胍的仿生水凝膠。該水凝膠通過順序釋放藥物來募集MSCs并且調整局部微環境、促進成骨，為糖尿病導致的牙周骨吸收提供了可行的修復方法。Chen等[15]構建了一種負載SDF-1α和M2型巨噬細胞外泌體的水凝膠。該水凝膠不僅能募集MSCs，還能通過釋放M2型巨噬細胞外泌體調節局部骨免疫微環境，促進骨修復。雖然SDF-1α具有有效的MSCs募集能力，但是募集特異性較差，其在體內還可以非特異性募集造血干細胞[16]。
目前研究還發現了其他具有募集MSCs作用的趨化因子，如IL-8、趨化因子配體13（C-X-C motif chemokine ligand 13，CXCL13）。已有研究團隊構建了一種負載人重組CXCL13的空心羥基磷灰石微球，發現其通過募集MSCs能促進成骨、成血管[17-18]。此外， BMP-2、PDGF-BB作為生長因子可以促進骨形成及血管形成，也具有一定募集MSCs作用，并且已用于構建骨修復生物材料[6, 19]。
1.2 利用生物活性多肽構建
多肽是由多個氨基酸組成的化合物，在體內具有生物活性并參與機體生理活動的調節。近年研究發現，多種多肽具有MSCs募集功能，因其序列較短、易制備，故被用作體內募集MSCs的遞送藥物。E7肽是一種具有特異性骨相關MSCs靶向能力的多肽，也是目前應用最多的MSCs靶向肽，可通過噬菌體展示技術篩選獲得[20]。Zhang等[21]構建了一種E7肽及單寧酸雙重遞送的絲素蛋白水凝膠系統，利用E7肽在損傷部位募集MSCs，并由含多個酚羥基的單寧酸在局部清除活性氧，從而改善局部微環境，促進骨缺損部位骨組織再生。Bai等[22]和Zhang等[23]分別利用E7肽構建了具有黏附功能的鈦金屬植入物和人工骨膜，利用歸巢作用募集MSCs并促進成骨分化修復骨缺損。
PFS肽序列也是通過噬菌體展示技術篩選獲得，是一種具有特異性募集BMSCs的生物活性多肽。有研究利用PFS肽功能化細胞外基質，并將其構建為水凝膠用于軟骨再生，該水凝膠在提供良好機械支撐前提下，能有效募集BMSCs促進軟骨再生[24-25]。
LL37肽是目前發現的唯一存在于人體中的Cathelicidin類抗菌肽，因其具有陽離子和兩親性，可以與細菌膜結合并攻擊膜復合物，是一種有效的抗菌肽[26]。研究表明，LL37肽可以通過與CXC特異性表面受體結合，作為一種趨化因子促進MSCs遷移[27]。有研究人員開發了一種凝膠-微球序貫藥物釋放系統，利用LL37肽募集BMSCs并發揮抗菌作用，利用微球緩釋精細調節免疫微環境[28]。
1.3 利用特異性核酸適配體構建
核酸適配體是一種經體外篩選技術-指數富集配體系統進化技術篩選出的寡核苷酸序列，與相應靶標分子有嚴格識別能力和高度親和力[29]。Hou等[30]通過指數富集配體系統進化技術，篩選發現了一種可以與MSCs靶向結合的適配體Apt19S；進一步研究發現其通過與MSCs膜上的ALP靶向直接結合，從而具有靶向性及募集作用。Miao等[31]構建了一種雙網絡DNA-明膠大孔水凝膠，并負載具有良好成骨作用的黑磷納米片，同時將Apt19S錨定于該水凝膠上，結果顯示該水凝膠可修復大鼠顱骨缺損模型。也有研究團隊將Apt19S負載至3D打印的介孔生物玻璃中，發現其可以募集MSCs并促進局部骨組織修復，并進一步發現Apt19S與BMSCs特異性結合后可以上調SDF-1α基因表達，從而激活SDF-1α/CXCR4軸，促進BMSCs遷移[32]。近年來，有研究發現了一種BMSCs特異性核酸適配體（BMSC-apt），Gong等[16]將其負載至聚乙二醇水凝膠，發現這種適配體功能化的水凝膠具有良好的BMSCs募集功能，并可以促進小鼠股骨骨折愈合。
1.4 利用其他物質構建
近年研究也發現了多種具有募集MSCs功能的其他物質。例如，金屬鍶（Sr）可以通過激活SDF-1α/CXCR4軸發揮募集BMSCs的作用。Zhou等[33]用鍶離子修飾鈦植入物表面，構建了一種表面粗糙的植入物，應用于大鼠脛骨缺損模型顯示能有效募集BMSCs至植入物表面，并且促進骨修復。利用噬菌體展示技術篩選得到E7肽、PFS肽等具有細胞募集功能的多肽，而近年研究也發現由于噬菌體的納米纖維結構及生物特性，其在組織再生方面也具有重要作用，并且盡管衣殼蛋白具有免疫原性，但絲狀噬菌體對哺乳動物細胞無毒性，因此噬菌體也可以添加入材料中以代替一些細胞因子發揮作用[34-35]。此外，還有研究發現了一種具有較強BMSCs親和力和募集能力的噬菌體P11。最近，一項研究使用該噬菌體P11構建了一種仿生骨膜，該仿生骨膜通過P11募集BMSCs，還可以通過其本身的纖維排列結構物理調節巨噬細胞極化，從而調節局部免疫微環境，促進骨修復[36-37]。
上述骨修復生物材料中主要募集內源性MSCs的方法及特點詳見表1。
表1
骨修復生物材料中主要募集內源性MSCs的方法及特點
Table1.
Main methods and characteristics of recruiting endogenous MSCs in bone repair biomaterials
2 具有募集內源性MSCs功能的骨修復生物材料優化策略
基于上述4種方法，已有多項研究成功構建可以在體內募集內源性MSCs的骨修復生物材料。但僅將MSCs募集到缺損部位并不能有效促進骨修復再生，還需要進一步優化支架性能并調節細胞行為及骨修復部位微環境[31]，目前主要有3種優化策略。
2.1 優化骨修復生物材料力學性能
骨骼是人體物理骨架，多種骨骼疾病會導致骨組織支撐性能喪失。理想的骨修復生物材料需要具備良好力學性能，更有利于骨組織再生。目前的骨組織工程技術能通過對材料改性，構建與天然骨組織機械性能相似的骨修復生物材料，但是缺乏與周圍組織及細胞結合的能力[38]。構建具有良好力學性能與募集MSCs功能的骨修復生物材料，可以使MSCs與材料更好結合，并且良好的力學性能能夠進一步刺激MSCs成骨分化[39]。Wang等[40]利用靜電紡絲技術制備了三維聚丙烯腈支架，并進一步利用羥基磷灰石礦化支架，構建了一種負載SDF-1α的三維骨修復支架，其可以募集內源性MSCs促進成骨分化，并能提供骨缺損部位良好的力學支持。Kuang等[41]的研究則構建了一種適配體功能化的可注射水凝膠，并且通過摻入磷酸鈣納米粒進一步優化了可注射水凝膠力學性能，并通過募集MSCs促進骨缺損部位骨整合。
2.2 調節內源性MSCs分化行為
骨再生涉及一系列復雜、多階段細胞及分子事件，其中早期MSCs的募集及晚期多種促成骨因子誘導的成骨分化都發揮著重要作用。因此，骨修復生物材料不僅需要MSCs的定向募集，還需要進一步促進MSCs成骨分化。Zhang等[42]將單軸排列的靜電紡絲聚己內酯納米纖維摻雜黑磷納米片，構建了一種近紅外響應支架，并在表面修飾Apt-19S，使該材料可以通過近紅外響應釋放黑磷納米片，而黑磷納米片降解后的雙膦酸鹽進一步調節局部募集的MSCs成骨分化，促進骨再生。Mao等[43]構建了一種多層納米纖維膜，外膜負載SDF-1α、內膜負載具有促進成骨作用的特定序列寡核苷酸MT01，通過外膜及內膜的程序化雙重遞送系統，進一步達到了模擬體內生理性骨再生的作用。
2.3 構建具有微環境調節能力的材料
多種骨骼疾病導致骨缺損后，局部微環境失調將影響MSCs的募集及成骨分化，成為影響骨再生的主要因素之一，而良好的骨修復生物材料應該具有調節微環境的能力。Ma等[28]構建了一種具有募集MSCs、抗菌和免疫調節能力的凝膠-微球復合系統，通過負載LL37肽和W9肽兩種生物活性多肽，發揮其生物學作用并調節局部微環境，達到骨修復作用。Zhang等[21]通過單寧酸及E7肽構建的絲素蛋白水凝膠，具有調節氧化應激微環境并募集MSCs促進骨再生能力。骨再生是由多種因素影響的復雜生物學過程，適宜的骨修復生物材料不僅能在局部募集MSCs，也應考慮局部微環境、細胞行為及支架力學性能。
3 總結與展望
隨著干細胞與組織工程技術的發展，基于MSCs的骨修復生物材料也成為治療骨缺損修復的可行性方案。目前，遞送外源性MSCs、遞送MSCs來源外泌體和募集內源性MSCs已經成為構建骨修復生物材料的主要方法。但是，遞送外源性MSCs及其外泌體仍然存在細胞來源有限、細胞及外泌體在體內存活率低、成本高昂等問題。因此，構建募集內源性MSCs的骨修復生物材料將是一種更具應用前景的方案。目前已發現細胞因子、生物活性多肽、核酸適配體、金屬離子和噬菌體等多種物質具有募集MSCs功能，并且已用于構建骨修復生物材料，但細胞因子缺乏募集特異性，噬菌體篩選及制備較為復雜。而目前篩選得到多肽及適配體更具特異性及靶向募集的優勢，因此需要進一步探究能夠高效修飾材料的靶向多肽及適配體，從而降低制備成本、加速轉化與應用。
未來構建理想的募集內源性MSCs骨修復生物材料還需要解決以下問題：① 構建適宜骨再生的局部微環境，消除疾病微環境對骨再生的影響；② 促進骨組織血供的重建；③ 構建骨修復生物材料應具備足夠的力學支撐，并且材料降解應與骨修復協同；④ 經濟因素也應該重點考慮。總之，在選擇易于修飾、經濟、具備募集特異性的多肽及適配體前提下，制備具有良好力學支撐、調節局部微環境、經濟的骨修復生物材料將是骨再生醫學的研究方向。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 趙俊杰：文章構思及撰寫；趙海燕：指導文章撰寫及修改；趙宇昊：文章寫作指導；蒲彥川：文章內容審閱；王璽玉、張兆坤、黃鵬飛：資料收集
創傷、感染、腫瘤及骨壞死等導致的骨缺損修復是臨床骨科面臨的棘手問題[1]。臨床首選自體骨移植，但是其來源有限且存在供骨區感染、骨折等并發癥；同種異體骨移植存在免疫排斥、骨吸收及穩定性較差的問題[2]；骨科植入材料也存在生物活性低、免疫排斥等問題[3]。MSCs是一種多能干細胞，具有多向分化能力，在骨缺損部位可以向成骨細胞分化，促進骨再生[4]。采用骨組織工程技術以外源性遞送MSCs及其外泌體方式修復骨缺損，是目前研究應用較多的骨修復方法，但是在細胞及外泌體提取、儲存、移植等環節尚有諸多問題未解決[5]。① 來源問題：由于供體有限，同種異體MSCs來源有限；自體MSCs采集提取過程存在二次損傷且操作較復雜；而外泌體同樣受限于MSCs來源[6]。② 定位不良、存活率低：盡管組織工程技術在一定程度上避免了直接移植導致的MSCs定位不良，但是其體內存活率低仍是目前面臨的主要問題[7-8]。③ 提取、擴增、儲存問題：自體MSCs體內提取后體外擴增及儲存這一過程需要一定時間，可能造成治療延遲[9]。因此，在骨缺損處定向募集體內MSCs并促進其成骨分化是一種更理想的骨缺損修復方式。
通過組織工程技術構建具有干細胞募集功能的骨修復生物材料，實現從骨缺損部位募集體內MSCs，并且通過負載細胞因子等物質構建適宜骨再生的局部微環境，成為目前骨組織修復再生的新興研究方向[10]。募集內源性MSCs旨在通過調控內源性細胞實現骨組織修復的過程，最大程度模擬骨修復生理過程[11]。目前已發現多種細胞因子、多肽及適配體等物質具有募集內源性MSCs的功能，選擇合適的募集因素對提高骨修復生物材料功能均有重要意義[12]。現就具有募集內源性MSCs的骨修復生物材料構建方法及優化策略進行綜述，為骨修復再生相關研究提供參考。
1 具有募集內源性MSCs功能的骨修復生物材料構建方法
目前，具有募集內源性MSCs骨修復生物材料的構建方法主要分為4類，分別為利用細胞因子、生物活性多肽、核酸適配體及其他物質構建材料。
1.1 利用細胞因子構建
細胞因子是由細胞分泌的具有介導細胞間反應的生物活性分子。細胞因子種類繁多，趨化因子是一種具有誘導細胞遷移功能的細胞因子，基質細胞衍生因子 1（stromal cell derived factor 1，SDF-1）則是一種可以將干細胞募集到受損部位的趨化因子[13]，也是目前研究常用的募集MSCs細胞因子。Wang等[14]模擬自然骨愈合級聯反應，構建了一種順序釋放SDF-1和二甲雙胍的仿生水凝膠。該水凝膠通過順序釋放藥物來募集MSCs并且調整局部微環境、促進成骨，為糖尿病導致的牙周骨吸收提供了可行的修復方法。Chen等[15]構建了一種負載SDF-1α和M2型巨噬細胞外泌體的水凝膠。該水凝膠不僅能募集MSCs，還能通過釋放M2型巨噬細胞外泌體調節局部骨免疫微環境，促進骨修復。雖然SDF-1α具有有效的MSCs募集能力，但是募集特異性較差，其在體內還可以非特異性募集造血干細胞[16]。
目前研究還發現了其他具有募集MSCs作用的趨化因子，如IL-8、趨化因子配體13（C-X-C motif chemokine ligand 13，CXCL13）。已有研究團隊構建了一種負載人重組CXCL13的空心羥基磷灰石微球，發現其通過募集MSCs能促進成骨、成血管[17-18]。此外， BMP-2、PDGF-BB作為生長因子可以促進骨形成及血管形成，也具有一定募集MSCs作用，并且已用于構建骨修復生物材料[6, 19]。
1.2 利用生物活性多肽構建
多肽是由多個氨基酸組成的化合物，在體內具有生物活性并參與機體生理活動的調節。近年研究發現，多種多肽具有MSCs募集功能，因其序列較短、易制備，故被用作體內募集MSCs的遞送藥物。E7肽是一種具有特異性骨相關MSCs靶向能力的多肽，也是目前應用最多的MSCs靶向肽，可通過噬菌體展示技術篩選獲得[20]。Zhang等[21]構建了一種E7肽及單寧酸雙重遞送的絲素蛋白水凝膠系統，利用E7肽在損傷部位募集MSCs，并由含多個酚羥基的單寧酸在局部清除活性氧，從而改善局部微環境，促進骨缺損部位骨組織再生。Bai等[22]和Zhang等[23]分別利用E7肽構建了具有黏附功能的鈦金屬植入物和人工骨膜，利用歸巢作用募集MSCs并促進成骨分化修復骨缺損。
PFS肽序列也是通過噬菌體展示技術篩選獲得，是一種具有特異性募集BMSCs的生物活性多肽。有研究利用PFS肽功能化細胞外基質，并將其構建為水凝膠用于軟骨再生，該水凝膠在提供良好機械支撐前提下，能有效募集BMSCs促進軟骨再生[24-25]。
LL37肽是目前發現的唯一存在于人體中的Cathelicidin類抗菌肽，因其具有陽離子和兩親性，可以與細菌膜結合并攻擊膜復合物，是一種有效的抗菌肽[26]。研究表明，LL37肽可以通過與CXC特異性表面受體結合，作為一種趨化因子促進MSCs遷移[27]。有研究人員開發了一種凝膠-微球序貫藥物釋放系統，利用LL37肽募集BMSCs并發揮抗菌作用，利用微球緩釋精細調節免疫微環境[28]。
1.3 利用特異性核酸適配體構建
核酸適配體是一種經體外篩選技術-指數富集配體系統進化技術篩選出的寡核苷酸序列，與相應靶標分子有嚴格識別能力和高度親和力[29]。Hou等[30]通過指數富集配體系統進化技術，篩選發現了一種可以與MSCs靶向結合的適配體Apt19S；進一步研究發現其通過與MSCs膜上的ALP靶向直接結合，從而具有靶向性及募集作用。Miao等[31]構建了一種雙網絡DNA-明膠大孔水凝膠，并負載具有良好成骨作用的黑磷納米片，同時將Apt19S錨定于該水凝膠上，結果顯示該水凝膠可修復大鼠顱骨缺損模型。也有研究團隊將Apt19S負載至3D打印的介孔生物玻璃中，發現其可以募集MSCs并促進局部骨組織修復，并進一步發現Apt19S與BMSCs特異性結合后可以上調SDF-1α基因表達，從而激活SDF-1α/CXCR4軸，促進BMSCs遷移[32]。近年來，有研究發現了一種BMSCs特異性核酸適配體（BMSC-apt），Gong等[16]將其負載至聚乙二醇水凝膠，發現這種適配體功能化的水凝膠具有良好的BMSCs募集功能，并可以促進小鼠股骨骨折愈合。
1.4 利用其他物質構建
近年研究也發現了多種具有募集MSCs功能的其他物質。例如，金屬鍶（Sr）可以通過激活SDF-1α/CXCR4軸發揮募集BMSCs的作用。Zhou等[33]用鍶離子修飾鈦植入物表面，構建了一種表面粗糙的植入物，應用于大鼠脛骨缺損模型顯示能有效募集BMSCs至植入物表面，并且促進骨修復。利用噬菌體展示技術篩選得到E7肽、PFS肽等具有細胞募集功能的多肽，而近年研究也發現由于噬菌體的納米纖維結構及生物特性，其在組織再生方面也具有重要作用，并且盡管衣殼蛋白具有免疫原性，但絲狀噬菌體對哺乳動物細胞無毒性，因此噬菌體也可以添加入材料中以代替一些細胞因子發揮作用[34-35]。此外，還有研究發現了一種具有較強BMSCs親和力和募集能力的噬菌體P11。最近，一項研究使用該噬菌體P11構建了一種仿生骨膜，該仿生骨膜通過P11募集BMSCs，還可以通過其本身的纖維排列結構物理調節巨噬細胞極化，從而調節局部免疫微環境，促進骨修復[36-37]。
上述骨修復生物材料中主要募集內源性MSCs的方法及特點詳見表1。
表1
骨修復生物材料中主要募集內源性MSCs的方法及特點
Table1.
Main methods and characteristics of recruiting endogenous MSCs in bone repair biomaterials
2 具有募集內源性MSCs功能的骨修復生物材料優化策略
基于上述4種方法，已有多項研究成功構建可以在體內募集內源性MSCs的骨修復生物材料。但僅將MSCs募集到缺損部位并不能有效促進骨修復再生，還需要進一步優化支架性能并調節細胞行為及骨修復部位微環境[31]，目前主要有3種優化策略。
2.1 優化骨修復生物材料力學性能
骨骼是人體物理骨架，多種骨骼疾病會導致骨組織支撐性能喪失。理想的骨修復生物材料需要具備良好力學性能，更有利于骨組織再生。目前的骨組織工程技術能通過對材料改性，構建與天然骨組織機械性能相似的骨修復生物材料，但是缺乏與周圍組織及細胞結合的能力[38]。構建具有良好力學性能與募集MSCs功能的骨修復生物材料，可以使MSCs與材料更好結合，并且良好的力學性能能夠進一步刺激MSCs成骨分化[39]。Wang等[40]利用靜電紡絲技術制備了三維聚丙烯腈支架，并進一步利用羥基磷灰石礦化支架，構建了一種負載SDF-1α的三維骨修復支架，其可以募集內源性MSCs促進成骨分化，并能提供骨缺損部位良好的力學支持。Kuang等[41]的研究則構建了一種適配體功能化的可注射水凝膠，并且通過摻入磷酸鈣納米粒進一步優化了可注射水凝膠力學性能，并通過募集MSCs促進骨缺損部位骨整合。
2.2 調節內源性MSCs分化行為
骨再生涉及一系列復雜、多階段細胞及分子事件，其中早期MSCs的募集及晚期多種促成骨因子誘導的成骨分化都發揮著重要作用。因此，骨修復生物材料不僅需要MSCs的定向募集，還需要進一步促進MSCs成骨分化。Zhang等[42]將單軸排列的靜電紡絲聚己內酯納米纖維摻雜黑磷納米片，構建了一種近紅外響應支架，并在表面修飾Apt-19S，使該材料可以通過近紅外響應釋放黑磷納米片，而黑磷納米片降解后的雙膦酸鹽進一步調節局部募集的MSCs成骨分化，促進骨再生。Mao等[43]構建了一種多層納米纖維膜，外膜負載SDF-1α、內膜負載具有促進成骨作用的特定序列寡核苷酸MT01，通過外膜及內膜的程序化雙重遞送系統，進一步達到了模擬體內生理性骨再生的作用。
2.3 構建具有微環境調節能力的材料
多種骨骼疾病導致骨缺損后，局部微環境失調將影響MSCs的募集及成骨分化，成為影響骨再生的主要因素之一，而良好的骨修復生物材料應該具有調節微環境的能力。Ma等[28]構建了一種具有募集MSCs、抗菌和免疫調節能力的凝膠-微球復合系統，通過負載LL37肽和W9肽兩種生物活性多肽，發揮其生物學作用并調節局部微環境，達到骨修復作用。Zhang等[21]通過單寧酸及E7肽構建的絲素蛋白水凝膠，具有調節氧化應激微環境并募集MSCs促進骨再生能力。骨再生是由多種因素影響的復雜生物學過程，適宜的骨修復生物材料不僅能在局部募集MSCs，也應考慮局部微環境、細胞行為及支架力學性能。
3 總結與展望
隨著干細胞與組織工程技術的發展，基于MSCs的骨修復生物材料也成為治療骨缺損修復的可行性方案。目前，遞送外源性MSCs、遞送MSCs來源外泌體和募集內源性MSCs已經成為構建骨修復生物材料的主要方法。但是，遞送外源性MSCs及其外泌體仍然存在細胞來源有限、細胞及外泌體在體內存活率低、成本高昂等問題。因此，構建募集內源性MSCs的骨修復生物材料將是一種更具應用前景的方案。目前已發現細胞因子、生物活性多肽、核酸適配體、金屬離子和噬菌體等多種物質具有募集MSCs功能，并且已用于構建骨修復生物材料，但細胞因子缺乏募集特異性，噬菌體篩選及制備較為復雜。而目前篩選得到多肽及適配體更具特異性及靶向募集的優勢，因此需要進一步探究能夠高效修飾材料的靶向多肽及適配體，從而降低制備成本、加速轉化與應用。
未來構建理想的募集內源性MSCs骨修復生物材料還需要解決以下問題：① 構建適宜骨再生的局部微環境，消除疾病微環境對骨再生的影響；② 促進骨組織血供的重建；③ 構建骨修復生物材料應具備足夠的力學支撐，并且材料降解應與骨修復協同；④ 經濟因素也應該重點考慮。總之，在選擇易于修飾、經濟、具備募集特異性的多肽及適配體前提下，制備具有良好力學支撐、調節局部微環境、經濟的骨修復生物材料將是骨再生醫學的研究方向。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 趙俊杰：文章構思及撰寫；趙海燕：指導文章撰寫及修改；趙宇昊：文章寫作指導；蒲彥川：文章內容審閱；王璽玉、張兆坤、黃鵬飛：資料收集
