引用本文： 吳元剛, 孫凱博, 曾羿, 沈彬. 生物活性支架在骨質疏松性骨缺損修復再生中的研究進展. 中國修復重建外科雜志, 2025, 39(1): 100-105. doi: 10.7507/1002-1892.202410018 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國修復重建外科雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量減少、骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加、骨折發生風險增加為特征的全身性骨病[1-2]。我國流行病學調查顯示50歲以上人群OP患病率為19.2%，而65歲以上人群患病率高達32.0%[3-4]。隨著我國人口老齡化加劇，OP患病率迅速上升，已成為一個重要的公共健康問題[1，4]。骨質疏松性骨折是OP嚴重并發癥，患者由于骨脆性增加和骨強度降低，日常活動中或受到低能量外力時即可能發生骨折[5-6]。骨質疏松性骨折通常伴有不同程度骨缺損，此類骨缺損具有骨質差、骨愈合延遲、再骨折發生率高等特點[7-9]，不僅增加了骨質疏松性骨折醫療成本，還為家庭和社會帶來了沉重負擔[4, 10]。
目前，臨床上能有效治療骨質疏松性骨缺損的藥物較少，主要采用骨移植修復并能獲得良好療效，但也存在增加手術創傷、手術時間、供體骨源有限、存在疾病傳播風險以及免疫排斥反應等問題[9-10]。為解決上述問題，近年來研究者們開發了多功能生物活性支架，以改善骨重建，促進骨質疏松性骨缺損的修復再生[11-12]。現對用于骨質疏松性骨缺損修復再生的生物活性支架相關研究進展作一綜述，以期為后續研究提供參考。
1 生物活性支架理化性質
針對骨質疏松性骨缺損修復，理想的生物活性支架應能通過局部釋放生物活性物質至骨缺損部位，促進骨再生，調控骨質疏松性骨缺損的成骨微環境，以實現優異的骨整合能力，最終促進骨缺損修復與再生。為此，生物活性支架的設計應著重優化材料物理、化學性質以及生物活性，主要包括以下五方面[13-21]：① 良好生物相容性：支架應利于相關細胞黏附、增殖，并且避免在宿主體內引發免疫排斥反應等；② 優異的骨傳導性和成骨誘導性：支架應能促進成骨相關細胞在其表面生長，并誘導其向成骨細胞分化；③ 適當的材料形態可塑性：支架應易于加工成與骨缺損相匹配的形狀，增強與成骨細胞之間的相互作用，為細胞分化提供更多的生長空間；④ 良好的力學性能：植入骨缺損的支架應能承受正常負荷，在植入一段時間后仍能保持其形狀，起到初始力學支撐作用；⑤ 良好的生物降解性：支架降解速率應與骨組織修復再生速率相匹配，且能夠通過體內酶促反應或水解作用進行生物降解。
2 生物活性支架類型
2.1 磷酸鈣生物陶瓷支架
磷酸鈣生物陶瓷材料，如羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）和雙相磷酸鈣（biphasic calcium phosphate，BCP）等，因化學組成與骨礦物質相似，廣泛應用于骨缺損修復[22-23]。研究表明，HA是自然界中存在的磷酸鈣形式，是人體骨骼中最豐富的無機成分，因而被視為理想的生物支架材料[24-25]。Zhao等[26]的研究設計并制備了具有晶須結構的摻鍶（Sr）的HA生物陶瓷，以及由純HA晶須構成的生物陶瓷。結果表明，與純HA晶須構成的生物陶瓷相比，摻Sr的HA生物陶瓷能有效促進OP大鼠局部骨缺損修復再生。BCP是由一定比例的HA與β-磷酸三鈣構成，近年研究顯示BCP陶瓷復合材料在促進成骨細胞增殖、生物相容性、生物活性、骨傳導及骨誘導性等方面具有顯著優勢[27-28]。彭雙麟等[29]的研究建立了OP大鼠顱骨極量缺損模型并采用BCP修復，修復8周后以Micro-CT及HE、Masson染色檢測骨形成，并與非OP大鼠模型進行比較，結果顯示OP大鼠骨缺損獲得修復，但尚未達正常SD大鼠。為進一步優化骨修復效果，研究者們也通過表面修飾磷酸鈣生物陶瓷材料來控制材料孔隙率，實現生物活性物質有效緩慢釋放，在骨質疏松性骨缺損修復中發揮重要作用[30-31]。
2.2 水凝膠支架
水凝膠根據來源可分為天然水凝膠與合成水凝膠，其三維網絡結構類似于細胞外基質，具有均勻孔隙以及良好的水溶脹性、降解性[32-33]。然而，傳統水凝膠的應用條件較為固定，難以根據外界環境的變化動態調節性能，從而無法達到預期效果，限制了其使用。智能水凝膠是一種具有刺激響應特性的工程化材料，能夠對多種外界刺激作出反應，如pH值、溫度、酶、活性氧（reactive oxygen species，ROS）或外部電場等[34-35]，為開發更先進、更智能的骨修復材料奠定了堅實基礎。韓晶媛等[36]研究制備了聚丙交酯-乙交酯/聚乙二醇/聚丙交酯-乙交酯三嵌段共聚物溫敏水凝膠載β-煙酰胺單核苷酸水凝膠，該水凝膠具有良好溫敏性，能在體外調節巨噬細胞向M2型極化，植入OP大鼠骨缺損部位后能顯著提升骨密度和骨體積分數，從而促進局部骨修復。Li等[37]設計了一種含有白藜蘆醇和地塞米松的可注射熱敏水凝膠系統。體外實驗表明，該水凝膠能有效促進MSCs成骨分化，清除細胞內過量ROS，調節巨噬細胞極化，減輕炎癥反應；體內實驗表明，該水凝膠能調節免疫反應，促進成骨作用，治療骨質疏松性骨缺損。
盡管水凝膠支架具有良好生物相容性，但其機械性能不足的缺點限制了實際應用，因此在制備過程中需對其力學性能進行彌補或增強。例如，Nie 等[38]通過將殼聚糖/明膠水凝膠與 BCP 納米顆粒（biphasic calcium phosphate nanoparticles，BCP-NPs）結合，成功制備了一種復合水凝膠。結果顯示隨著 BCP-NPs 含量增加，該復合水凝膠抗壓強度可達 2.5 MPa，接近骨組織應力參數；與低 BCP-NPs 含量的復合水凝膠相比，高 BCP-NPs 含量的復合水凝膠顯著促進了BMSCs中ALP的生成，并在植入兔股骨頭壞死病灶后觀察到更多新生骨形成。此外，Sen 等[39]通過將瓊脂糖或瓊脂糖-膠原水凝膠分別與不同比例的β-三磷酸鈣包埋顆粒結合，制備了性能各異的復合水凝膠。結果顯示隨著β-三磷酸鈣含量增加，復合水凝膠壓力切線模量最高可達 300 kPa，機械性能較普通水凝膠顯著提升，同時體外實驗中能夠有效促進人BMSCs增殖及成骨分化。
2.3 3D打印生物支架
骨質疏松性骨缺損部位和形狀差異顯著，傳統制造方法制備的支架難以進行個性化、精準性修復。3D打印技術作為一種新型材料制備技術，可以精確控制生物支架宏觀形態與微觀結構，已成為復雜骨缺損修復支架研究的熱點[40-41]。Yan等[42]開發了一種以EPLQLKM和SVVYGLR肽修飾的3D打印聚己內酯支架，支架中EPLQLKM肽能吸引BMSCs，而SVVYGLR肽則增強內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）血管分化，從而通過EPCs的旁分泌作用調節骨代謝，促進骨再生。進一步研究表明，該支架可促進EPCs向“H”型血管分化和BMSCs募集，協同促進成骨，在SD大鼠股骨髁骨質疏松性骨缺損中實現正常微血管和骨組織的再生，為治療骨質疏松性骨缺損提供了一種有前景的治療方案。除了對3D打印生物支架設計進行改良外，有研究嘗試從涂層改良入手，以期達到增強骨科植入物在骨質疏松環境下性能的目的。例如，Li 等[43]開發了一種整合雷帕霉素的水凝膠涂層，并成功構建了具備調控功能的3D打印生物活性假體界面。該界面通過顯著上調骨質疏松來源BMSCs自噬水平（激活自噬），不僅恢復了增殖能力，還顯著上調了成骨相關基因表達，從而增強了礦化能力。此外，水凝膠中嵌入的銀納米線展現出卓越抗菌性能，對金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有顯著抑菌作用。其可通過自噬激活調控骨質疏松性BMSCs的分化方向，并結合抗菌和促進骨整合的功能。該研究為OP患者提供了一種高效的假體界面優化策略。因此，3D打印生物支架具有安全、有效的特點，且在臨床應用中展現出廣闊前景。
2.4 金屬支架
金屬支架（如鈦和鉭）憑借優良的生物相容性、耐腐蝕性及力學性能，已廣泛應用于負重長骨和椎體的骨缺損修復[44]。然而，這類傳統金屬支架仍存在一些局限性[45-46]。① 彈性模量不匹配：金屬支架彈性模量較低，易導致應力屏蔽效應，引起假體周圍骨吸收或骨折；② 感染風險增加：多孔結構雖然有助于骨長入，但也為細菌定植提供了理想場所，可能導致感染擴散；③ 骨質疏松微環境的挑戰：患者BMSCs數量減少且功能受損，增殖和成骨分化能力降低，導致支架與周圍骨組織整合不足，容易引發無菌性炎癥和松動。
為解決上述問題，近年來復合金屬支架成為研究熱點。研究者試圖通過在金屬支架加載生物活性物質或復合金屬離子，增強支架成骨誘導效果。例如，Wang 等[47]開發了一種含BMP-2和骨保護素的熱敏水凝膠，并將其注入Ti6Al4V 多孔支架中。研究顯示該復合支架顯著促進成骨分化并抑制破骨細胞活化，從而改善骨質疏松性骨缺損的骨長入與骨整合。Zhao 等[48]則利用 Mg2+構建了一種雙磷酸鹽功能化的可注射水凝膠微球。體內、外實驗表明，該微球通過刺激成骨細胞和內皮細胞，有效促進了成骨分化和新生血管生成，為金屬離子在OP治療中的應用提供了新思路。
此外，隨著技術的進步，金屬基 3D 打印支架逐漸成為研究前沿。例如，Ma 等[49]將3D打印的多孔鈦合金支架浸泡在含膠原和HA前體的礦化液中，在支架表面形成仿生礦化膠原。該支架不僅具有與人體骨組織相似的機械性能，還能顯著增強BMSCs 成骨分化能力。但目前3D 打印金屬支架仍面臨以下挑戰[50-51]：① 材料單一性：傳統多孔支架主要采用單一材料制備，這種材料選擇難以同時滿足人體骨組織的多成分結構和復雜力學性能需求，從而限制了支架的功能性；② 拓撲結構優化：如何設計更適合骨組織生長的支架拓撲結構是當前研究重點，現有支架結構在力學性能和細胞相容性之間難以達到最佳平衡，需要進一步探索和優化；③ 表面改性：現有金屬支架在表面生物活性和相容性方面仍有較大提升空間，如何通過表面涂層、微納結構加工或化學改性等手段增強骨細胞附著與分化能力，是支架改性技術研究的關鍵方向；④ 生物安全性：支架體內降解效率及潛在毒性風險仍需深入研究。解決上述問題將進一步推動金屬3D 打印支架在骨質疏松性骨缺損治療中的應用與發展。
2.5 聚合物支架
聚合物主要分為天然聚合物及合成聚合物。其中，天然聚合物力學性能往往無法滿足承重支撐需求，限制了其臨床應用；合成聚合物力學性能更具有優勢，已廣泛應用于骨組織工程支架的研究中[52]。常用的合成聚合物包括可降解材料，如聚己內酯、聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly-lactic-co-glycolic acid，PLGA），以及不可降解材料，如聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）。
Rajan等[53]研究了帕米膦酸封裝的電紡聚己內酯/聚己內酯-聚乙烯乙二醇-聚己內酯/納米羥基磷灰石支架修復OP大鼠臨界顱骨缺損的效果。植入后12周，Micro-CT分析顯示復合支架改善了骨組織整合，組織學檢查結果進一步證實其具有用于骨質疏松性骨缺損修復的潛力。PLGA 是由聚乳酸和聚乙交酯開環共聚合成，通過改變兩者比例可以獲得不同形式的PLGA。為了解決HA在成骨應用中的局限性，通常將HA引入基于PLGA的系統中，以增強其生物活性。Yu等[54]制備了一種負載Sr、鎂（Mg）并摻雜HA的PLGA籠狀結構（Sr/Mg@HA/PLGA-CAS）支架。研究表明，這種支架能夠顯著激發成骨前體細胞的成骨活性，并促進內皮細胞的血管生成，同時抑制破骨細胞的體外分化，展現出在骨質疏松性骨缺損治療中的潛在應用價值。
PEEK 是一種聚芳族半結晶熱塑性聚合物，具有良好機械性能，已被廣泛用作制備骨科植入物的原材料[55]。Zhang等[56]制備了一種改性PEEK植入物，通過聚多巴胺（polydopamine，PDA） 表面覆蓋PEEK構建PEEK-PDA，并復合Sr以構建多功能生物活性植入物（PEEK-PDA-Sr）。結果顯示該改性的PEEK支架具有良好生物相容性，可有效調節細胞內ROS水平和巨噬細胞分化，促進BMSCs成骨分化，增強骨質疏松性骨缺損骨整合和成骨能力。
2.6 骨類器官
近年來，骨組織工程技術的迅速發展顯著提升了骨缺損修復水平。然而，骨再生研究依然面臨諸多挑戰，包括骨質疏松條件下骨組織再生困難及骨再生調控機制尚未明確，制約了對骨修復再生的深入研究。骨類器官是一種特殊復雜的硬組織，通過在體外三維培養細胞構建出可模擬骨結構和功能的組織。其產生的細胞外衍生物表征了類器官的微環境，并可借助組織工程技術在體外構建用于研究骨組織病理生理特性的模型，為病理性骨缺損制定治療策略[57]。Wang等[58]利用生物打印技術制備了一種新型骨類器官模擬物，該模擬物由甲基丙烯酸明膠、甲基丙烯酸海藻酸鹽及HA組成，能促進骨細胞外基質形成和成骨分化，進而修復骨缺損。
類器官技術作為一種新興的骨骼系統疾病診療與修復策略，展現出巨大的臨床轉化潛力。隨著研究者對骨微環境復雜性的深入探索以及生物打印技術在骨類器官培養中的逐步成熟，大尺寸、功能增強的骨類器官設計有望實現。這將有助于構建更加真實可靠的體外模型，并能夠精確調控干細胞的增殖、分化、遷移等多方面行為，為骨質疏松性骨缺損的修復提供全新研究工具和實驗技術[57, 59]。
3 小結及展望
目前，在OP患者復雜病理環境中，植入物與宿主骨的骨整合、修復再生能力減弱，仍然是限制骨質疏松性骨缺損修復再生的瓶頸。因此，開發有效的治療策略以促進骨再生顯得尤為重要。在此背景下，生物活性支架的應用日益受到關注。這些支架不僅為細胞提供支撐，還能通過釋放生物活性因子調節成骨微環境，從而促進骨再生。例如，采用水凝膠、聚合物支架與無機材料（如HA）復合，可以形成具備良好生物相容性和骨導性的支架，支持細胞附著與增殖，并促進細胞外基質生成。此外，生物活性支架還可通過物理和化學表面修飾或生物技術手段引入成骨因子，以改善成骨微環境，促進骨細胞的分化和功能發揮。
生物活性支架研究方向可能包括兩方面：首先，探討不同材料組合對成骨微環境的影響，尤其是如何通過調節支架的孔隙結構和生物活性因子的釋放速率，實現更優的骨再生效果。其次，研究支架在體內的降解特性與骨再生關系，優化支架的降解速率，以匹配新骨形成速度。此外，隨著生物打印技術的發展，利用3D生物打印技術構建個性化支架，尤其是骨類器官的構建，將通過精確控制支架的微觀結構，更好地模擬自然骨組織，這可能成為未來研究熱點。因此，綜合運用先進的材料合成技術、生物技術和再生醫學，深入研究生物活性支架在不同病理骨微環境下的分化機制，有望為骨質疏松性骨缺損的治療提供新策略和方向。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；項目經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 沈彬：綜述設計、構思及修改；吳元剛：撰寫文章；孫凱博、曾羿：收集資料和查閱文獻，對文章結構、邏輯提供建議
骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量減少、骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加、骨折發生風險增加為特征的全身性骨病[1-2]。我國流行病學調查顯示50歲以上人群OP患病率為19.2%，而65歲以上人群患病率高達32.0%[3-4]。隨著我國人口老齡化加劇，OP患病率迅速上升，已成為一個重要的公共健康問題[1，4]。骨質疏松性骨折是OP嚴重并發癥，患者由于骨脆性增加和骨強度降低，日常活動中或受到低能量外力時即可能發生骨折[5-6]。骨質疏松性骨折通常伴有不同程度骨缺損，此類骨缺損具有骨質差、骨愈合延遲、再骨折發生率高等特點[7-9]，不僅增加了骨質疏松性骨折醫療成本，還為家庭和社會帶來了沉重負擔[4, 10]。
目前，臨床上能有效治療骨質疏松性骨缺損的藥物較少，主要采用骨移植修復并能獲得良好療效，但也存在增加手術創傷、手術時間、供體骨源有限、存在疾病傳播風險以及免疫排斥反應等問題[9-10]。為解決上述問題，近年來研究者們開發了多功能生物活性支架，以改善骨重建，促進骨質疏松性骨缺損的修復再生[11-12]。現對用于骨質疏松性骨缺損修復再生的生物活性支架相關研究進展作一綜述，以期為后續研究提供參考。
1 生物活性支架理化性質
針對骨質疏松性骨缺損修復，理想的生物活性支架應能通過局部釋放生物活性物質至骨缺損部位，促進骨再生，調控骨質疏松性骨缺損的成骨微環境，以實現優異的骨整合能力，最終促進骨缺損修復與再生。為此，生物活性支架的設計應著重優化材料物理、化學性質以及生物活性，主要包括以下五方面[13-21]：① 良好生物相容性：支架應利于相關細胞黏附、增殖，并且避免在宿主體內引發免疫排斥反應等；② 優異的骨傳導性和成骨誘導性：支架應能促進成骨相關細胞在其表面生長，并誘導其向成骨細胞分化；③ 適當的材料形態可塑性：支架應易于加工成與骨缺損相匹配的形狀，增強與成骨細胞之間的相互作用，為細胞分化提供更多的生長空間；④ 良好的力學性能：植入骨缺損的支架應能承受正常負荷，在植入一段時間后仍能保持其形狀，起到初始力學支撐作用；⑤ 良好的生物降解性：支架降解速率應與骨組織修復再生速率相匹配，且能夠通過體內酶促反應或水解作用進行生物降解。
2 生物活性支架類型
2.1 磷酸鈣生物陶瓷支架
磷酸鈣生物陶瓷材料，如羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）和雙相磷酸鈣（biphasic calcium phosphate，BCP）等，因化學組成與骨礦物質相似，廣泛應用于骨缺損修復[22-23]。研究表明，HA是自然界中存在的磷酸鈣形式，是人體骨骼中最豐富的無機成分，因而被視為理想的生物支架材料[24-25]。Zhao等[26]的研究設計并制備了具有晶須結構的摻鍶（Sr）的HA生物陶瓷，以及由純HA晶須構成的生物陶瓷。結果表明，與純HA晶須構成的生物陶瓷相比，摻Sr的HA生物陶瓷能有效促進OP大鼠局部骨缺損修復再生。BCP是由一定比例的HA與β-磷酸三鈣構成，近年研究顯示BCP陶瓷復合材料在促進成骨細胞增殖、生物相容性、生物活性、骨傳導及骨誘導性等方面具有顯著優勢[27-28]。彭雙麟等[29]的研究建立了OP大鼠顱骨極量缺損模型并采用BCP修復，修復8周后以Micro-CT及HE、Masson染色檢測骨形成，并與非OP大鼠模型進行比較，結果顯示OP大鼠骨缺損獲得修復，但尚未達正常SD大鼠。為進一步優化骨修復效果，研究者們也通過表面修飾磷酸鈣生物陶瓷材料來控制材料孔隙率，實現生物活性物質有效緩慢釋放，在骨質疏松性骨缺損修復中發揮重要作用[30-31]。
2.2 水凝膠支架
水凝膠根據來源可分為天然水凝膠與合成水凝膠，其三維網絡結構類似于細胞外基質，具有均勻孔隙以及良好的水溶脹性、降解性[32-33]。然而，傳統水凝膠的應用條件較為固定，難以根據外界環境的變化動態調節性能，從而無法達到預期效果，限制了其使用。智能水凝膠是一種具有刺激響應特性的工程化材料，能夠對多種外界刺激作出反應，如pH值、溫度、酶、活性氧（reactive oxygen species，ROS）或外部電場等[34-35]，為開發更先進、更智能的骨修復材料奠定了堅實基礎。韓晶媛等[36]研究制備了聚丙交酯-乙交酯/聚乙二醇/聚丙交酯-乙交酯三嵌段共聚物溫敏水凝膠載β-煙酰胺單核苷酸水凝膠，該水凝膠具有良好溫敏性，能在體外調節巨噬細胞向M2型極化，植入OP大鼠骨缺損部位后能顯著提升骨密度和骨體積分數，從而促進局部骨修復。Li等[37]設計了一種含有白藜蘆醇和地塞米松的可注射熱敏水凝膠系統。體外實驗表明，該水凝膠能有效促進MSCs成骨分化，清除細胞內過量ROS，調節巨噬細胞極化，減輕炎癥反應；體內實驗表明，該水凝膠能調節免疫反應，促進成骨作用，治療骨質疏松性骨缺損。
盡管水凝膠支架具有良好生物相容性，但其機械性能不足的缺點限制了實際應用，因此在制備過程中需對其力學性能進行彌補或增強。例如，Nie 等[38]通過將殼聚糖/明膠水凝膠與 BCP 納米顆粒（biphasic calcium phosphate nanoparticles，BCP-NPs）結合，成功制備了一種復合水凝膠。結果顯示隨著 BCP-NPs 含量增加，該復合水凝膠抗壓強度可達 2.5 MPa，接近骨組織應力參數；與低 BCP-NPs 含量的復合水凝膠相比，高 BCP-NPs 含量的復合水凝膠顯著促進了BMSCs中ALP的生成，并在植入兔股骨頭壞死病灶后觀察到更多新生骨形成。此外，Sen 等[39]通過將瓊脂糖或瓊脂糖-膠原水凝膠分別與不同比例的β-三磷酸鈣包埋顆粒結合，制備了性能各異的復合水凝膠。結果顯示隨著β-三磷酸鈣含量增加，復合水凝膠壓力切線模量最高可達 300 kPa，機械性能較普通水凝膠顯著提升，同時體外實驗中能夠有效促進人BMSCs增殖及成骨分化。
2.3 3D打印生物支架
骨質疏松性骨缺損部位和形狀差異顯著，傳統制造方法制備的支架難以進行個性化、精準性修復。3D打印技術作為一種新型材料制備技術，可以精確控制生物支架宏觀形態與微觀結構，已成為復雜骨缺損修復支架研究的熱點[40-41]。Yan等[42]開發了一種以EPLQLKM和SVVYGLR肽修飾的3D打印聚己內酯支架，支架中EPLQLKM肽能吸引BMSCs，而SVVYGLR肽則增強內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）血管分化，從而通過EPCs的旁分泌作用調節骨代謝，促進骨再生。進一步研究表明，該支架可促進EPCs向“H”型血管分化和BMSCs募集，協同促進成骨，在SD大鼠股骨髁骨質疏松性骨缺損中實現正常微血管和骨組織的再生，為治療骨質疏松性骨缺損提供了一種有前景的治療方案。除了對3D打印生物支架設計進行改良外，有研究嘗試從涂層改良入手，以期達到增強骨科植入物在骨質疏松環境下性能的目的。例如，Li 等[43]開發了一種整合雷帕霉素的水凝膠涂層，并成功構建了具備調控功能的3D打印生物活性假體界面。該界面通過顯著上調骨質疏松來源BMSCs自噬水平（激活自噬），不僅恢復了增殖能力，還顯著上調了成骨相關基因表達，從而增強了礦化能力。此外，水凝膠中嵌入的銀納米線展現出卓越抗菌性能，對金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有顯著抑菌作用。其可通過自噬激活調控骨質疏松性BMSCs的分化方向，并結合抗菌和促進骨整合的功能。該研究為OP患者提供了一種高效的假體界面優化策略。因此，3D打印生物支架具有安全、有效的特點，且在臨床應用中展現出廣闊前景。
2.4 金屬支架
金屬支架（如鈦和鉭）憑借優良的生物相容性、耐腐蝕性及力學性能，已廣泛應用于負重長骨和椎體的骨缺損修復[44]。然而，這類傳統金屬支架仍存在一些局限性[45-46]。① 彈性模量不匹配：金屬支架彈性模量較低，易導致應力屏蔽效應，引起假體周圍骨吸收或骨折；② 感染風險增加：多孔結構雖然有助于骨長入，但也為細菌定植提供了理想場所，可能導致感染擴散；③ 骨質疏松微環境的挑戰：患者BMSCs數量減少且功能受損，增殖和成骨分化能力降低，導致支架與周圍骨組織整合不足，容易引發無菌性炎癥和松動。
為解決上述問題，近年來復合金屬支架成為研究熱點。研究者試圖通過在金屬支架加載生物活性物質或復合金屬離子，增強支架成骨誘導效果。例如，Wang 等[47]開發了一種含BMP-2和骨保護素的熱敏水凝膠，并將其注入Ti6Al4V 多孔支架中。研究顯示該復合支架顯著促進成骨分化并抑制破骨細胞活化，從而改善骨質疏松性骨缺損的骨長入與骨整合。Zhao 等[48]則利用 Mg2+構建了一種雙磷酸鹽功能化的可注射水凝膠微球。體內、外實驗表明，該微球通過刺激成骨細胞和內皮細胞，有效促進了成骨分化和新生血管生成，為金屬離子在OP治療中的應用提供了新思路。
此外，隨著技術的進步，金屬基 3D 打印支架逐漸成為研究前沿。例如，Ma 等[49]將3D打印的多孔鈦合金支架浸泡在含膠原和HA前體的礦化液中，在支架表面形成仿生礦化膠原。該支架不僅具有與人體骨組織相似的機械性能，還能顯著增強BMSCs 成骨分化能力。但目前3D 打印金屬支架仍面臨以下挑戰[50-51]：① 材料單一性：傳統多孔支架主要采用單一材料制備，這種材料選擇難以同時滿足人體骨組織的多成分結構和復雜力學性能需求，從而限制了支架的功能性；② 拓撲結構優化：如何設計更適合骨組織生長的支架拓撲結構是當前研究重點，現有支架結構在力學性能和細胞相容性之間難以達到最佳平衡，需要進一步探索和優化；③ 表面改性：現有金屬支架在表面生物活性和相容性方面仍有較大提升空間，如何通過表面涂層、微納結構加工或化學改性等手段增強骨細胞附著與分化能力，是支架改性技術研究的關鍵方向；④ 生物安全性：支架體內降解效率及潛在毒性風險仍需深入研究。解決上述問題將進一步推動金屬3D 打印支架在骨質疏松性骨缺損治療中的應用與發展。
2.5 聚合物支架
聚合物主要分為天然聚合物及合成聚合物。其中，天然聚合物力學性能往往無法滿足承重支撐需求，限制了其臨床應用；合成聚合物力學性能更具有優勢，已廣泛應用于骨組織工程支架的研究中[52]。常用的合成聚合物包括可降解材料，如聚己內酯、聚乳酸和聚乳酸-羥基乙酸共聚物（poly-lactic-co-glycolic acid，PLGA），以及不可降解材料，如聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）。
Rajan等[53]研究了帕米膦酸封裝的電紡聚己內酯/聚己內酯-聚乙烯乙二醇-聚己內酯/納米羥基磷灰石支架修復OP大鼠臨界顱骨缺損的效果。植入后12周，Micro-CT分析顯示復合支架改善了骨組織整合，組織學檢查結果進一步證實其具有用于骨質疏松性骨缺損修復的潛力。PLGA 是由聚乳酸和聚乙交酯開環共聚合成，通過改變兩者比例可以獲得不同形式的PLGA。為了解決HA在成骨應用中的局限性，通常將HA引入基于PLGA的系統中，以增強其生物活性。Yu等[54]制備了一種負載Sr、鎂（Mg）并摻雜HA的PLGA籠狀結構（Sr/Mg@HA/PLGA-CAS）支架。研究表明，這種支架能夠顯著激發成骨前體細胞的成骨活性，并促進內皮細胞的血管生成，同時抑制破骨細胞的體外分化，展現出在骨質疏松性骨缺損治療中的潛在應用價值。
PEEK 是一種聚芳族半結晶熱塑性聚合物，具有良好機械性能，已被廣泛用作制備骨科植入物的原材料[55]。Zhang等[56]制備了一種改性PEEK植入物，通過聚多巴胺（polydopamine，PDA） 表面覆蓋PEEK構建PEEK-PDA，并復合Sr以構建多功能生物活性植入物（PEEK-PDA-Sr）。結果顯示該改性的PEEK支架具有良好生物相容性，可有效調節細胞內ROS水平和巨噬細胞分化，促進BMSCs成骨分化，增強骨質疏松性骨缺損骨整合和成骨能力。
2.6 骨類器官
近年來，骨組織工程技術的迅速發展顯著提升了骨缺損修復水平。然而，骨再生研究依然面臨諸多挑戰，包括骨質疏松條件下骨組織再生困難及骨再生調控機制尚未明確，制約了對骨修復再生的深入研究。骨類器官是一種特殊復雜的硬組織，通過在體外三維培養細胞構建出可模擬骨結構和功能的組織。其產生的細胞外衍生物表征了類器官的微環境，并可借助組織工程技術在體外構建用于研究骨組織病理生理特性的模型，為病理性骨缺損制定治療策略[57]。Wang等[58]利用生物打印技術制備了一種新型骨類器官模擬物，該模擬物由甲基丙烯酸明膠、甲基丙烯酸海藻酸鹽及HA組成，能促進骨細胞外基質形成和成骨分化，進而修復骨缺損。
類器官技術作為一種新興的骨骼系統疾病診療與修復策略，展現出巨大的臨床轉化潛力。隨著研究者對骨微環境復雜性的深入探索以及生物打印技術在骨類器官培養中的逐步成熟，大尺寸、功能增強的骨類器官設計有望實現。這將有助于構建更加真實可靠的體外模型，并能夠精確調控干細胞的增殖、分化、遷移等多方面行為，為骨質疏松性骨缺損的修復提供全新研究工具和實驗技術[57, 59]。
3 小結及展望
目前，在OP患者復雜病理環境中，植入物與宿主骨的骨整合、修復再生能力減弱，仍然是限制骨質疏松性骨缺損修復再生的瓶頸。因此，開發有效的治療策略以促進骨再生顯得尤為重要。在此背景下，生物活性支架的應用日益受到關注。這些支架不僅為細胞提供支撐，還能通過釋放生物活性因子調節成骨微環境，從而促進骨再生。例如，采用水凝膠、聚合物支架與無機材料（如HA）復合，可以形成具備良好生物相容性和骨導性的支架，支持細胞附著與增殖，并促進細胞外基質生成。此外，生物活性支架還可通過物理和化學表面修飾或生物技術手段引入成骨因子，以改善成骨微環境，促進骨細胞的分化和功能發揮。
生物活性支架研究方向可能包括兩方面：首先，探討不同材料組合對成骨微環境的影響，尤其是如何通過調節支架的孔隙結構和生物活性因子的釋放速率，實現更優的骨再生效果。其次，研究支架在體內的降解特性與骨再生關系，優化支架的降解速率，以匹配新骨形成速度。此外，隨著生物打印技術的發展，利用3D生物打印技術構建個性化支架，尤其是骨類器官的構建，將通過精確控制支架的微觀結構，更好地模擬自然骨組織，這可能成為未來研究熱點。因此，綜合運用先進的材料合成技術、生物技術和再生醫學，深入研究生物活性支架在不同病理骨微環境下的分化機制，有望為骨質疏松性骨缺損的治療提供新策略和方向。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；項目經費支持沒有影響文章觀點及其報道
作者貢獻聲明 沈彬：綜述設計、構思及修改；吳元剛：撰寫文章；孫凱博、曾羿：收集資料和查閱文獻，對文章結構、邏輯提供建議