雖然手術切除仍是Ⅰ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的最佳治療策略，但經皮熱消融治療為無法行手術切除的患者提供了重要選擇。目前，主要有3種熱消融方法用于肺癌治療：射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和氬氦刀冷凍消融（argon-helium cryoablation，AHC）。隨著技術的改進和經驗的積累，在最初應用的RFA中觀察到的一些局限性，如熱沉效應、皮膚灼傷和快速碳化等在MWA和AHC的發展中得以克服。熱消融治療肺癌的可行性和安全性已得到驗證并且療效顯著提高（尤其腫瘤直徑≤3 cm時）。本文將主要討論這些消融技術在肺癌治療中的應用和研究進展。
引用本文： 洪子強, 金大成, 白向豆, 崔百強, 茍云久. 熱消融治療肺癌的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(1): 166-172. doi: 10.7507/1007-4848.202203061 復制
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據國家癌癥中心和國際癌癥研究機構最新報道，肺癌依舊是我國及全球范圍死亡率最高的癌種[1-2]。盡管目前早期肺癌的標準治療方法仍然是手術切除，但是手術切除的局限性較大，適合手術的患者不超過1/3[3]。一篇Meta分析[4]對比了手術和熱消融治療Ⅰ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的療效，結果表明手術和熱消融治療在1～5年總生存率（overall survival，OS）和腫瘤特異性生存率方面沒有顯著差異，且行熱消融治療的患者可以保留更多的肺功能。故圖像引導的熱消融技術如射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和氬氦刀冷凍消融（argon-helium cryoablation，AHC）越來越多地應用于早期肺癌的局部治療[5-6]。本文將討論現有的熱消融方法、適應證與禁忌證、術后隨訪及熱消融與其他療法的聯合應用。
1 適應證與禁忌證
通過圖像引導經皮熱消融治療肺癌的方案應由一個多學科團隊協商討論，該團隊包括胸外科、腫瘤科、麻醉科、呼吸與危重癥醫學科、呼吸介入亞專科和具有熱消融專業知識的放射科醫生。目前，熱消融的適應證分為治愈性消融適應證和姑息性消融適應證；見表1。治愈性消融適應證為：（1）有手術或立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）禁忌證的Ⅰa期NSCLC患者[7]；（2）NSCLC局部復發，不能手術切除；（3）多發性和同步性NSCLC患者（經活檢或肺癌病史證實），適合進行消融治療；（4）原發病能夠得到有效治療，可進行肺轉移瘤的消融治療[8]；（5）單側肺病灶數目≤3個（雙側肺≤5個），多發轉移瘤的最大直徑≤3 cm，單側單發轉移瘤的最大直徑≤5 cm且無其他部位的轉移[8]。姑息性消融適應證為：（1）腫瘤最大直徑>5 cm或單側肺病灶數目>3個（雙側肺>5個）；（2）腫瘤侵犯肋骨或脊柱椎體引起的難治性疼痛，可以對腫瘤局部骨侵犯處進行消融，即可達到止痛效果[8]。
表1
肺癌熱消融的適應證
熱消融治療的絕對禁忌證包括嚴重肺氣腫伴肺大泡（存在呼吸衰竭的風險）、預期壽命<3個月、無法糾正的出血性綜合征以及小細胞肺癌患者[9]。相對禁忌證包括肺功能受損、位于大血管或肺門附近的腫瘤（不適合RFA）、裝有心臟起搏器（不適合RFA）和有出血性綜合征等[9]。
2 肺癌的熱消融技術
2.1 經影像引導的熱消融技術
2.1.1 RFA
RFA是第一種應用于肺癌的消融技術。在RFA靶區，活性電極振蕩頻率約為400 kHz，可以誘導產生電流[3, 10]。組織電導是產生熱量的重要因素。惡性組織的導電性高于正常組織，因此大部分電流通過惡性組織，導致該區域蓄熱。同時惡性組織的導熱性也高于正常組織，有助于在該區域內蓄熱，并保留鄰近正常的組織。一般溫度在55℃以上可誘導蛋白質變性和凝固性壞死。RFA的一個缺陷是其對熱沉效應敏感，即RFA通過相鄰肺血管或大支氣管內流動的血液或移動的空氣來散熱。這種熱沉效應可以顯著減少集中在腫瘤中的熱量，并使靠近肺血管和氣道的組織達不到細胞毒性溫度[11]。此外，RFA可導致組織炭化，從而阻礙熱傳導并限制消融區擴大。一些RFA系統使用輸液泵對電極尖端進行內部冷卻以減輕炭化[12]。
2.1.2 MWA
MWA通過對靶腫瘤施以915～2 450 mHz的高頻電磁波，引起極性水分子快速旋轉，使動能轉換成熱能，使組織的溫度升高至60℃以上時，導致組織細胞發生凝固性壞死，從而消滅目標組織[13]。與RFA相比，MWA對熱沉效應不太敏感，因為微波產生的熱量更大，主動加熱區域更大而對熱傳導的依賴性更小[14]。因此，MWA可以應用于鄰近大血管和氣道的腫瘤。然而，MWA形成的消融區形狀為扁球形而非球形，這一特征削弱了消融區大小和形狀的可預測性。
2.1.3 AHC
AHC利用0℃以下的溫度和冰的形成來破壞腫瘤細胞。它的作用機制是基于焦耳-湯普森效應，即消融探頭內氬從液態變為氣態，將相鄰組織中的溫度降低至–150℃以下，導致細胞內和細胞外結冰，再通過氦氣使組織升溫至20～40°C[15]。多次冷凍和解凍可導致蛋白質變性、細胞膜破裂和滲透位移（細胞破裂）以及微血管血栓形成（組織缺血）。AHC的效果受到許多因素影響，包括循環次數、手術持續時間、腫瘤位置和局部血流[16]。AHC產生的另一種效果是增強免疫功能，腫瘤細胞內容物在AHC過程中不會受到損害，并且可能在細胞破裂后呈遞給免疫細胞，從而引發抗腫瘤免疫反應。這種抗腫瘤免疫反應也可能有助于提高后續免疫治療的效果。除細胞內容物外，AHC還保留了膠原結構，這對位于中央氣管附近的腫瘤有利。此外，在AHC過程中可以使用1個以上的探頭，這縮短了手術時間并改善了患者體驗[16]。AHC引起的低溫損傷也比RFA和MWA引起的高溫損傷具有更好的耐受性。
2.1.4 RFA、MWA和AHC的比較
自2000年Dupuy等[17]報道3例RFA治療肺癌的病例以來，RFA在臨床應用越來越廣泛，且表現出良好的療效及安全性。經過20多年的發展，RFA比其他消融方式積累的臨床經驗更豐富。但是RFA也存在一些不足，由于潛在的熱損傷，當腫瘤位于大血管、氣道和其他重要結構附近時，不能使用RFA。其他限制包括熱沉效應和快速炭化。
MWA使用不同于RFA的機制產生熱量，并且不受熱阻抗和電阻抗的影響。理論上，MWA可以比RFA獲得更大的消融體積和更高的溫度。然而，大多數研究結果表明，它們具有相似的效果。一項納入238例患者的回顧性研究[18]證實，RFA和MWA的中位無進展生存時間（RFA：12.5個月，MWA：9.5個月）和總生存期（RFA：33個月，MWA：30個月）相似。Macchi等[19]的一項隨機對照試驗在12個月的隨訪中評估了RFA和MWA治療肺癌的有效性，結果表明兩者的OS沒有顯著差異，MWA組術中疼痛更輕，腫瘤體積顯著減小。
AHC是一種相對較新且有前途的治療方法。它不會破壞靶區的膠原結構，通過保存和呈現腫瘤細胞內容物幫助促進免疫反應。其缺點包括手術持續時間長、出血風險增加和準備工作復雜。Jiang等[20]的一項Meta分析顯示，與RFA和MWA相比，AHC的療效更差。因此，AHC相對于RFA和MWA的優越性仍然存在爭議，需要大樣本的隨機對照試驗行進一步研究。
根據目前的研究，我們總結了RFA、MWA和AHC的優缺點；見表2。
表2
熱消融方法的比較
2.1.5 不可逆性電穿孔與激光消融
不可逆性電穿孔（irreversible electroporation，IRE）是一種新的消融方式，其利用高壓電流在細胞膜上形成永久性納米孔，導致細胞凋亡[21]。理論上，IRE克服了與熱消融相關的限制，包括熱沉效應和側枝組織熱損傷風險。而IRE需要全身麻醉和完全的神經肌肉阻滯，以防止全身肌肉收縮[3]。關于IRE治療肺癌安全性及有效性的研究有限。激光消融是另一種熱消融方法，利用導管將激光能量輸送到靶區。然而，其在肺癌中的應用并不多。
2.2 經支氣管引導的熱消融技術
大多數消融是通過經皮穿刺進行的，經支氣管消融是近年來發展起來的一種新方法。它不侵犯胸膜腔，可以避免一些并發癥的發生，如氣胸、支氣管胸膜瘺和胸腔積液等。
支氣管鏡熱蒸汽消融術最初是用于治療嚴重肺氣腫的微創肺減容方法，熱能可以通過靶向輸送到治療的肺段內來誘導炎癥反應，導致肺段纖維化和收縮從而使肺容積減小[22]。而在人體肺部進行的體外研究[23]表明，支氣管鏡熱蒸汽消融術在能量輸送充足的情況下可以實現肺部的均勻消融，表明其在肺癌微創治療中具有很大的潛力。
3 熱消融的并發癥
熱消融的常見并發癥包括氣胸、血胸和胸腔積液。氣胸是肺癌熱消融后的常見并發癥，一般無需放置胸腔引流管便可自行恢復。有研究者認為這種情況并不是并發癥，而是手術過程中預期的一部分，類似于肺葉切除術后放置引流管。Welch等[24]的研究報道熱消融術后氣胸發生率為1.3%～60%，可能是因為技術上或定義上的差異。
支氣管胸膜瘺是一種嚴重的并發癥，發生率為0.4%～0.6%[25]。其原因是消融引起胸膜腔和支氣管之間壞死組織的脫落。消融后頑固性或復發性氣胸是支氣管胸膜瘺的一個重要標志，有時甚至在消融后2個月才能確診。支氣管胸膜瘺的治療具有難度，需要外科修復、內鏡介入或胸膜固定術等方法進行治療。
肺癌熱消融治療的出血發生率低于20%，出血形式分為實質性出血和血胸[26]。其危險因素包括小病灶、位于肺基底區、長針道、穿過血管、凝血障礙等。大多數病例不需要輸血或其他干預措施便可自行恢復。Inoue等[26]的研究表明AHC術中出血比RFA和MWA更常見，這可能是因為AHC使用的探針數量較多。
有研究[24]稱患者熱消融治療后死于間質性肺炎和肺膿腫，因此應謹慎治療感染性并發癥。其他罕見的并發癥包括針道植入、附近器官的熱損傷、肺空洞、神經損傷、肋骨骨折等[24]。
4 術后影像學隨訪
熱消融治療的患者必須遵循嚴格且標準化的方案來進行術后檢測，因為與手術切除不同，治療區仍保留在肺實質中。盡管PET-CT的應用越來越普及，但CT仍是影像學隨訪的首選方式。治療后隨訪的推薦方案如下：患者在1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月以及之后每年進行對比增強CT監測[9]。同時建議在治療后3個月和12個月以及在CT檢查懷疑復發時進行PET-CT掃描。
5 熱消融的療效
肺癌熱消融術后5年OS為16%～68%[25, 27-30]；見表3。熱消融OS的差異可能是由于不同的患者特征以及消融技術。Hiraki等[25]的研究發現，Ⅰ期NSCLC行RFA后1年、2年、3年和5年的OS分別為78%～100%、53%～86%、8%～36%和25%～61%，中位生存時間為29～67個月。相比之下，未經治療的Ⅰ/Ⅱ期肺癌的中位生存時間約為14.2個月[31]。Palussière等[27]和Huang等[28]的研究也報道了RFA術后患者的OS和局部控制率。然而，與RFA相比，MWA和AHC關于術后生存的研究相對較少，大多數來自原發性肺癌和轉移性肺癌的聯合報告。Yang等[29]對47例無法行手術治療的Ⅰ期NSCLC行MWA治療后發現，1年、2年、3年和5年的OS分別為89%、63%、43%和16%，5年的局部控制率為48%，中位生存期為33.8個月。這顯示了MWA治療肺癌的安全性和有效性。Moore等[30]對無法手術的患者進行AHC后取得了68%的5年OS和88%的無進展生存率。該研究中所有患者在消融前6周內進行了PET-CT分期，然后通過支氣管鏡活檢檢查可疑的淋巴結，這些因素是取得良好術后生存的重要原因。
表3
肺癌熱消融治療的OS和局部控制率（例/%）
6 局部復發
熱消融只能局部控制癌癥。Ⅰ期肺癌可以行單獨的熱消融治療；對于Ⅱ～Ⅳ期肺癌，熱消融治療應與其他療法相結合。NSCLC行熱消融治療后的5年局部控制率為48%～89%[32]。大多數局部復發發生在消融后2年內。與熱消融術后肺癌局部復發相關的主要因素為初始病灶的大小。Simon等[33]通過對153例接受RFA治療的肺癌患者進行分析發現，腫瘤＞3 cm是RFA術后局部腫瘤進展的一個具有統計學意義的預測因素。另一項研究[32]表明，＞3 cm的Ⅰ期NSCLC接受RFA治療后局部腫瘤進展率高達50%。此外，在MWA和AHC中，肺癌＞3 cm也會增加局部復發的風險，在治療時可能需要同時使用多個探針。
7 熱消融與手術切除及立體定向放射治療的比較
熱消融是一種保留肺實質的手術，總體上耐受性良好，不會顯著影響呼吸功能測試。此外，熱消融治療的可重復性高于其他局部治療方法（手術和SBRT）。手術的缺點是并發癥發生率高、患者的耐受性低、肺功能受損以及在同一側肺上進行后續手術的技術難度增加。SBRT在NSCLC的治療中越來越受歡迎，但在轉移性肺癌的治療方面缺乏研究。
SBRT在用重疊的照射野治療同一區域的多個轉移癌時存在困難，并且在之前接受過SBRT的患者中，無法使用SBRT來逆轉局部進展。在Fode等[34]的研究中，321例接受SBRT治療的患者中位生存期為2.4年，3例死亡可能與治療有關。需要注意的是，SBRT的并發癥，如放射后毒性可能會在治療后很長時間存在，并且往往難以記錄。雖然SBRT被描述為“非侵入性”治療，但由于必須放置經皮基準標記物，故患者存在圍手術期氣胸（33%）、肺泡出血（31%）和大出血（3%）的風險[34]。正在進行的研究包括使用局部消融作為腫瘤抗原釋放的觸發因素，以促進局部或全身免疫治療。未來，治療小面積轉移性肺癌的肺部手術可能會被微創技術所取代。
8 綜合療法
8.1 熱消融與放療聯合
很少有研究報道熱消融和放療聯合治療后的結果。聯合治療針對的大都是中央型肺癌，因為單用這兩種方法都難以治療。Chan等[35]報道17例經活檢證實為Ⅰ期NSCLC且無法手術的患者，這些患者在接受RFA治療后還接受了單次高劑量近距離放療。該研究[35]進行了22個月的隨訪，其中7例T2N0期患者中有4例局部控制良好，9例T1期患者均局部控制良好。一項研究[36]使用了SBRT和熱消融（RFA或MWA）聯合治療16例患者中的17個腫瘤，1年和2年的局部控制率分別為93%和81%。其中3例患者的病情分級≥3級，不良反應包括支氣管狹窄、疼痛和肺出血。治療3個月后，一秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）和功能性肺活量分別下降8%和8.5%（P均<0.001）。
8.2 熱消融與免疫治療聯合
大多數證據支持熱消融產生強大的抗癌免疫反應，但這似乎只是暫時的。如一項臨床前研究[37]所述，免疫效應持續約4周，它上調了癌癥免疫周期的各個步驟，并可能起到增強免疫治療效果的作用。更重要的是，一些研究已經在臨床前和臨床環境中將免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）治療與熱消融治療相結合。與ICI或單純消融相比，在熱消融治療中加入ICI產生的療效更顯著[38]。Lin等[39]的一項研究評估了肺癌患者聯合免疫療法治療晚期NSCLC的療效及安全性，在該隊列中觀察到聯合治療的療效及安全性更佳。與ICI或單純熱消融相比，聯合治療還顯示出更持久的免疫反應。在外周血中觀察到，Th1細胞因子（IFN-γ）、活化及增殖的CD4+T細胞和CD8+T細胞增加[39]。ICI治療的潛力可以通過與局部消融治療相結合而進一步增強。對其他癌癥的初步研究表明，聯合治療可以產生更持久的免疫反應并具有較高的安全性。目前正在進行進一步的試驗，以評估熱消融與ICI在NSCLC治療中的協同作用[40-44]；見表4。
表4
目前已注冊的熱消融聯合免疫治療的臨床試驗
9 局限性
肺癌的熱消融治療有幾個局限性：（1）與手術相比，局部復發是肺癌熱消融治療的主要問題；（2）消融僅限于局部疾病控制，而SBRT或手術治療可以同時進行淋巴結的清除；（3）腫瘤的大小和位置可能會影響消融的結果（尤其是在RFA中），若腫瘤較大則需要反復穿刺治療。正是有其局限性的存在，才有繼續探索和進步的空間，肺癌的熱消融技術近年來也在不斷改進。
10 小結
熱消融已被證明是一種安全可行的技術，并且在治療無法手術的肺癌患者時具有良好的遠期療效。作為一種微創技術，熱消融與手術相比具有幾個優點，包括局部控制率高、住院時間短、成本相對較低和患者耐受性更好。RFA、MWA和AHC是目前常用的熱消融技術。持續的技術進步帶來了更多的消融方法，包括IRE和激光消融等。此外，熱消融與免疫治療的聯合應用顯現出良好的療效，大型隨機對照試驗仍在進一步驗證其在肺癌治療中的協同作用。與其他治療方案相比，熱消融仍然是一種依賴于操作人員的治療方法，并非所有醫療中心都具備這方面的專業知識。盡管如此，隨著該方法的廣泛應用和技術的不斷進步，更多早期肺癌患者將受益于該治療方案。
利益沖突：無。
作者貢獻：洪子強負責文章的設計、撰寫與修改，開展研究，數據處理與分析；金大成負責文章審核和修改；白向豆負責實施研究；崔百強負責數據整理與分析；茍云久負責文章設計。
據國家癌癥中心和國際癌癥研究機構最新報道，肺癌依舊是我國及全球范圍死亡率最高的癌種[1-2]。盡管目前早期肺癌的標準治療方法仍然是手術切除，但是手術切除的局限性較大，適合手術的患者不超過1/3[3]。一篇Meta分析[4]對比了手術和熱消融治療Ⅰ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的療效，結果表明手術和熱消融治療在1～5年總生存率（overall survival，OS）和腫瘤特異性生存率方面沒有顯著差異，且行熱消融治療的患者可以保留更多的肺功能。故圖像引導的熱消融技術如射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和氬氦刀冷凍消融（argon-helium cryoablation，AHC）越來越多地應用于早期肺癌的局部治療[5-6]。本文將討論現有的熱消融方法、適應證與禁忌證、術后隨訪及熱消融與其他療法的聯合應用。
1 適應證與禁忌證
通過圖像引導經皮熱消融治療肺癌的方案應由一個多學科團隊協商討論，該團隊包括胸外科、腫瘤科、麻醉科、呼吸與危重癥醫學科、呼吸介入亞專科和具有熱消融專業知識的放射科醫生。目前，熱消融的適應證分為治愈性消融適應證和姑息性消融適應證；見表1。治愈性消融適應證為：（1）有手術或立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）禁忌證的Ⅰa期NSCLC患者[7]；（2）NSCLC局部復發，不能手術切除；（3）多發性和同步性NSCLC患者（經活檢或肺癌病史證實），適合進行消融治療；（4）原發病能夠得到有效治療，可進行肺轉移瘤的消融治療[8]；（5）單側肺病灶數目≤3個（雙側肺≤5個），多發轉移瘤的最大直徑≤3 cm，單側單發轉移瘤的最大直徑≤5 cm且無其他部位的轉移[8]。姑息性消融適應證為：（1）腫瘤最大直徑>5 cm或單側肺病灶數目>3個（雙側肺>5個）；（2）腫瘤侵犯肋骨或脊柱椎體引起的難治性疼痛，可以對腫瘤局部骨侵犯處進行消融，即可達到止痛效果[8]。
表1
肺癌熱消融的適應證
熱消融治療的絕對禁忌證包括嚴重肺氣腫伴肺大泡（存在呼吸衰竭的風險）、預期壽命<3個月、無法糾正的出血性綜合征以及小細胞肺癌患者[9]。相對禁忌證包括肺功能受損、位于大血管或肺門附近的腫瘤（不適合RFA）、裝有心臟起搏器（不適合RFA）和有出血性綜合征等[9]。
2 肺癌的熱消融技術
2.1 經影像引導的熱消融技術
2.1.1 RFA
RFA是第一種應用于肺癌的消融技術。在RFA靶區，活性電極振蕩頻率約為400 kHz，可以誘導產生電流[3, 10]。組織電導是產生熱量的重要因素。惡性組織的導電性高于正常組織，因此大部分電流通過惡性組織，導致該區域蓄熱。同時惡性組織的導熱性也高于正常組織，有助于在該區域內蓄熱，并保留鄰近正常的組織。一般溫度在55℃以上可誘導蛋白質變性和凝固性壞死。RFA的一個缺陷是其對熱沉效應敏感，即RFA通過相鄰肺血管或大支氣管內流動的血液或移動的空氣來散熱。這種熱沉效應可以顯著減少集中在腫瘤中的熱量，并使靠近肺血管和氣道的組織達不到細胞毒性溫度[11]。此外，RFA可導致組織炭化，從而阻礙熱傳導并限制消融區擴大。一些RFA系統使用輸液泵對電極尖端進行內部冷卻以減輕炭化[12]。
2.1.2 MWA
MWA通過對靶腫瘤施以915～2 450 mHz的高頻電磁波，引起極性水分子快速旋轉，使動能轉換成熱能，使組織的溫度升高至60℃以上時，導致組織細胞發生凝固性壞死，從而消滅目標組織[13]。與RFA相比，MWA對熱沉效應不太敏感，因為微波產生的熱量更大，主動加熱區域更大而對熱傳導的依賴性更小[14]。因此，MWA可以應用于鄰近大血管和氣道的腫瘤。然而，MWA形成的消融區形狀為扁球形而非球形，這一特征削弱了消融區大小和形狀的可預測性。
2.1.3 AHC
AHC利用0℃以下的溫度和冰的形成來破壞腫瘤細胞。它的作用機制是基于焦耳-湯普森效應，即消融探頭內氬從液態變為氣態，將相鄰組織中的溫度降低至–150℃以下，導致細胞內和細胞外結冰，再通過氦氣使組織升溫至20～40°C[15]。多次冷凍和解凍可導致蛋白質變性、細胞膜破裂和滲透位移（細胞破裂）以及微血管血栓形成（組織缺血）。AHC的效果受到許多因素影響，包括循環次數、手術持續時間、腫瘤位置和局部血流[16]。AHC產生的另一種效果是增強免疫功能，腫瘤細胞內容物在AHC過程中不會受到損害，并且可能在細胞破裂后呈遞給免疫細胞，從而引發抗腫瘤免疫反應。這種抗腫瘤免疫反應也可能有助于提高后續免疫治療的效果。除細胞內容物外，AHC還保留了膠原結構，這對位于中央氣管附近的腫瘤有利。此外，在AHC過程中可以使用1個以上的探頭，這縮短了手術時間并改善了患者體驗[16]。AHC引起的低溫損傷也比RFA和MWA引起的高溫損傷具有更好的耐受性。
2.1.4 RFA、MWA和AHC的比較
自2000年Dupuy等[17]報道3例RFA治療肺癌的病例以來，RFA在臨床應用越來越廣泛，且表現出良好的療效及安全性。經過20多年的發展，RFA比其他消融方式積累的臨床經驗更豐富。但是RFA也存在一些不足，由于潛在的熱損傷，當腫瘤位于大血管、氣道和其他重要結構附近時，不能使用RFA。其他限制包括熱沉效應和快速炭化。
MWA使用不同于RFA的機制產生熱量，并且不受熱阻抗和電阻抗的影響。理論上，MWA可以比RFA獲得更大的消融體積和更高的溫度。然而，大多數研究結果表明，它們具有相似的效果。一項納入238例患者的回顧性研究[18]證實，RFA和MWA的中位無進展生存時間（RFA：12.5個月，MWA：9.5個月）和總生存期（RFA：33個月，MWA：30個月）相似。Macchi等[19]的一項隨機對照試驗在12個月的隨訪中評估了RFA和MWA治療肺癌的有效性，結果表明兩者的OS沒有顯著差異，MWA組術中疼痛更輕，腫瘤體積顯著減小。
AHC是一種相對較新且有前途的治療方法。它不會破壞靶區的膠原結構，通過保存和呈現腫瘤細胞內容物幫助促進免疫反應。其缺點包括手術持續時間長、出血風險增加和準備工作復雜。Jiang等[20]的一項Meta分析顯示，與RFA和MWA相比，AHC的療效更差。因此，AHC相對于RFA和MWA的優越性仍然存在爭議，需要大樣本的隨機對照試驗行進一步研究。
根據目前的研究，我們總結了RFA、MWA和AHC的優缺點；見表2。
表2
熱消融方法的比較
2.1.5 不可逆性電穿孔與激光消融
不可逆性電穿孔（irreversible electroporation，IRE）是一種新的消融方式，其利用高壓電流在細胞膜上形成永久性納米孔，導致細胞凋亡[21]。理論上，IRE克服了與熱消融相關的限制，包括熱沉效應和側枝組織熱損傷風險。而IRE需要全身麻醉和完全的神經肌肉阻滯，以防止全身肌肉收縮[3]。關于IRE治療肺癌安全性及有效性的研究有限。激光消融是另一種熱消融方法，利用導管將激光能量輸送到靶區。然而，其在肺癌中的應用并不多。
2.2 經支氣管引導的熱消融技術
大多數消融是通過經皮穿刺進行的，經支氣管消融是近年來發展起來的一種新方法。它不侵犯胸膜腔，可以避免一些并發癥的發生，如氣胸、支氣管胸膜瘺和胸腔積液等。
支氣管鏡熱蒸汽消融術最初是用于治療嚴重肺氣腫的微創肺減容方法，熱能可以通過靶向輸送到治療的肺段內來誘導炎癥反應，導致肺段纖維化和收縮從而使肺容積減小[22]。而在人體肺部進行的體外研究[23]表明，支氣管鏡熱蒸汽消融術在能量輸送充足的情況下可以實現肺部的均勻消融，表明其在肺癌微創治療中具有很大的潛力。
3 熱消融的并發癥
熱消融的常見并發癥包括氣胸、血胸和胸腔積液。氣胸是肺癌熱消融后的常見并發癥，一般無需放置胸腔引流管便可自行恢復。有研究者認為這種情況并不是并發癥，而是手術過程中預期的一部分，類似于肺葉切除術后放置引流管。Welch等[24]的研究報道熱消融術后氣胸發生率為1.3%～60%，可能是因為技術上或定義上的差異。
支氣管胸膜瘺是一種嚴重的并發癥，發生率為0.4%～0.6%[25]。其原因是消融引起胸膜腔和支氣管之間壞死組織的脫落。消融后頑固性或復發性氣胸是支氣管胸膜瘺的一個重要標志，有時甚至在消融后2個月才能確診。支氣管胸膜瘺的治療具有難度，需要外科修復、內鏡介入或胸膜固定術等方法進行治療。
肺癌熱消融治療的出血發生率低于20%，出血形式分為實質性出血和血胸[26]。其危險因素包括小病灶、位于肺基底區、長針道、穿過血管、凝血障礙等。大多數病例不需要輸血或其他干預措施便可自行恢復。Inoue等[26]的研究表明AHC術中出血比RFA和MWA更常見，這可能是因為AHC使用的探針數量較多。
有研究[24]稱患者熱消融治療后死于間質性肺炎和肺膿腫，因此應謹慎治療感染性并發癥。其他罕見的并發癥包括針道植入、附近器官的熱損傷、肺空洞、神經損傷、肋骨骨折等[24]。
4 術后影像學隨訪
熱消融治療的患者必須遵循嚴格且標準化的方案來進行術后檢測，因為與手術切除不同，治療區仍保留在肺實質中。盡管PET-CT的應用越來越普及，但CT仍是影像學隨訪的首選方式。治療后隨訪的推薦方案如下：患者在1個月、3個月、6個月、9個月、12個月、18個月、24個月以及之后每年進行對比增強CT監測[9]。同時建議在治療后3個月和12個月以及在CT檢查懷疑復發時進行PET-CT掃描。
5 熱消融的療效
肺癌熱消融術后5年OS為16%～68%[25, 27-30]；見表3。熱消融OS的差異可能是由于不同的患者特征以及消融技術。Hiraki等[25]的研究發現，Ⅰ期NSCLC行RFA后1年、2年、3年和5年的OS分別為78%～100%、53%～86%、8%～36%和25%～61%，中位生存時間為29～67個月。相比之下，未經治療的Ⅰ/Ⅱ期肺癌的中位生存時間約為14.2個月[31]。Palussière等[27]和Huang等[28]的研究也報道了RFA術后患者的OS和局部控制率。然而，與RFA相比，MWA和AHC關于術后生存的研究相對較少，大多數來自原發性肺癌和轉移性肺癌的聯合報告。Yang等[29]對47例無法行手術治療的Ⅰ期NSCLC行MWA治療后發現，1年、2年、3年和5年的OS分別為89%、63%、43%和16%，5年的局部控制率為48%，中位生存期為33.8個月。這顯示了MWA治療肺癌的安全性和有效性。Moore等[30]對無法手術的患者進行AHC后取得了68%的5年OS和88%的無進展生存率。該研究中所有患者在消融前6周內進行了PET-CT分期，然后通過支氣管鏡活檢檢查可疑的淋巴結，這些因素是取得良好術后生存的重要原因。
表3
肺癌熱消融治療的OS和局部控制率（例/%）
6 局部復發
熱消融只能局部控制癌癥。Ⅰ期肺癌可以行單獨的熱消融治療；對于Ⅱ～Ⅳ期肺癌，熱消融治療應與其他療法相結合。NSCLC行熱消融治療后的5年局部控制率為48%～89%[32]。大多數局部復發發生在消融后2年內。與熱消融術后肺癌局部復發相關的主要因素為初始病灶的大小。Simon等[33]通過對153例接受RFA治療的肺癌患者進行分析發現，腫瘤＞3 cm是RFA術后局部腫瘤進展的一個具有統計學意義的預測因素。另一項研究[32]表明，＞3 cm的Ⅰ期NSCLC接受RFA治療后局部腫瘤進展率高達50%。此外，在MWA和AHC中，肺癌＞3 cm也會增加局部復發的風險，在治療時可能需要同時使用多個探針。
7 熱消融與手術切除及立體定向放射治療的比較
熱消融是一種保留肺實質的手術，總體上耐受性良好，不會顯著影響呼吸功能測試。此外，熱消融治療的可重復性高于其他局部治療方法（手術和SBRT）。手術的缺點是并發癥發生率高、患者的耐受性低、肺功能受損以及在同一側肺上進行后續手術的技術難度增加。SBRT在NSCLC的治療中越來越受歡迎，但在轉移性肺癌的治療方面缺乏研究。
SBRT在用重疊的照射野治療同一區域的多個轉移癌時存在困難，并且在之前接受過SBRT的患者中，無法使用SBRT來逆轉局部進展。在Fode等[34]的研究中，321例接受SBRT治療的患者中位生存期為2.4年，3例死亡可能與治療有關。需要注意的是，SBRT的并發癥，如放射后毒性可能會在治療后很長時間存在，并且往往難以記錄。雖然SBRT被描述為“非侵入性”治療，但由于必須放置經皮基準標記物，故患者存在圍手術期氣胸（33%）、肺泡出血（31%）和大出血（3%）的風險[34]。正在進行的研究包括使用局部消融作為腫瘤抗原釋放的觸發因素，以促進局部或全身免疫治療。未來，治療小面積轉移性肺癌的肺部手術可能會被微創技術所取代。
8 綜合療法
8.1 熱消融與放療聯合
很少有研究報道熱消融和放療聯合治療后的結果。聯合治療針對的大都是中央型肺癌，因為單用這兩種方法都難以治療。Chan等[35]報道17例經活檢證實為Ⅰ期NSCLC且無法手術的患者，這些患者在接受RFA治療后還接受了單次高劑量近距離放療。該研究[35]進行了22個月的隨訪，其中7例T2N0期患者中有4例局部控制良好，9例T1期患者均局部控制良好。一項研究[36]使用了SBRT和熱消融（RFA或MWA）聯合治療16例患者中的17個腫瘤，1年和2年的局部控制率分別為93%和81%。其中3例患者的病情分級≥3級，不良反應包括支氣管狹窄、疼痛和肺出血。治療3個月后，一秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）和功能性肺活量分別下降8%和8.5%（P均<0.001）。
8.2 熱消融與免疫治療聯合
大多數證據支持熱消融產生強大的抗癌免疫反應，但這似乎只是暫時的。如一項臨床前研究[37]所述，免疫效應持續約4周，它上調了癌癥免疫周期的各個步驟，并可能起到增強免疫治療效果的作用。更重要的是，一些研究已經在臨床前和臨床環境中將免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）治療與熱消融治療相結合。與ICI或單純消融相比，在熱消融治療中加入ICI產生的療效更顯著[38]。Lin等[39]的一項研究評估了肺癌患者聯合免疫療法治療晚期NSCLC的療效及安全性，在該隊列中觀察到聯合治療的療效及安全性更佳。與ICI或單純熱消融相比，聯合治療還顯示出更持久的免疫反應。在外周血中觀察到，Th1細胞因子（IFN-γ）、活化及增殖的CD4+T細胞和CD8+T細胞增加[39]。ICI治療的潛力可以通過與局部消融治療相結合而進一步增強。對其他癌癥的初步研究表明，聯合治療可以產生更持久的免疫反應并具有較高的安全性。目前正在進行進一步的試驗，以評估熱消融與ICI在NSCLC治療中的協同作用[40-44]；見表4。
表4
目前已注冊的熱消融聯合免疫治療的臨床試驗
9 局限性
肺癌的熱消融治療有幾個局限性：（1）與手術相比，局部復發是肺癌熱消融治療的主要問題；（2）消融僅限于局部疾病控制，而SBRT或手術治療可以同時進行淋巴結的清除；（3）腫瘤的大小和位置可能會影響消融的結果（尤其是在RFA中），若腫瘤較大則需要反復穿刺治療。正是有其局限性的存在，才有繼續探索和進步的空間，肺癌的熱消融技術近年來也在不斷改進。
10 小結
熱消融已被證明是一種安全可行的技術，并且在治療無法手術的肺癌患者時具有良好的遠期療效。作為一種微創技術，熱消融與手術相比具有幾個優點，包括局部控制率高、住院時間短、成本相對較低和患者耐受性更好。RFA、MWA和AHC是目前常用的熱消融技術。持續的技術進步帶來了更多的消融方法，包括IRE和激光消融等。此外，熱消融與免疫治療的聯合應用顯現出良好的療效，大型隨機對照試驗仍在進一步驗證其在肺癌治療中的協同作用。與其他治療方案相比，熱消融仍然是一種依賴于操作人員的治療方法，并非所有醫療中心都具備這方面的專業知識。盡管如此，隨著該方法的廣泛應用和技術的不斷進步，更多早期肺癌患者將受益于該治療方案。
利益沖突：無。
作者貢獻：洪子強負責文章的設計、撰寫與修改，開展研究，數據處理與分析；金大成負責文章審核和修改；白向豆負責實施研究；崔百強負責數據整理與分析；茍云久負責文章設計。
