引用本文： 李子垚, 宋政坤, 伊地力斯·阿吾提, 霍強. 血糖和血鈣預測主動脈根部擴張性疾病的傾向性評分匹配研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(9): 1327-1332. doi: 10.7507/1007-4848.202207017 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
主動脈擴張性疾病在心血管疾病中高發，傳統觀點認為主動脈直徑增大是動脈瘤發生的前兆，也是主動脈夾層的主要危險因素，因其隱匿性，患者一旦出現癥狀便可致死[1-2]。對于其發病機制的研究尚不充分，因而在治療上，外科干預仍然是較為合適的方法，但這并不能阻止主動脈病變的進一步發展[3]。因此，預防主動脈疾病的發生、發展顯得尤為重要。主動脈擴張性疾病與動脈壁中細胞群[4]和細胞外基質失衡所造成的動脈壁生理結構劇烈改變有關[5-6]。而血糖和血鈣作為人們日常所關心的指標，不僅是心血管疾病的主要危險因素[7-8]，更能直接和/或間接參與動脈壁細胞的凋亡及細胞外基質的降解[9-10]。一方面，國外研究[11-12] 結果表明，糖尿病與主動脈擴張性疾病之間呈負相關。但中國作為糖尿病大國[13]，除了已確診的靜止狀態病例外，仍有相當數量的疑似病例尚待確診[14-15]。 考慮到主動脈根部擴張性疾病的隱匿性、進展的危急性以及未知尚待確診的糖尿病患者，除了對患者進行隨訪，收集較為活躍的血糖指標或許對疾病的進展具有一定提示價值以及為進一步研究提供理論基礎。有研究[16]結果表明，低血鈣與顱內動脈瘤的發生、發展有關，但其在主動脈擴張性疾病發生、發展過程中的作用尚無相關研究。本文旨在探討血糖和血鈣與主動脈擴張性疾病發生、發展的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2011年1月—2021年10月于新疆醫科大學第一附屬醫院心外科行手術治療的主動脈根部擴張患者的臨床資料。排除標準：（1）根據Roman等[17]的研究，結合患者術前心臟B超、胸部CT或主動脈CT血管造影結果及經術中確診，主動脈根部直徑≤35 mm的男性和≤31 mm 的女性；（2）相關臨床病歷資料不完整；（3）先天性主動脈畸形；（4）穿透性主動脈潰瘍或壁內血腫患者。根據是否伴有Stanford A型主動脈夾層將患者分為A1（主動脈根部擴張且伴有夾層）組和A2（單純性主動脈根部擴張）組。
1.2 研究設計和樣本量計算
本研究為回顧性觀察研究，根據相關文獻[18]，病例組血糖均值為7.76 mmol/L以及對照組均值為7.14 mmol/L，標準差選擇2，把握度0.8，α=0.05，使用PASS 15.0計算得出每組樣本量160例（考慮15%失訪）。
1.3 資料收集
收集所有患者的相關臨床病歷資料，包括性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、血型、民族、是否合并疾病（糖尿病和高血壓）、是否有吸煙史和飲酒史、血液檢測所得相關指標（血糖、鈣離子和鉀離子濃度）以及主動脈根部直徑，其中血糖濃度正常值范圍為4.1～5.9 mmol/L，鈣離子濃度正常值范圍為2.25～2.75 mmol/L，鉀離子濃度正常值范圍為3.5～5.1 mmol/L。本研究中的血液生化檢測指標均為患者入院后24 h內首次檢測所得。
1.4 統計學分析
應用SPSS 26.0軟件進行數據分析。對計量資料進行Shapiro-Wilk正態性檢驗，服從正態分布的用均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不服從正態分布的則采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較使用非參數Mann-Whintey U檢驗。計數資料用頻數或率描述，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素logistic回歸分析篩選組間差異有統計學意義的指標，將P≤0.05者納入多因素分析，并計算OR值及其對應的95%CI。通過GraphPad Prism 8.0繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計算血糖及血鈣曲線下面積（area under the curve，AUC），當AUC＞0.5時具有預測價值。0.5≤AUC≤0.7表示預測價值較低；0.7＜AUC＜0.9表示預測價值中等；AUC≥0.9表示預測價值較高。P≤0.05表示差異具有統計學意義。對初步篩選符合納入和排除標準的患者，根據患者的年齡和性別，用 SPSS 26.0 進行傾向性評分匹配，1∶1 鄰近匹配（卡鉗值 0.02）。
2 結果
2.1 組間基線資料比較
490例患者初步納入本研究，采用傾向性評分匹配方法最終匹配184對（368例）患者，平均年齡（48.88±9.89）歲，其中男297例［平均年齡（48.76±9.62）歲］、女71例［平均年齡（49.97±10.97）歲］。
A1組184例，其中男150例、女34例，年齡（48.89±9.73）歲。A2組184例，其中男147例、女37例，年齡（49.10±10.06）歲。兩組患者年齡、性別、BMI、血型、吸煙史比例、飲酒史比例和血鉀濃度差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組不同民族占比（P＜0.001）、高血壓史占比（P＜0.001）、主動脈根部直徑（P＜0.001）、血糖（P＜0.001）以及血鈣濃度（P＜0.001）差異均具有統計學意義；見表1～2。
表1
兩組臨床基線資料比較［
/例（%）］
表2
兩組生化檢驗指標比較［例（%）］
2.2 主動脈根部擴張性疾病伴夾層的單因素及多因素logistic回歸分析結果
單因素logistic回歸分析結果顯示，年齡、民族、主動脈根部直徑、高血壓、血鈣以及血糖濃度與主動脈根部擴張性疾病的發生、發展有關（P＜0.05）；見表3。
表3
主動脈根部擴張性疾病伴夾層的單因素 logistic 回歸分析
多因素logistic回歸分析結果表明，年齡<40 歲、漢族、主動脈根部直徑<45 mm、高血壓、低血鈣及高血糖是主動脈根部擴張性疾病發生、發展的獨立危險因素（P＜0.05）；見圖1。
圖1
主動脈根部擴張性疾病伴夾層的多因素 logistic 回歸分析
2.3 血糖和血鈣預測主動脈根部擴張性疾病伴夾層的ROC曲線分析結果
ROC曲線分析結果顯示，血糖（約登指數0.430，AUC=0.742）和血鈣（約登指數0.006，AUC=0.737）對主動脈根部擴張性疾病伴夾層均具有一定的預測價值；見圖2。
圖2
血糖和鈣離子預測主動脈根部擴張性疾病伴夾層的受試者工作特征曲線
AUC：曲線下面積
3 討論
主動脈擴張性疾病即動脈瘤，傳統認為其進一步發展會出現主動脈夾層等并發癥，猝死率可高達50%[3, 19-20]。因此，探索與主動脈根部擴張性疾病發生、發展有關的危險因素十分重要。
本研究發現，高齡（＞60歲）以及主動脈根部直徑擴張嚴重者（＞55 mm）在單純主動脈根部擴張組中占比更大，結合單因素logistic回歸分析結果，低齡（＜40歲）以及主動脈根部直徑擴張較小是發生夾層的危險因素，這一結果符合研究[21]發現的臨床上發生夾層的患者其主動脈直徑接近正常這一結論，同時也證明了高齡確實與血管擴張、彈性降低等退行性變化有關，卻不一定會引起夾層[22-23]。漢族出現夾層的病例數多于少數民族，差異具有統計學意義（P＜0.001），此結果可能與少數民族日常食物中喜好添加洋蔥、胡蘿卜等食物有關。因洋蔥中所含的微量元素硒、洋蔥多糖[24]以及胡蘿卜[25]中所含有的多種維生素、β胡蘿卜素和茄紅素均是很強的抗氧化劑[26]，可抵御脂質過氧化物的堆積、降低血小板聚集性，從而防止心血管疾病的發生。此外，血壓與主動脈根部擴張性疾病發生、發展之間的關系爭議較大[27]，Framingham心臟研究所的研究[28]表明血壓與主動脈直徑呈負相關，高血壓患者的主動脈直徑并不一定會增大，我們的研究表明高血壓患者發生夾層的患者數量更多（P＜0.001）且主動脈直徑接近正常，這與其結果一致。生化檢驗指標中血鈣濃度（P＜0.001）和血糖濃度（P＜0.001）在兩組患者中差異均具有統計學意義，正常范圍的血糖濃度在單純主動脈根部擴張組中占比更高，而血鈣濃度的降低則在伴有夾層組中更多。
單因素和多因素logistic回歸分析結果提示，血鉀不是主動脈根部擴張性疾病進一步發展的獨立危險因素；漢族、高血壓、低血鈣以及高血糖均是其獨立危險因素。年齡和主動脈根部直徑雖也是獨立危險因素，但非高齡和接近正常的主動脈根部直徑反而更容易促進疾病的進展，也許可用夾層發生機制中的基因突變解釋[29-30]，即與血管自身退行性病變關系不大。高血糖作為根部擴張伴有夾層的獨立危險因素，這一結果與Arun 等[11]的研究不一致，可能與不同民族之間的飲食結構和生活習慣不同有關，需進一步篩選不同族別的患者進一步分析。
人體的鈣元素與血管組織結構密切相關，生理條件下細胞內鈣存在于血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC），對其增殖和凋亡具有重要調控作用 。許多與VSMC僵硬和黏附有關的蛋白質均由細胞內鈣離子產生和驅動，鈣離子的異常釋放和內流會引發并促進血管壁組織結構的病理過程，即VSMC鈣化逐漸失去相應的生理調節功能，在此病理環境下，出現夾層的風險增加[31-32]。而低鈣作為主動脈根部擴張性疾病伴有夾層的獨立危險因素，極有可能是鈣內流增加導致，胞內鈣離子的增加促使主動脈壁結構異常和變弱[32-33]。結合ROC曲線分析結果，不僅提示了高血糖和低血鈣會促進主動脈根部擴張性疾病的發生、發展，而且對其具有一定預測價值。另外值得強調的是，如主動脈根部擴張性疾病進展為急性夾層等的突發事件，可能會使機體自發出現應激性血糖增高[34]， 需額外檢測更加穩定、與血糖預判更加緊密的相關指標進一步分析。
綜上，高血糖和低血鈣是主動脈根部擴張性疾病伴夾層的獨立危險因素并具有一定的預測價值。國民日常關注血糖和血鈣指標可能可以預防主動脈根部擴張性疾病的發生、發展以及幫助醫生篩選高危人群。但由于缺少與主動脈根部直徑正常者的相關研究以及血糖這一指標所具有的不可控性，關于血糖和血鈣對疾病的作用需要相關基礎實驗進一步探索。
利益沖突：無。
作者貢獻：李子垚負責論文設計和撰寫，資料收集，數據分析整理；宋政坤負責數據分析整理和論文撰寫；伊地力斯·阿吾提負責對文章整體進行審閱；霍強負責對文章的知識性內容作批評性審閱。
主動脈擴張性疾病在心血管疾病中高發，傳統觀點認為主動脈直徑增大是動脈瘤發生的前兆，也是主動脈夾層的主要危險因素，因其隱匿性，患者一旦出現癥狀便可致死[1-2]。對于其發病機制的研究尚不充分，因而在治療上，外科干預仍然是較為合適的方法，但這并不能阻止主動脈病變的進一步發展[3]。因此，預防主動脈疾病的發生、發展顯得尤為重要。主動脈擴張性疾病與動脈壁中細胞群[4]和細胞外基質失衡所造成的動脈壁生理結構劇烈改變有關[5-6]。而血糖和血鈣作為人們日常所關心的指標，不僅是心血管疾病的主要危險因素[7-8]，更能直接和/或間接參與動脈壁細胞的凋亡及細胞外基質的降解[9-10]。一方面，國外研究[11-12] 結果表明，糖尿病與主動脈擴張性疾病之間呈負相關。但中國作為糖尿病大國[13]，除了已確診的靜止狀態病例外，仍有相當數量的疑似病例尚待確診[14-15]。 考慮到主動脈根部擴張性疾病的隱匿性、進展的危急性以及未知尚待確診的糖尿病患者，除了對患者進行隨訪，收集較為活躍的血糖指標或許對疾病的進展具有一定提示價值以及為進一步研究提供理論基礎。有研究[16]結果表明，低血鈣與顱內動脈瘤的發生、發展有關，但其在主動脈擴張性疾病發生、發展過程中的作用尚無相關研究。本文旨在探討血糖和血鈣與主動脈擴張性疾病發生、發展的關系。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2011年1月—2021年10月于新疆醫科大學第一附屬醫院心外科行手術治療的主動脈根部擴張患者的臨床資料。排除標準：（1）根據Roman等[17]的研究，結合患者術前心臟B超、胸部CT或主動脈CT血管造影結果及經術中確診，主動脈根部直徑≤35 mm的男性和≤31 mm 的女性；（2）相關臨床病歷資料不完整；（3）先天性主動脈畸形；（4）穿透性主動脈潰瘍或壁內血腫患者。根據是否伴有Stanford A型主動脈夾層將患者分為A1（主動脈根部擴張且伴有夾層）組和A2（單純性主動脈根部擴張）組。
1.2 研究設計和樣本量計算
本研究為回顧性觀察研究，根據相關文獻[18]，病例組血糖均值為7.76 mmol/L以及對照組均值為7.14 mmol/L，標準差選擇2，把握度0.8，α=0.05，使用PASS 15.0計算得出每組樣本量160例（考慮15%失訪）。
1.3 資料收集
收集所有患者的相關臨床病歷資料，包括性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、血型、民族、是否合并疾病（糖尿病和高血壓）、是否有吸煙史和飲酒史、血液檢測所得相關指標（血糖、鈣離子和鉀離子濃度）以及主動脈根部直徑，其中血糖濃度正常值范圍為4.1～5.9 mmol/L，鈣離子濃度正常值范圍為2.25～2.75 mmol/L，鉀離子濃度正常值范圍為3.5～5.1 mmol/L。本研究中的血液生化檢測指標均為患者入院后24 h內首次檢測所得。
1.4 統計學分析
應用SPSS 26.0軟件進行數據分析。對計量資料進行Shapiro-Wilk正態性檢驗，服從正態分布的用均數±標準差（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不服從正態分布的則采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較使用非參數Mann-Whintey U檢驗。計數資料用頻數或率描述，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素logistic回歸分析篩選組間差異有統計學意義的指標，將P≤0.05者納入多因素分析，并計算OR值及其對應的95%CI。通過GraphPad Prism 8.0繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計算血糖及血鈣曲線下面積（area under the curve，AUC），當AUC＞0.5時具有預測價值。0.5≤AUC≤0.7表示預測價值較低；0.7＜AUC＜0.9表示預測價值中等；AUC≥0.9表示預測價值較高。P≤0.05表示差異具有統計學意義。對初步篩選符合納入和排除標準的患者，根據患者的年齡和性別，用 SPSS 26.0 進行傾向性評分匹配，1∶1 鄰近匹配（卡鉗值 0.02）。
2 結果
2.1 組間基線資料比較
490例患者初步納入本研究，采用傾向性評分匹配方法最終匹配184對（368例）患者，平均年齡（48.88±9.89）歲，其中男297例［平均年齡（48.76±9.62）歲］、女71例［平均年齡（49.97±10.97）歲］。
A1組184例，其中男150例、女34例，年齡（48.89±9.73）歲。A2組184例，其中男147例、女37例，年齡（49.10±10.06）歲。兩組患者年齡、性別、BMI、血型、吸煙史比例、飲酒史比例和血鉀濃度差異均無統計學意義（P＞0.05）；兩組不同民族占比（P＜0.001）、高血壓史占比（P＜0.001）、主動脈根部直徑（P＜0.001）、血糖（P＜0.001）以及血鈣濃度（P＜0.001）差異均具有統計學意義；見表1～2。
表1
兩組臨床基線資料比較［/例（%）］
表2
兩組生化檢驗指標比較［例（%）］
2.2 主動脈根部擴張性疾病伴夾層的單因素及多因素logistic回歸分析結果
單因素logistic回歸分析結果顯示，年齡、民族、主動脈根部直徑、高血壓、血鈣以及血糖濃度與主動脈根部擴張性疾病的發生、發展有關（P＜0.05）；見表3。
表3
主動脈根部擴張性疾病伴夾層的單因素 logistic 回歸分析
多因素logistic回歸分析結果表明，年齡<40 歲、漢族、主動脈根部直徑<45 mm、高血壓、低血鈣及高血糖是主動脈根部擴張性疾病發生、發展的獨立危險因素（P＜0.05）；見圖1。
圖1
主動脈根部擴張性疾病伴夾層的多因素 logistic 回歸分析
2.3 血糖和血鈣預測主動脈根部擴張性疾病伴夾層的ROC曲線分析結果
ROC曲線分析結果顯示，血糖（約登指數0.430，AUC=0.742）和血鈣（約登指數0.006，AUC=0.737）對主動脈根部擴張性疾病伴夾層均具有一定的預測價值；見圖2。
圖2
血糖和鈣離子預測主動脈根部擴張性疾病伴夾層的受試者工作特征曲線
AUC：曲線下面積
3 討論
主動脈擴張性疾病即動脈瘤，傳統認為其進一步發展會出現主動脈夾層等并發癥，猝死率可高達50%[3, 19-20]。因此，探索與主動脈根部擴張性疾病發生、發展有關的危險因素十分重要。
本研究發現，高齡（＞60歲）以及主動脈根部直徑擴張嚴重者（＞55 mm）在單純主動脈根部擴張組中占比更大，結合單因素logistic回歸分析結果，低齡（＜40歲）以及主動脈根部直徑擴張較小是發生夾層的危險因素，這一結果符合研究[21]發現的臨床上發生夾層的患者其主動脈直徑接近正常這一結論，同時也證明了高齡確實與血管擴張、彈性降低等退行性變化有關，卻不一定會引起夾層[22-23]。漢族出現夾層的病例數多于少數民族，差異具有統計學意義（P＜0.001），此結果可能與少數民族日常食物中喜好添加洋蔥、胡蘿卜等食物有關。因洋蔥中所含的微量元素硒、洋蔥多糖[24]以及胡蘿卜[25]中所含有的多種維生素、β胡蘿卜素和茄紅素均是很強的抗氧化劑[26]，可抵御脂質過氧化物的堆積、降低血小板聚集性，從而防止心血管疾病的發生。此外，血壓與主動脈根部擴張性疾病發生、發展之間的關系爭議較大[27]，Framingham心臟研究所的研究[28]表明血壓與主動脈直徑呈負相關，高血壓患者的主動脈直徑并不一定會增大，我們的研究表明高血壓患者發生夾層的患者數量更多（P＜0.001）且主動脈直徑接近正常，這與其結果一致。生化檢驗指標中血鈣濃度（P＜0.001）和血糖濃度（P＜0.001）在兩組患者中差異均具有統計學意義，正常范圍的血糖濃度在單純主動脈根部擴張組中占比更高，而血鈣濃度的降低則在伴有夾層組中更多。
單因素和多因素logistic回歸分析結果提示，血鉀不是主動脈根部擴張性疾病進一步發展的獨立危險因素；漢族、高血壓、低血鈣以及高血糖均是其獨立危險因素。年齡和主動脈根部直徑雖也是獨立危險因素，但非高齡和接近正常的主動脈根部直徑反而更容易促進疾病的進展，也許可用夾層發生機制中的基因突變解釋[29-30]，即與血管自身退行性病變關系不大。高血糖作為根部擴張伴有夾層的獨立危險因素，這一結果與Arun 等[11]的研究不一致，可能與不同民族之間的飲食結構和生活習慣不同有關，需進一步篩選不同族別的患者進一步分析。
人體的鈣元素與血管組織結構密切相關，生理條件下細胞內鈣存在于血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC），對其增殖和凋亡具有重要調控作用 。許多與VSMC僵硬和黏附有關的蛋白質均由細胞內鈣離子產生和驅動，鈣離子的異常釋放和內流會引發并促進血管壁組織結構的病理過程，即VSMC鈣化逐漸失去相應的生理調節功能，在此病理環境下，出現夾層的風險增加[31-32]。而低鈣作為主動脈根部擴張性疾病伴有夾層的獨立危險因素，極有可能是鈣內流增加導致，胞內鈣離子的增加促使主動脈壁結構異常和變弱[32-33]。結合ROC曲線分析結果，不僅提示了高血糖和低血鈣會促進主動脈根部擴張性疾病的發生、發展，而且對其具有一定預測價值。另外值得強調的是，如主動脈根部擴張性疾病進展為急性夾層等的突發事件，可能會使機體自發出現應激性血糖增高[34]， 需額外檢測更加穩定、與血糖預判更加緊密的相關指標進一步分析。
綜上，高血糖和低血鈣是主動脈根部擴張性疾病伴夾層的獨立危險因素并具有一定的預測價值。國民日常關注血糖和血鈣指標可能可以預防主動脈根部擴張性疾病的發生、發展以及幫助醫生篩選高危人群。但由于缺少與主動脈根部直徑正常者的相關研究以及血糖這一指標所具有的不可控性，關于血糖和血鈣對疾病的作用需要相關基礎實驗進一步探索。
利益沖突：無。
作者貢獻：李子垚負責論文設計和撰寫，資料收集，數據分析整理；宋政坤負責數據分析整理和論文撰寫；伊地力斯·阿吾提負責對文章整體進行審閱；霍強負責對文章的知識性內容作批評性審閱。
