引用本文： 李凡, 賴巍, 姚華, 康焰. 纖維蛋白原與白蛋白比值對成人體外膜肺氧合出血并發癥的預測價值. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(9): 1319-1326. doi: 10.7507/1007-4848.202211079 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一種體外生命支持技術，為各種病因導致的呼吸和/或循環衰竭患者提供生命支持。與常規機械通氣相比，靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）可顯著降低急性呼吸窘迫綜合征患者60 d住院死亡率[1]。盡管技術在不斷改進[2]，但ECMO患者并發癥的發生率仍較高，其中出血是最嚴重、最常見的并發癥之一，發生率約為30%[3-4]。血液與管路非生物表面接觸后，凝血途徑、補體系統和炎癥反應的激活共同作用凝血級聯反應驅動血栓形成；白細胞釋放細胞因子，導致內皮細胞損傷，繼續活化凝血通路。為防止在管路和患者體內形成血栓，臨床上往往進行預防性抗凝。然而，抗凝劑的不適當使用、凝血因子的消耗及血小板數量和功能的下降，都使患者處于高風險出血狀態[5-8]。因此，減少出血至關重要。本研究試圖尋找一種生物標志物來預測出血事件，改進抗凝策略，從而改善患者預后。
研究[9-12]表明纖維蛋白原與白蛋白比值（fibrinogen-albumin-ratio，FAR）與血栓形成、腫瘤患者預后相關。纖維蛋白原是重要的凝血因子，補體系統和炎癥介質也共同參與到復雜的凝血反應，同時白蛋白作為重要的炎性標志物，也影響著血小板的功能。綜上，合理假設FAR與ECMO出血可能有關。目前關于FAR在ECMO中的應用數據仍較少[9-10]，故本文旨在探討FAR在成人ECMO患者出血并發癥中的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性收集2018—2020年我院收治的ECMO成人患者的臨床資料，納入標準：ECMO輔助時間≥72 h。排除標準：（1）孕、產婦患者；（2） ECMO支持模式轉變治療者；（3） 臨床資料不全者。根據使用 ECMO 后是否出血，將患者分為出血組和未出血組。
1.2 觀察指標
一般資料包括患者性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、急性生理和慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE-Ⅱ）、基礎疾病、有創機械通氣情況；上機前最后一次的門冬氨酸氨基轉移酶、肌酐、血小板、抗凝血酶-Ⅲ、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，aPTT）、D-二聚體、血氧飽和度、動脈血氧分壓、動脈血二氧化碳分壓、全血乳酸、血液中鈣離子；ECMO上機前、上機24 h和上機72 h 3個時間的FAR，患者啟動ECMO的直接原因。ECMO輔助過程中肝素負荷量0.5～1 mg/kg，維持量5～50 U/（kg·h），動態監測激活全血凝固時間（activated clotting time of whole blood，ACT）和aPTT。
出血的定義：（1）血紅蛋白24 h內至少下降2 g/dL，或同一時間內需要一次或多次輸注10 mL/kg濃縮紅細胞；（2）輕微出血即血紅蛋白24 h內下降少于20 mL/kg，或需要輸注一次10 mL/kg濃縮紅細胞[13]。出血并發癥按位置分為插管位置出血，中樞神經系統出血，外科操作、手術部位或需要手術干預的出血，黏膜出血（鼻咽、口腔、氣管、直腸或膀胱），胃腸道出血及其他實體器官（肝臟、腎臟、腹膜后組織）的自發性出血或胸腔、腹膜腔出血[3,13-19]。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 26.0 軟件進行統計分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用秩和檢驗。分類變量用頻數和百分比表示，兩組間比較采用χ2 檢驗或Fisher 確切概率法。采用logistic回歸分析進行危險因素的篩選，將差異有統計學意義或臨床上認為有意義的變量納入多因素logistic回歸分析中；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計算危險因素的預測能力。根據預測出血并發癥的FAR最佳截斷值將患者分為高危組和低危組，比較兩組患者的出血情況。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會審批，審批號：2022S5。
2 結果
2.1 兩組圍術期資料比較
共納入125例成人ECMO患者，其中男85例、女40例，中位年齡 46.00（31.50，55.50）歲，中位ECMO時間178.10（90.92，326.97）h。出血49例（39.2%），其中插管位置出血24例（49.0%），消化道出血10例（20.4%），腦出血8例（16.3%），手術部位出血4例（8.2%），鼻、口腔出血3例（6.1%）。出血組乳酸水平高于未出血組（P=0.026），上機前、上機24 h血小板計數和上機24 h纖維蛋白原水平較低（P=0.031、0.020、0.049）；出血組的心肌炎患者比例更高（P=0.017）。兩組住院死亡率差異無統計學意義（P=0.945）；見表1。
表1
出血組與未出血組患者臨床資料比較［
±s/例（%）/M（P25，P75）］
2.2 出血危險因素分析和FAR與出血的關系
Logistic回歸分析結果未發現全組患者出血的危險因素；見表2。上機 24 h FAR 預測出血的特異度最高，為0.717；見表3。
表2
全組患者出血危險因素的logistic回歸分析
表3
FAR預測出血的能力
2.3 ECMO支持模式亞組出血危險因素分析和FAR與出血的關系
在VA-ECMO組中，出血組的D-二聚體、全血乳酸高于未出血組（P＜0.05），上機前和上機24 h FAR顯著低于未出血組（P＜0.05）；在VV-ECMO組中，上機前血小板水平低于未出血組（P=0.009）；見表4。上機24 h FAR是VA-ECMO亞組出血的獨立危險因素［OR=0.975，95%CI（0.951，1.000），P=0.048］；見表5。ROC曲線分析顯示上機前FAR預測出血的AUC為0.663，上機24 h FAR的AUC為0.714；見表6。
表4
ECMO支持模式亞組患者臨床資料［M（P25，P75）］
表5
出血危險因素VA-ECMO亞組回歸分析
表6
VA-ECMO亞組FAR預測出血的能力
2.4 VA-ECMO亞組FAR與臨床結局的關系
根據最佳截斷值，高危組患者25例（FAR≤55.73），低危組患者33例（FAR>55.73）。在高危組中，18例（72.0%）患者發生出血并發癥，高危組與低危組間差異有統計學意義（P=0.002），經過多變量調整分析后，兩組間差異仍有統計學意義（P=0.013）。高危組23例（92.0%）患者接受有創機械通氣治療，10例（40.0%）患者死亡；見表7。
表7
VA-ECMO亞組FAR與臨床結局［例（%）/M（P25，P75）］
2.5 死亡組與存活組患者臨床資料比較
對125例患者進行死亡危險因素分析，患者基線資料見表8。在48例死亡患者中，男37例、女11例，中位年齡48.50（32.25，57.75）歲，中位有創機械通氣時間228.93（123.73，438.45）h。APACHE-Ⅱ評分高于存活組（P=0.006），血氧飽和度則低于存活組（P=0.023）。
表8
死亡組與存活組臨床資料比較［例（%）/M（P25，P75）］
2.6 死亡危險因素分析
多因素logistic回歸分析結果顯示，APACHE-Ⅱ評分是患者死亡的危險因素［OR=1.078，95%CI（1.019，1.139），P=0.008］；見表9。
表9
死亡危險因素的logistic回歸分析
3 討論
在重癥患者ECMO支持過程中，出血事件是最常見、最嚴重的并發癥之一，其發生率為30%～60%，并與患者低生存率相關[3, 17-20-21]。ECMO患者出血事件受多種因素影響，當血液接觸到管路等非內皮細胞表面時，凝血途徑、補體系統和炎癥反應被激活，觸發血栓形成；高剪切力、湍流等會損傷血液成分，抗凝劑的不適當使用，血小板功能和數量下降等[4, 6, 22-23]。及時識別ECMO患者出血危險因素和防止出血事件發生是臨床實踐的關鍵與挑戰。目前已有多項研究[17-18, 24]對ECMO出血危險因素進行分析，但由于各中心臨床實踐不同，其指導意義仍存在局限性，因此需要尋找新的生物標志物來為抗凝管理提供證據。
本研究結果顯示，在ECMO患者中出血組的血小板計數和纖維蛋白原與未出血組差異有統計學意義。這與目前的臨床研究[25-26]一致：低血小板計數、低纖維蛋白原水平與ECMO患者出血發生率呈正相關。然而在隨后的危險因素分析中，低血小板計數與低纖維蛋白原水平并不是出血的獨立危險因素。在VA-ECMO亞組分析中，出血組的D-二聚體和乳酸水平高于未出血組，表明D-二聚體和乳酸是出血的潛在影響因素，可能與患者病情危重、高乳酸血癥時微循環障礙和纖溶亢進有關；但經過多因素logistic 回歸分析調整后，D-二聚體和乳酸不再是VA-ECMO患者出血的獨立危險因素。另外，本研究結果提示，APACHE-Ⅱ評分是患者死亡的危險因素，這與既往研究[27]結論一致。
纖維蛋白原是一種血清學標志物，參與監測患者術后血漿急性期反應[28]。白蛋白是一種重要的血漿蛋白，參與炎癥和止血過程，還與抑制血小板活化有關。另一方面，纖維蛋白原是一種凝血因子，與活化的血小板上的GP Ⅱb-Ⅲa受體結合最終導致血小板聚集[29-31]，綜上可以合理假設FAR與ECMO患者出血相關。
關于FAR與ECMO出血事件的研究相對缺乏，目前的研究多集中于探索VA-ECMO血栓事件與FAR之間的關系。一項探索FAR與VA-ECMO缺血性卒中的研究[10]結果顯示，VA-ECMO支持24 h內FAR>125 與缺血性卒中風險高出5倍以上相關。另一項探索FAR與VA-ECMO血栓并發癥關系的研究[9]報道了在接受VA-ECMO的患者中，基線FAR>130與更高的血栓栓塞可能性有關。Wang等[32]的研究表明，低水平FAR與血栓事件發生率降低相關。因此我們可以合理推測低FAR可以改善血液的高凝狀態，而更低的FAR可能與ECMO患者的出血事件相關。我們的研究結果證實了這一點，上機24 h較低水平的FAR與VA-ECMO患者出血事件相關。并且本研究結果顯示，上機24 h FAR以55.73為最佳截斷值，預測VA-ECMO患者出血的AUC為0.714。根據最佳截斷值，將患者分為高危組和低危組，經多變量調整分析后，兩組出血發生率差異仍有統計學意義，因此FAR可以作為預測VA-ECMO患者出血有潛力的指標，在ECMO抗凝管理中保持FAR>55.73可能有利于降低出血發生率，并且FAR還可用于對出血風險患者進行早期分層。需要注意的是，我們的研究并沒有顯示出FAR與VV-ECMO出血事件的相關性，具體機制仍有待進一步研究，可能與兩種模式提供的器官支持不同有關。
綜上所述，上機24 h較低的FAR是VA-ECMO患者出血的獨立危險因素，診斷臨界值為55.73。但由于本研究是回顧性研究，可能會存在潛在的混雜因素沒有被納入分析而影響結果，故有必要開展大規模的前瞻性研究進一步證實FAR在ECMO出血及其他臨床問題中的價值。
利益沖突：無。
作者貢獻：李凡負責論文設計、撰寫、修改，數據收集與分析等；姚華負責數據收集與分析；賴巍、康焰負責論文審閱。
體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是一種體外生命支持技術，為各種病因導致的呼吸和/或循環衰竭患者提供生命支持。與常規機械通氣相比，靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-venous extracorporeal membrane oxygenation，VV-ECMO）可顯著降低急性呼吸窘迫綜合征患者60 d住院死亡率[1]。盡管技術在不斷改進[2]，但ECMO患者并發癥的發生率仍較高，其中出血是最嚴重、最常見的并發癥之一，發生率約為30%[3-4]。血液與管路非生物表面接觸后，凝血途徑、補體系統和炎癥反應的激活共同作用凝血級聯反應驅動血栓形成；白細胞釋放細胞因子，導致內皮細胞損傷，繼續活化凝血通路。為防止在管路和患者體內形成血栓，臨床上往往進行預防性抗凝。然而，抗凝劑的不適當使用、凝血因子的消耗及血小板數量和功能的下降，都使患者處于高風險出血狀態[5-8]。因此，減少出血至關重要。本研究試圖尋找一種生物標志物來預測出血事件，改進抗凝策略，從而改善患者預后。
研究[9-12]表明纖維蛋白原與白蛋白比值（fibrinogen-albumin-ratio，FAR）與血栓形成、腫瘤患者預后相關。纖維蛋白原是重要的凝血因子，補體系統和炎癥介質也共同參與到復雜的凝血反應，同時白蛋白作為重要的炎性標志物，也影響著血小板的功能。綜上，合理假設FAR與ECMO出血可能有關。目前關于FAR在ECMO中的應用數據仍較少[9-10]，故本文旨在探討FAR在成人ECMO患者出血并發癥中的預測價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性收集2018—2020年我院收治的ECMO成人患者的臨床資料，納入標準：ECMO輔助時間≥72 h。排除標準：（1）孕、產婦患者；（2） ECMO支持模式轉變治療者；（3） 臨床資料不全者。根據使用 ECMO 后是否出血，將患者分為出血組和未出血組。
1.2 觀察指標
一般資料包括患者性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、急性生理和慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE-Ⅱ）、基礎疾病、有創機械通氣情況；上機前最后一次的門冬氨酸氨基轉移酶、肌酐、血小板、抗凝血酶-Ⅲ、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，aPTT）、D-二聚體、血氧飽和度、動脈血氧分壓、動脈血二氧化碳分壓、全血乳酸、血液中鈣離子；ECMO上機前、上機24 h和上機72 h 3個時間的FAR，患者啟動ECMO的直接原因。ECMO輔助過程中肝素負荷量0.5～1 mg/kg，維持量5～50 U/（kg·h），動態監測激活全血凝固時間（activated clotting time of whole blood，ACT）和aPTT。
出血的定義：（1）血紅蛋白24 h內至少下降2 g/dL，或同一時間內需要一次或多次輸注10 mL/kg濃縮紅細胞；（2）輕微出血即血紅蛋白24 h內下降少于20 mL/kg，或需要輸注一次10 mL/kg濃縮紅細胞[13]。出血并發癥按位置分為插管位置出血，中樞神經系統出血，外科操作、手術部位或需要手術干預的出血，黏膜出血（鼻咽、口腔、氣管、直腸或膀胱），胃腸道出血及其他實體器官（肝臟、腎臟、腹膜后組織）的自發性出血或胸腔、腹膜腔出血[3,13-19]。
1.3 統計學分析
采用 SPSS 26.0 軟件進行統計分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）描述，組間比較采用 t 檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，組間比較采用秩和檢驗。分類變量用頻數和百分比表示，兩組間比較采用χ2 檢驗或Fisher 確切概率法。采用logistic回歸分析進行危險因素的篩選，將差異有統計學意義或臨床上認為有意義的變量納入多因素logistic回歸分析中；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計算危險因素的預測能力。根據預測出血并發癥的FAR最佳截斷值將患者分為高危組和低危組，比較兩組患者的出血情況。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.4 倫理審查
本研究已通過四川大學華西醫院生物醫學倫理審查委員會審批，審批號：2022S5。
2 結果
2.1 兩組圍術期資料比較
共納入125例成人ECMO患者，其中男85例、女40例，中位年齡 46.00（31.50，55.50）歲，中位ECMO時間178.10（90.92，326.97）h。出血49例（39.2%），其中插管位置出血24例（49.0%），消化道出血10例（20.4%），腦出血8例（16.3%），手術部位出血4例（8.2%），鼻、口腔出血3例（6.1%）。出血組乳酸水平高于未出血組（P=0.026），上機前、上機24 h血小板計數和上機24 h纖維蛋白原水平較低（P=0.031、0.020、0.049）；出血組的心肌炎患者比例更高（P=0.017）。兩組住院死亡率差異無統計學意義（P=0.945）；見表1。
表1
出血組與未出血組患者臨床資料比較［±s/例（%）/M（P25，P75）］
2.2 出血危險因素分析和FAR與出血的關系
Logistic回歸分析結果未發現全組患者出血的危險因素；見表2。上機 24 h FAR 預測出血的特異度最高，為0.717；見表3。
表2
全組患者出血危險因素的logistic回歸分析
表3
FAR預測出血的能力
2.3 ECMO支持模式亞組出血危險因素分析和FAR與出血的關系
在VA-ECMO組中，出血組的D-二聚體、全血乳酸高于未出血組（P＜0.05），上機前和上機24 h FAR顯著低于未出血組（P＜0.05）；在VV-ECMO組中，上機前血小板水平低于未出血組（P=0.009）；見表4。上機24 h FAR是VA-ECMO亞組出血的獨立危險因素［OR=0.975，95%CI（0.951，1.000），P=0.048］；見表5。ROC曲線分析顯示上機前FAR預測出血的AUC為0.663，上機24 h FAR的AUC為0.714；見表6。
表4
ECMO支持模式亞組患者臨床資料［M（P25，P75）］
表5
出血危險因素VA-ECMO亞組回歸分析
表6
VA-ECMO亞組FAR預測出血的能力
2.4 VA-ECMO亞組FAR與臨床結局的關系
根據最佳截斷值，高危組患者25例（FAR≤55.73），低危組患者33例（FAR>55.73）。在高危組中，18例（72.0%）患者發生出血并發癥，高危組與低危組間差異有統計學意義（P=0.002），經過多變量調整分析后，兩組間差異仍有統計學意義（P=0.013）。高危組23例（92.0%）患者接受有創機械通氣治療，10例（40.0%）患者死亡；見表7。
表7
VA-ECMO亞組FAR與臨床結局［例（%）/M（P25，P75）］
2.5 死亡組與存活組患者臨床資料比較
對125例患者進行死亡危險因素分析，患者基線資料見表8。在48例死亡患者中，男37例、女11例，中位年齡48.50（32.25，57.75）歲，中位有創機械通氣時間228.93（123.73，438.45）h。APACHE-Ⅱ評分高于存活組（P=0.006），血氧飽和度則低于存活組（P=0.023）。
表8
死亡組與存活組臨床資料比較［例（%）/M（P25，P75）］
2.6 死亡危險因素分析
多因素logistic回歸分析結果顯示，APACHE-Ⅱ評分是患者死亡的危險因素［OR=1.078，95%CI（1.019，1.139），P=0.008］；見表9。
表9
死亡危險因素的logistic回歸分析
3 討論
在重癥患者ECMO支持過程中，出血事件是最常見、最嚴重的并發癥之一，其發生率為30%～60%，并與患者低生存率相關[3, 17-20-21]。ECMO患者出血事件受多種因素影響，當血液接觸到管路等非內皮細胞表面時，凝血途徑、補體系統和炎癥反應被激活，觸發血栓形成；高剪切力、湍流等會損傷血液成分，抗凝劑的不適當使用，血小板功能和數量下降等[4, 6, 22-23]。及時識別ECMO患者出血危險因素和防止出血事件發生是臨床實踐的關鍵與挑戰。目前已有多項研究[17-18, 24]對ECMO出血危險因素進行分析，但由于各中心臨床實踐不同，其指導意義仍存在局限性，因此需要尋找新的生物標志物來為抗凝管理提供證據。
本研究結果顯示，在ECMO患者中出血組的血小板計數和纖維蛋白原與未出血組差異有統計學意義。這與目前的臨床研究[25-26]一致：低血小板計數、低纖維蛋白原水平與ECMO患者出血發生率呈正相關。然而在隨后的危險因素分析中，低血小板計數與低纖維蛋白原水平并不是出血的獨立危險因素。在VA-ECMO亞組分析中，出血組的D-二聚體和乳酸水平高于未出血組，表明D-二聚體和乳酸是出血的潛在影響因素，可能與患者病情危重、高乳酸血癥時微循環障礙和纖溶亢進有關；但經過多因素logistic 回歸分析調整后，D-二聚體和乳酸不再是VA-ECMO患者出血的獨立危險因素。另外，本研究結果提示，APACHE-Ⅱ評分是患者死亡的危險因素，這與既往研究[27]結論一致。
纖維蛋白原是一種血清學標志物，參與監測患者術后血漿急性期反應[28]。白蛋白是一種重要的血漿蛋白，參與炎癥和止血過程，還與抑制血小板活化有關。另一方面，纖維蛋白原是一種凝血因子，與活化的血小板上的GP Ⅱb-Ⅲa受體結合最終導致血小板聚集[29-31]，綜上可以合理假設FAR與ECMO患者出血相關。
關于FAR與ECMO出血事件的研究相對缺乏，目前的研究多集中于探索VA-ECMO血栓事件與FAR之間的關系。一項探索FAR與VA-ECMO缺血性卒中的研究[10]結果顯示，VA-ECMO支持24 h內FAR>125 與缺血性卒中風險高出5倍以上相關。另一項探索FAR與VA-ECMO血栓并發癥關系的研究[9]報道了在接受VA-ECMO的患者中，基線FAR>130與更高的血栓栓塞可能性有關。Wang等[32]的研究表明，低水平FAR與血栓事件發生率降低相關。因此我們可以合理推測低FAR可以改善血液的高凝狀態，而更低的FAR可能與ECMO患者的出血事件相關。我們的研究結果證實了這一點，上機24 h較低水平的FAR與VA-ECMO患者出血事件相關。并且本研究結果顯示，上機24 h FAR以55.73為最佳截斷值，預測VA-ECMO患者出血的AUC為0.714。根據最佳截斷值，將患者分為高危組和低危組，經多變量調整分析后，兩組出血發生率差異仍有統計學意義，因此FAR可以作為預測VA-ECMO患者出血有潛力的指標，在ECMO抗凝管理中保持FAR>55.73可能有利于降低出血發生率，并且FAR還可用于對出血風險患者進行早期分層。需要注意的是，我們的研究并沒有顯示出FAR與VV-ECMO出血事件的相關性，具體機制仍有待進一步研究，可能與兩種模式提供的器官支持不同有關。
綜上所述，上機24 h較低的FAR是VA-ECMO患者出血的獨立危險因素，診斷臨界值為55.73。但由于本研究是回顧性研究，可能會存在潛在的混雜因素沒有被納入分析而影響結果，故有必要開展大規模的前瞻性研究進一步證實FAR在ECMO出血及其他臨床問題中的價值。
利益沖突：無。
作者貢獻：李凡負責論文設計、撰寫、修改，數據收集與分析等；姚華負責數據收集與分析；賴巍、康焰負責論文審閱。
