引用本文： 任夢怡, 李瑾, 張明, 張淼, 高民, 陳偉. 心肺運動試驗在食管癌患者術后并發癥預測中應用的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(8): 1148-1155. doi: 10.7507/1007-4848.202211060 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
據“2017年全球癌癥負擔（The global burden of cancer 2017）”統計，食管癌死亡率居惡性腫瘤第4位，其中中國人口的食管癌發病率是世界人口的2倍[1]。目前，對于食管癌患者的治療，臨床上主要采取經胸術式，手術創傷較大。食管癌患者就診時年齡多在60歲以上，老年患者身體功能下降，且常伴1種或多種基礎疾病，術后并發癥發生率較高，達59%[2]。術后并發癥不僅延長住院時間，降低患者的生存質量，還顯著增加術后死亡率[3]。因此，術前對患者進行整體功能的評估，探究與食管癌術后并發癥相關的影響因素可能有助于預測治療結果，并可能改善食管癌根治術的長期預后[4]。目前，術前評估多采用靜態評估的方式，包括靜態肺功能、心功能評估等，而手術是一個高應激、高代謝的過程，對患者的心肺功能有一定的要求。心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise test，CPET）是通過增加運動負荷的方式觀察機體如何調動心肺功能以滿足代謝需求的增加。文獻[5]提示，在腹主動脈瘤修復術、根治性膀胱切除術、肝移植術、肝切除術、肺切除術、減肥手術及結直腸手術前予以CPET評估對預后有重要的提示作用。2014年美國心臟病學會/美國心臟協會將CPET作為行非心臟手術患者圍手術期心血管評估及管理的Ⅱb類推薦（證據等級B）[6]。CPET可準確評估個體圍手術期及術后不良事件風險，為手術的可行性提供重要指導[7]。食管癌的發病率高，手術創傷較大，且患者多為高齡，手術風險更高。目前國外已將CPET應用于食管癌的術前整體功能評估[8]，國內廣泛將其應用于肺癌的術前評估[9]，而應用于食管癌術前整體功能評估的研究較少。所以本研究將食管癌患者術前CPET指標（含肺功能）與臨床資料結合起來，探討其對食管癌術后并發癥的預測價值，以期為臨床優化食管癌患者圍手術期管理提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性納入2018年1月—2022年3月徐州市中心醫院胸外科收治的術前行CPET的食管癌根治術患者。納入標準：① 患者經病理學診斷為食管癌，且擬行手術治療；② 局部病灶，未發生轉移；③ 患者意識清醒，具備良好的溝通能力，能夠配合進行CPET；④ 患者測試前知悉CPET運動過程中存在一定的潛在風險并簽署知情同意書；⑤ 患者在手術前1 d進行CPET。排除標準：① 年齡＞80歲；② 患者3個月內發生過腦血管意外、肺栓塞等；③ 患者合并其他腫瘤，并處于治療期間；④ 因下肢運動受限而無法完成CPET檢查的患者；⑤ 存在CPET相關禁忌證患者。
將納入患者按照有無術后并發癥分成兩組，即并發癥組和非并發癥組。術后并發癥的定義為術后1個月內發生全身系統以及與手術相關的并發癥，全身系統并發癥包括心血管、消化道以及肺部并發癥，如術后休克、胃腸道出血、肺部感染、肺氣腫、肺漏氣、液氣胸等；與手術相關的并發癥包括傷口感染、吻合口瘺、乳糜腹、殘胃出口梗阻等。
1.2 心肺運動試驗及肺功能測試
CPET采用南京瀚雅公司生產的心肺運動測試儀（含靜態肺功能，型號SMAX58CE）。測試前根據室內的氣體流通和環境濕度對儀器進行校準，測試者帶上氣體分析裝置，面罩貼合完好后連接測試設備，根據個體化情況選擇10～20 W/min的Ramp方案進行癥狀限制性最大負荷運動測試[10]。對受試者靜息及運動全過程的呼吸氣體交換、12導聯心電圖、血壓、脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）等指標進行連續動態監測。測試過程中，受試者需保持功率自行車（60±5）轉/min的轉速，直到出現癥狀限制，進入無負荷運動3 min恢復期，靜息3 min無異常后結束試驗。靜態肺功能檢查包含慢肺活量（slow vital capacity，SVC）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）及最大通氣量（maximum voluntary ventilation，MVV），檢查在醫生指導下進行，連續3次，取平均值，其預計值參考ERS-93標準[11]。
判斷受試者是否達到其癥狀限制的依據[12]：① 受試者出現呼吸困難和/或下肢疲勞無法維持轉速；② 胸悶、頭暈等不適癥狀；③ SpO2<88%；④ 心電圖出現ST段抬高>0.2 mV或ST-T段水平或下斜型壓低>0.2 mV。
1.3 資料收集
基線資料：包括患者的性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙史、是否合并其他疾病［高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、慢性阻塞性肺疾病］、食管癌病理類型、腫瘤分期、腫瘤位置、患者術后并發癥等臨床資料。手術相關資料：術中出血量、手術時間及術后住院時間。
CPET指標：從測試系統中導出所得數據，包括峰值攝氧量（peak oxygen uptake，VO2peak）、峰值攝氧量占預計值的百分比（VO2peak%pred）、峰值公斤攝氧量（peak oxygen uptake per kilogram，VO2peak/kg）、無氧閾時攝氧量（oxygen uptake-anaerobic threshold，ATVO2）、無氧閾時公斤攝氧量（oxygen uptake per kilogram-anaerobic threshold，ATVO2/kg）、峰值氧脈搏（VO2peak/heart rate，VO2peak/HR）、二氧化碳通氣當量斜率（ventilatory equivalent for carbon dioxide slope，VE/VCO2 slope）、峰值功率（peak work rate，WRpeak）等核心指標。采用V-斜率法確定無氧閾（anerobic threshold，AT）。
肺功能指標：包括用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、用力肺活量占預計值的百分比（FVC%pred）、第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，FEV1）、第1秒用力呼氣量占預計值的百分比（FEV1%pred）、第1秒用力呼氣量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）、最大呼氣中段流速（maximum expiratory flow rate，MMEF）、最大通氣量（maximal voluntary ventilation，MVV）、最大通氣量占預計值的百分比（MVV%pred）、呼氣流量峰值（peak expiratory flow，PEF）及呼氣流量峰值占預計值的百分比（PEF%pred）。
1.4 統計學分析
采用SPSS 23.0進行統計學處理。服從正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）描述，不服從正態分布的計量資料用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述。組間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗。計數資料用頻數和百分比（%）描述，組間比較采用四格表χ2檢驗或Fisher確切概率法。通過單因素分析，篩選出與術后并發癥顯著相關的臨床指標和CPET指標。將單因素分析中P≤0.05的因素及文獻報道有預測意義的指標逐步納入多因素logistic回歸分析。將多因素分析中有統計學意義的指標進行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，并計算出各項指標的截斷值。檢驗水準α=0.05。
1.5 倫理審查
本研究經徐州市中心醫院倫理審查委員會批準，批準號：XZXY-LJ-20210526-078。
2 結果
2.1 兩組患者臨床資料比較
兩組患者的年齡、BMI、吸煙指數、術后住院時間差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者性別、高血壓、冠心病、糖尿病、病理類型、腫瘤部位、術中出血量差異無統計學意義（P>0.05）；見表1。
表1
兩組患者的臨床資料比較［例（%）/
］
2.2 兩組患者心肺運動試驗及肺功能參數比較
單因素分析結果提示，兩組患者的WRpeak、VO2peak/kg、VE/VCO2 slope差異有統計學意義（P<0.05）。WRpeak%pred、VO2peak、VO2peak%pred、AT、AT%pred、ATVO2/kg、VO2peak/HR、VO2peak/HR%pred差異無統計學意義（P>0.05）；見表2。
表2
兩組患者CPET參數單因素分析比較（
）
靜態肺功能指標的單因素分析結果顯示，兩組患者的FEV1/FVC、MMEF差異有統計學意義（P<0.05），其余指標差異無統計學意義（P>0.05）；見表3。
表3
兩組患者肺功能參數單因素分析比較（
）
2.3 食管癌術后并發癥危險因素的多因素logistic回歸分析
多因素logistic回歸分析結果提示，BMI、VO2peak/kg、ATVO2/kg和VE/VCO2 slope是食管癌術后并發癥的獨立危險因素（P<0.05）；見表4。
表4
食管癌術后并發癥危險因素的多因素logistic回歸分析
根據上述logistic回歸分析結果，得到預測術后并發癥的危險得分公式：
Logit（P）=?4.11+0.298×BMI（kg/m2）?0.439×VO2peak/kg［mL/（min·kg）］?0.413×ATVO2/kg［mL/（min·kg）］+0.398×VE/VCO2 slope
同時可以將危險得分按照以下公式計算每例受試者發生術后并發癥的預測概率：
 |
2.4 術后并發癥影響因素的ROC曲線分析
根據多因素logistic回歸分析結果，將食管癌術后并發癥的4個獨立影響因素：BMI、VO2peak/kg、ATVO2/kg、VE/VCO2 slope納入ROC曲線分析，結果顯示曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.849，預測術后并發癥的靈敏度為82.10%，特異度為87.44%，95%CI（0.744，0.955），預測準確性較好；見圖1。同時根據ROC曲線計算得出BMI=26.4 kg/m2、VO2peak/kg=19.4 mL/（min·kg）、ATVO2/kg=13.7 mL/（min·kg）、VE/VCO2 slope=28.5為最佳閾值。
圖1
術后并發癥影響因素的受試者工作特征曲線
3 討論
被美國心臟協會列為第5臨床生命體征的心肺功能，在胸外科的術前評估中相當重要。由于食管癌根治術中心肺代償情況與運動時的心肺功能情況十分相似，術中需氧量增加，因此對患者術前心肺功能和運動耐力要求更高[13]。CPET作為心肺功能及運動耐力評估的常用方法，具有無創、客觀、定量等優勢，在手術與麻醉評估方面得到了廣泛認可，且彌補了靜態肺功能評估的不足。利用CPET進行術前評估的不足之處在于設備昂貴，測試費用相對較高，且需要在專業操作人員的指導下進行，不具備便捷性。
食管癌術后并發癥發生率較高，很多學者都在探究與食管癌術后并發癥有關的預測因素，期望通過術前干預的方式改善相關因素，以降低術后并發癥發生率。本研究結果提示BMI、VO2peak/kg、ATVO2/kg和VE/VCO2 slope對于食管癌患者術后并發癥的發生具有預測意義，可將其用于篩查術前高危患者。
3.1 臨床資料與術后并發癥的關系
在兩組患者的臨床資料對比中，年齡、BMI、吸煙指數、腫瘤分期和術后住院時間是影響術后并發癥發生的相關因素。本研究中，單因素分析結果提示，并發癥組患者的年齡顯著高于非并發癥組，隨著年齡增長，患者的機體功能和免疫功能下降，各器官功能水平呈現出衰減趨勢，尤其是循環系統的變化會導致很多心血管合并癥，如高血壓、冠心病等，都會影響患者心肺功能，從而使術后并發癥發生風險增加。但單因素結果提示患者術前合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病和慢性阻塞性肺疾病）對患者術后并發癥無顯著影響。既往研究[14]指出。患者合并高血壓、慢性阻塞性肺疾病等會影響患者的心肺功能，從而使術后并發癥發生風險增加。這可能是由于對合并慢性阻塞性肺疾病等嚴重影響心肺功能疾病的患者，更傾向于采用放化療或靶向治療等保守治療，導致本試驗中此類患者數量較少，未能得到與文獻類似的結論。本研究結果提示，較高的BMI可能是食管癌患者術后并發癥的危險因素。戚曉通等[15]將450例行根治術的食管癌患者按BMI進行分組，回顧性分析BMI對術后并發癥的影響，發現超重即BMI≥25 kg/m2會增加食管癌根治術后患者早期并發癥的發生風險。然而，也有研究[16]認為，盡管手術時間、術后吻合口漏的發生率因患者BMI不同而有所差異，但總體并發癥發生率差異無統計學意義。BMI對于食管癌術后患者的預后影響仍存在爭議，較高的BMI作為危險因素的機制有待進一步研究。本研究單因素分析結果顯示，非并發癥組吸煙指數顯著低于并發癥組。長期吸煙不僅損害呼吸道上皮和肺泡巨噬細胞的屏障功能，還會造成呼吸道黏液量增加，嚴重破壞呼吸道功能，增加術后肺部并發癥發生風險。單因素分析結果表明，腫瘤分期是影響患者術后并發癥的因素之一，研究[17]發現惡性腫瘤Ⅲ期以上分化程度明顯增高，往往已經發生轉移，造成術后并發癥發生率較高。兩組患者的術后住院時間差異有統計學意義，術后住院時間越長，提示患者的術后并發癥可能越嚴重。多因素logistic回歸分析中，年齡、吸煙指數、腫瘤分期、術后住院時間差異無統計學意義，原因可能有以下兩個方面：一是樣本量不足，二是多因素分析的是各指標的獨立預測性，這些指標和其他獨立顯著的因素之間有部分關聯，導致其被矯正掉。
3.2 術前肺功能指標與術后并發癥的相關性
兩組患者肺功能參數的單因素分析結果顯示，FEV1/FVC（P=0.005）和MMEF（P=0.021）與術后并發癥具有相關性。FEV1/FVC反映了氣道阻力，該參數的顯著降低表明患者存在肺通氣功能障礙[18]，一般FEV1/FVC＜70%同時FEV1%pred＜80%可判斷患者存在不能完全可逆的氣流受限，提示食管癌根治術后肺部并發癥的發生風險增加。MMEF反映患者小氣道功能，并發癥組較非并發癥組降低，提示患者可能存在小氣道阻塞塌陷，術后發生呼吸衰竭的可能性較高。但在多因素logistic回歸分析中，FEV1/FVC和MMEF差異無統計學意義，可能與樣本量較小有關，后續將繼續擴大樣本量。
3.3 術前CPET指標與術后并發癥的相關性
本研究中，通過多因素分析得出CPET參數中VO2peak/kg是預測食管癌術后并發癥的有效指標。VO2peak/kg每增加1個單位，術后并發癥發生風險將會是原來的0.64倍。利用ROC曲線得出VO2peak/kg的閾值為19.4 mL/（min·kg），即VO2peak/kg＜19.4 mL/（min·kg）較VO2peak/kg≥19.4 mL/（min·kg）的患者更易發生術后并發癥。Patel等[19]也指出，VO2peak/kg是預測食管癌術后并發癥的獨立危險因素，將VO2peak/kg=17 mL/（min·kg）作為一個臨界值，低于該臨界值的患者術后更易發生并發癥。在Forshaw等[20]的研究中，VO2peak被認為是評估食管癌術后并發癥的有效指標，術前VO2peak值較低的患者術后發生心肺并發癥的風險更高，而本研究中的VO2peak/kg校正了體重的影響，更為客觀[21]。
相關文獻[22]報道，在癥狀限制性遞增運動試驗中，VO2peak/kg和ATVO2/kg都是預測患者手術危險性的敏感指標，但僅根據VO2peak/kg來評估患者的預后是不全面、不準確的。AT是指當有氧代謝隨機體運動負荷的增加而不能滿足全身組織的需求時，組織必須通過無氧代謝以提供更多的能力來滿足機體需求的臨界點。相對于VO2peak/kg，ATVO2/kg更能反映肌肉線粒體利用氧的能力，由于其代表的是亞極量運動負荷，不受人為因素的影響，所以ATVO2/kg重復性更好。
本研究中，通過多因素logistic回歸分析發現ATVO2/kg是預測食管癌術后并發癥的有效指標。既往有文獻[23]報道，在食管切除患者中，術前ATVO2/kg值越高，術后并發癥發生率越低。Older等[24]通過對行腹內手術患者的術前CPET結果進行分析，將ATVO2/kg=11 mL/（min·kg）作為心肺功能儲備的截斷值，指出術前ATVO2/kg<11 mL/（min·kg）的患者術后并發癥發生率更高。有研究[25]顯示，在行胸腹部手術的患者中，ATVO2/kg≥11 mL/（min·kg）的患者住院期間死亡發生率＜1%，而＜11 mL/（min·kg）的患者為18%。本試驗中，通過ROC曲線分析得到ATVO2/kg的截斷值為13.7 mL/（min·kg），與其他研究中的截斷值相近，可能由于人群不同，會有一些偏差。
臨床上通過測定VE/VCO2 slope來反映呼吸系統通氣灌注的匹配，提示疾病的嚴重程度和預后。VE/VCO2 slope的異常升高可能與肺部疾病和心臟疾病有關，包括心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、間質性肺病等[26]。本研究中，單因素分析結果顯示，并發癥組的VE/VCO2 slope顯著高于非并發癥組，差異有統計學意義。多因素logistic回歸分析顯示，VE/VCO2 slope是術后并發癥的獨立危險因素，提示其對食管癌術后并發癥具有預測價值。Chmelo等[27]通過對313例行經胸食管癌切除術患者進行分析，發現VE/VCO2 slope是術后并發癥和長期生存的獨立預測指標。Sinclair等[28]分析了273例經胸食管切除患者術前變量與術后并發癥的關系，發現VE/VCO2 slope是肺部并發癥的獨立預測因子，VE/VCO2 slope＞30的患者發生并發癥的風險顯著升高，提示VE/VCO2 slope在術前風險分層中具有臨床價值，值得進一步研究。2016版對特定患者人群進行心肺運動試驗數據評估的臨床建議[7]同樣指出，當VE/VCO2 slope升高時，提示患者預后進行性惡化，且VE/VCO2 slope值越高，術后發生不良事件的風險越高，可能與通氣效率低下導致對術后肺不張或通氣不足耐受性下降有關[29]。
本研究的價值在于將CPET應用于食管癌患者的術前評估，并篩選出與食管癌術后并發癥相關的預測指標，可幫助臨床醫師選擇適合手術治療的患者，采取適當的術前干預以降低手術風險和術后并發癥發生率。研究結果顯示，BMI較高的食管癌患者術后更易發生并發癥，在術前應建議患者進行康復訓練適當減重，以降低術后風險；VO2peak/kg、ATVO2/kg、VE/VCO2 slope是反映患者心肺適能的指標，當患者的VO2peak/kg、ATVO2/kg值較低，VE/VCO2 slope值較高時，提示患者預后不佳，應由康復科和胸外科醫生配合制定術前管理方案，以改善預后。
本研究不足之處在于本研究為單中心回顧性研究，納入的食管癌患者數量有限，并且僅對患者的部分基線資料和CPET指標進行分析。后續將繼續擴大樣本量，并結合臨床指標如動脈血氣等，建立系統的食管癌術后并發癥預測模型，通過可視化評估工具對患者進行個體化預測評估，提高臨床診療效率，節約醫療資源，減輕患者壓力與痛苦。
利益沖突：無。
作者貢獻：任夢怡參與論文設計和初稿撰寫；李瑾、張明、陳偉負責論文審閱與修改；張淼、高民負責數據收集整理與分析。
據“2017年全球癌癥負擔（The global burden of cancer 2017）”統計，食管癌死亡率居惡性腫瘤第4位，其中中國人口的食管癌發病率是世界人口的2倍[1]。目前，對于食管癌患者的治療，臨床上主要采取經胸術式，手術創傷較大。食管癌患者就診時年齡多在60歲以上，老年患者身體功能下降，且常伴1種或多種基礎疾病，術后并發癥發生率較高，達59%[2]。術后并發癥不僅延長住院時間，降低患者的生存質量，還顯著增加術后死亡率[3]。因此，術前對患者進行整體功能的評估，探究與食管癌術后并發癥相關的影響因素可能有助于預測治療結果，并可能改善食管癌根治術的長期預后[4]。目前，術前評估多采用靜態評估的方式，包括靜態肺功能、心功能評估等，而手術是一個高應激、高代謝的過程，對患者的心肺功能有一定的要求。心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise test，CPET）是通過增加運動負荷的方式觀察機體如何調動心肺功能以滿足代謝需求的增加。文獻[5]提示，在腹主動脈瘤修復術、根治性膀胱切除術、肝移植術、肝切除術、肺切除術、減肥手術及結直腸手術前予以CPET評估對預后有重要的提示作用。2014年美國心臟病學會/美國心臟協會將CPET作為行非心臟手術患者圍手術期心血管評估及管理的Ⅱb類推薦（證據等級B）[6]。CPET可準確評估個體圍手術期及術后不良事件風險，為手術的可行性提供重要指導[7]。食管癌的發病率高，手術創傷較大，且患者多為高齡，手術風險更高。目前國外已將CPET應用于食管癌的術前整體功能評估[8]，國內廣泛將其應用于肺癌的術前評估[9]，而應用于食管癌術前整體功能評估的研究較少。所以本研究將食管癌患者術前CPET指標（含肺功能）與臨床資料結合起來，探討其對食管癌術后并發癥的預測價值，以期為臨床優化食管癌患者圍手術期管理提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性納入2018年1月—2022年3月徐州市中心醫院胸外科收治的術前行CPET的食管癌根治術患者。納入標準：① 患者經病理學診斷為食管癌，且擬行手術治療；② 局部病灶，未發生轉移；③ 患者意識清醒，具備良好的溝通能力，能夠配合進行CPET；④ 患者測試前知悉CPET運動過程中存在一定的潛在風險并簽署知情同意書；⑤ 患者在手術前1 d進行CPET。排除標準：① 年齡＞80歲；② 患者3個月內發生過腦血管意外、肺栓塞等；③ 患者合并其他腫瘤，并處于治療期間；④ 因下肢運動受限而無法完成CPET檢查的患者；⑤ 存在CPET相關禁忌證患者。
將納入患者按照有無術后并發癥分成兩組，即并發癥組和非并發癥組。術后并發癥的定義為術后1個月內發生全身系統以及與手術相關的并發癥，全身系統并發癥包括心血管、消化道以及肺部并發癥，如術后休克、胃腸道出血、肺部感染、肺氣腫、肺漏氣、液氣胸等；與手術相關的并發癥包括傷口感染、吻合口瘺、乳糜腹、殘胃出口梗阻等。
1.2 心肺運動試驗及肺功能測試
CPET采用南京瀚雅公司生產的心肺運動測試儀（含靜態肺功能，型號SMAX58CE）。測試前根據室內的氣體流通和環境濕度對儀器進行校準，測試者帶上氣體分析裝置，面罩貼合完好后連接測試設備，根據個體化情況選擇10～20 W/min的Ramp方案進行癥狀限制性最大負荷運動測試[10]。對受試者靜息及運動全過程的呼吸氣體交換、12導聯心電圖、血壓、脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）等指標進行連續動態監測。測試過程中，受試者需保持功率自行車（60±5）轉/min的轉速，直到出現癥狀限制，進入無負荷運動3 min恢復期，靜息3 min無異常后結束試驗。靜態肺功能檢查包含慢肺活量（slow vital capacity，SVC）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）及最大通氣量（maximum voluntary ventilation，MVV），檢查在醫生指導下進行，連續3次，取平均值，其預計值參考ERS-93標準[11]。
判斷受試者是否達到其癥狀限制的依據[12]：① 受試者出現呼吸困難和/或下肢疲勞無法維持轉速；② 胸悶、頭暈等不適癥狀；③ SpO2<88%；④ 心電圖出現ST段抬高>0.2 mV或ST-T段水平或下斜型壓低>0.2 mV。
1.3 資料收集
基線資料：包括患者的性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、吸煙史、是否合并其他疾病［高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、慢性阻塞性肺疾病］、食管癌病理類型、腫瘤分期、腫瘤位置、患者術后并發癥等臨床資料。手術相關資料：術中出血量、手術時間及術后住院時間。
CPET指標：從測試系統中導出所得數據，包括峰值攝氧量（peak oxygen uptake，VO2peak）、峰值攝氧量占預計值的百分比（VO2peak%pred）、峰值公斤攝氧量（peak oxygen uptake per kilogram，VO2peak/kg）、無氧閾時攝氧量（oxygen uptake-anaerobic threshold，ATVO2）、無氧閾時公斤攝氧量（oxygen uptake per kilogram-anaerobic threshold，ATVO2/kg）、峰值氧脈搏（VO2peak/heart rate，VO2peak/HR）、二氧化碳通氣當量斜率（ventilatory equivalent for carbon dioxide slope，VE/VCO2 slope）、峰值功率（peak work rate，WRpeak）等核心指標。采用V-斜率法確定無氧閾（anerobic threshold，AT）。
肺功能指標：包括用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、用力肺活量占預計值的百分比（FVC%pred）、第1秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，FEV1）、第1秒用力呼氣量占預計值的百分比（FEV1%pred）、第1秒用力呼氣量占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）、最大呼氣中段流速（maximum expiratory flow rate，MMEF）、最大通氣量（maximal voluntary ventilation，MVV）、最大通氣量占預計值的百分比（MVV%pred）、呼氣流量峰值（peak expiratory flow，PEF）及呼氣流量峰值占預計值的百分比（PEF%pred）。
1.4 統計學分析
采用SPSS 23.0進行統計學處理。服從正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）描述，不服從正態分布的計量資料用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述。組間比較采用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗。計數資料用頻數和百分比（%）描述，組間比較采用四格表χ2檢驗或Fisher確切概率法。通過單因素分析，篩選出與術后并發癥顯著相關的臨床指標和CPET指標。將單因素分析中P≤0.05的因素及文獻報道有預測意義的指標逐步納入多因素logistic回歸分析。將多因素分析中有統計學意義的指標進行受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析，并計算出各項指標的截斷值。檢驗水準α=0.05。
1.5 倫理審查
本研究經徐州市中心醫院倫理審查委員會批準，批準號：XZXY-LJ-20210526-078。
2 結果
2.1 兩組患者臨床資料比較
兩組患者的年齡、BMI、吸煙指數、術后住院時間差異有統計學意義（P<0.05）。兩組患者性別、高血壓、冠心病、糖尿病、病理類型、腫瘤部位、術中出血量差異無統計學意義（P>0.05）；見表1。
表1
兩組患者的臨床資料比較［例（%）/］
2.2 兩組患者心肺運動試驗及肺功能參數比較
單因素分析結果提示，兩組患者的WRpeak、VO2peak/kg、VE/VCO2 slope差異有統計學意義（P<0.05）。WRpeak%pred、VO2peak、VO2peak%pred、AT、AT%pred、ATVO2/kg、VO2peak/HR、VO2peak/HR%pred差異無統計學意義（P>0.05）；見表2。
表2
兩組患者CPET參數單因素分析比較（）
靜態肺功能指標的單因素分析結果顯示，兩組患者的FEV1/FVC、MMEF差異有統計學意義（P<0.05），其余指標差異無統計學意義（P>0.05）；見表3。
表3
兩組患者肺功能參數單因素分析比較（）
2.3 食管癌術后并發癥危險因素的多因素logistic回歸分析
多因素logistic回歸分析結果提示，BMI、VO2peak/kg、ATVO2/kg和VE/VCO2 slope是食管癌術后并發癥的獨立危險因素（P<0.05）；見表4。
表4
食管癌術后并發癥危險因素的多因素logistic回歸分析
根據上述logistic回歸分析結果，得到預測術后并發癥的危險得分公式：
Logit（P）=?4.11+0.298×BMI（kg/m2）?0.439×VO2peak/kg［mL/（min·kg）］?0.413×ATVO2/kg［mL/（min·kg）］+0.398×VE/VCO2 slope
同時可以將危險得分按照以下公式計算每例受試者發生術后并發癥的預測概率：
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2.4 術后并發癥影響因素的ROC曲線分析
根據多因素logistic回歸分析結果，將食管癌術后并發癥的4個獨立影響因素：BMI、VO2peak/kg、ATVO2/kg、VE/VCO2 slope納入ROC曲線分析，結果顯示曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.849，預測術后并發癥的靈敏度為82.10%，特異度為87.44%，95%CI（0.744，0.955），預測準確性較好；見圖1。同時根據ROC曲線計算得出BMI=26.4 kg/m2、VO2peak/kg=19.4 mL/（min·kg）、ATVO2/kg=13.7 mL/（min·kg）、VE/VCO2 slope=28.5為最佳閾值。
圖1
術后并發癥影響因素的受試者工作特征曲線
3 討論
被美國心臟協會列為第5臨床生命體征的心肺功能，在胸外科的術前評估中相當重要。由于食管癌根治術中心肺代償情況與運動時的心肺功能情況十分相似，術中需氧量增加，因此對患者術前心肺功能和運動耐力要求更高[13]。CPET作為心肺功能及運動耐力評估的常用方法，具有無創、客觀、定量等優勢，在手術與麻醉評估方面得到了廣泛認可，且彌補了靜態肺功能評估的不足。利用CPET進行術前評估的不足之處在于設備昂貴，測試費用相對較高，且需要在專業操作人員的指導下進行，不具備便捷性。
食管癌術后并發癥發生率較高，很多學者都在探究與食管癌術后并發癥有關的預測因素，期望通過術前干預的方式改善相關因素，以降低術后并發癥發生率。本研究結果提示BMI、VO2peak/kg、ATVO2/kg和VE/VCO2 slope對于食管癌患者術后并發癥的發生具有預測意義，可將其用于篩查術前高危患者。
3.1 臨床資料與術后并發癥的關系
在兩組患者的臨床資料對比中，年齡、BMI、吸煙指數、腫瘤分期和術后住院時間是影響術后并發癥發生的相關因素。本研究中，單因素分析結果提示，并發癥組患者的年齡顯著高于非并發癥組，隨著年齡增長，患者的機體功能和免疫功能下降，各器官功能水平呈現出衰減趨勢，尤其是循環系統的變化會導致很多心血管合并癥，如高血壓、冠心病等，都會影響患者心肺功能，從而使術后并發癥發生風險增加。但單因素結果提示患者術前合并癥（高血壓、糖尿病、冠心病和慢性阻塞性肺疾病）對患者術后并發癥無顯著影響。既往研究[14]指出。患者合并高血壓、慢性阻塞性肺疾病等會影響患者的心肺功能，從而使術后并發癥發生風險增加。這可能是由于對合并慢性阻塞性肺疾病等嚴重影響心肺功能疾病的患者，更傾向于采用放化療或靶向治療等保守治療，導致本試驗中此類患者數量較少，未能得到與文獻類似的結論。本研究結果提示，較高的BMI可能是食管癌患者術后并發癥的危險因素。戚曉通等[15]將450例行根治術的食管癌患者按BMI進行分組，回顧性分析BMI對術后并發癥的影響，發現超重即BMI≥25 kg/m2會增加食管癌根治術后患者早期并發癥的發生風險。然而，也有研究[16]認為，盡管手術時間、術后吻合口漏的發生率因患者BMI不同而有所差異，但總體并發癥發生率差異無統計學意義。BMI對于食管癌術后患者的預后影響仍存在爭議，較高的BMI作為危險因素的機制有待進一步研究。本研究單因素分析結果顯示，非并發癥組吸煙指數顯著低于并發癥組。長期吸煙不僅損害呼吸道上皮和肺泡巨噬細胞的屏障功能，還會造成呼吸道黏液量增加，嚴重破壞呼吸道功能，增加術后肺部并發癥發生風險。單因素分析結果表明，腫瘤分期是影響患者術后并發癥的因素之一，研究[17]發現惡性腫瘤Ⅲ期以上分化程度明顯增高，往往已經發生轉移，造成術后并發癥發生率較高。兩組患者的術后住院時間差異有統計學意義，術后住院時間越長，提示患者的術后并發癥可能越嚴重。多因素logistic回歸分析中，年齡、吸煙指數、腫瘤分期、術后住院時間差異無統計學意義，原因可能有以下兩個方面：一是樣本量不足，二是多因素分析的是各指標的獨立預測性，這些指標和其他獨立顯著的因素之間有部分關聯，導致其被矯正掉。
3.2 術前肺功能指標與術后并發癥的相關性
兩組患者肺功能參數的單因素分析結果顯示，FEV1/FVC（P=0.005）和MMEF（P=0.021）與術后并發癥具有相關性。FEV1/FVC反映了氣道阻力，該參數的顯著降低表明患者存在肺通氣功能障礙[18]，一般FEV1/FVC＜70%同時FEV1%pred＜80%可判斷患者存在不能完全可逆的氣流受限，提示食管癌根治術后肺部并發癥的發生風險增加。MMEF反映患者小氣道功能，并發癥組較非并發癥組降低，提示患者可能存在小氣道阻塞塌陷，術后發生呼吸衰竭的可能性較高。但在多因素logistic回歸分析中，FEV1/FVC和MMEF差異無統計學意義，可能與樣本量較小有關，后續將繼續擴大樣本量。
3.3 術前CPET指標與術后并發癥的相關性
本研究中，通過多因素分析得出CPET參數中VO2peak/kg是預測食管癌術后并發癥的有效指標。VO2peak/kg每增加1個單位，術后并發癥發生風險將會是原來的0.64倍。利用ROC曲線得出VO2peak/kg的閾值為19.4 mL/（min·kg），即VO2peak/kg＜19.4 mL/（min·kg）較VO2peak/kg≥19.4 mL/（min·kg）的患者更易發生術后并發癥。Patel等[19]也指出，VO2peak/kg是預測食管癌術后并發癥的獨立危險因素，將VO2peak/kg=17 mL/（min·kg）作為一個臨界值，低于該臨界值的患者術后更易發生并發癥。在Forshaw等[20]的研究中，VO2peak被認為是評估食管癌術后并發癥的有效指標，術前VO2peak值較低的患者術后發生心肺并發癥的風險更高，而本研究中的VO2peak/kg校正了體重的影響，更為客觀[21]。
相關文獻[22]報道，在癥狀限制性遞增運動試驗中，VO2peak/kg和ATVO2/kg都是預測患者手術危險性的敏感指標，但僅根據VO2peak/kg來評估患者的預后是不全面、不準確的。AT是指當有氧代謝隨機體運動負荷的增加而不能滿足全身組織的需求時，組織必須通過無氧代謝以提供更多的能力來滿足機體需求的臨界點。相對于VO2peak/kg，ATVO2/kg更能反映肌肉線粒體利用氧的能力，由于其代表的是亞極量運動負荷，不受人為因素的影響，所以ATVO2/kg重復性更好。
本研究中，通過多因素logistic回歸分析發現ATVO2/kg是預測食管癌術后并發癥的有效指標。既往有文獻[23]報道，在食管切除患者中，術前ATVO2/kg值越高，術后并發癥發生率越低。Older等[24]通過對行腹內手術患者的術前CPET結果進行分析，將ATVO2/kg=11 mL/（min·kg）作為心肺功能儲備的截斷值，指出術前ATVO2/kg<11 mL/（min·kg）的患者術后并發癥發生率更高。有研究[25]顯示，在行胸腹部手術的患者中，ATVO2/kg≥11 mL/（min·kg）的患者住院期間死亡發生率＜1%，而＜11 mL/（min·kg）的患者為18%。本試驗中，通過ROC曲線分析得到ATVO2/kg的截斷值為13.7 mL/（min·kg），與其他研究中的截斷值相近，可能由于人群不同，會有一些偏差。
臨床上通過測定VE/VCO2 slope來反映呼吸系統通氣灌注的匹配，提示疾病的嚴重程度和預后。VE/VCO2 slope的異常升高可能與肺部疾病和心臟疾病有關，包括心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、間質性肺病等[26]。本研究中，單因素分析結果顯示，并發癥組的VE/VCO2 slope顯著高于非并發癥組，差異有統計學意義。多因素logistic回歸分析顯示，VE/VCO2 slope是術后并發癥的獨立危險因素，提示其對食管癌術后并發癥具有預測價值。Chmelo等[27]通過對313例行經胸食管癌切除術患者進行分析，發現VE/VCO2 slope是術后并發癥和長期生存的獨立預測指標。Sinclair等[28]分析了273例經胸食管切除患者術前變量與術后并發癥的關系，發現VE/VCO2 slope是肺部并發癥的獨立預測因子，VE/VCO2 slope＞30的患者發生并發癥的風險顯著升高，提示VE/VCO2 slope在術前風險分層中具有臨床價值，值得進一步研究。2016版對特定患者人群進行心肺運動試驗數據評估的臨床建議[7]同樣指出，當VE/VCO2 slope升高時，提示患者預后進行性惡化，且VE/VCO2 slope值越高，術后發生不良事件的風險越高，可能與通氣效率低下導致對術后肺不張或通氣不足耐受性下降有關[29]。
本研究的價值在于將CPET應用于食管癌患者的術前評估，并篩選出與食管癌術后并發癥相關的預測指標，可幫助臨床醫師選擇適合手術治療的患者，采取適當的術前干預以降低手術風險和術后并發癥發生率。研究結果顯示，BMI較高的食管癌患者術后更易發生并發癥，在術前應建議患者進行康復訓練適當減重，以降低術后風險；VO2peak/kg、ATVO2/kg、VE/VCO2 slope是反映患者心肺適能的指標，當患者的VO2peak/kg、ATVO2/kg值較低，VE/VCO2 slope值較高時，提示患者預后不佳，應由康復科和胸外科醫生配合制定術前管理方案，以改善預后。
本研究不足之處在于本研究為單中心回顧性研究，納入的食管癌患者數量有限，并且僅對患者的部分基線資料和CPET指標進行分析。后續將繼續擴大樣本量，并結合臨床指標如動脈血氣等，建立系統的食管癌術后并發癥預測模型，通過可視化評估工具對患者進行個體化預測評估，提高臨床診療效率，節約醫療資源，減輕患者壓力與痛苦。
利益沖突：無。
作者貢獻：任夢怡參與論文設計和初稿撰寫；李瑾、張明、陳偉負責論文審閱與修改；張淼、高民負責數據收集整理與分析。
