心房功能性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）是指心房顫動（atrial fibrillation，AF）患者出現的左心房（left atrium，LA）擴大、左心室不擴大或僅輕度擴大、左心室射血分數保留的二尖瓣反流，二尖瓣本身無明顯病變的疾病狀態。目前針對AFMR的病因、病理生理和機制尚不完全清楚。現有研究發現，AFMR的病因主要包括AF、LA及二尖瓣環擴大，瓣環形狀破壞，瓣葉重塑不能代償瓣環擴張，以及二尖瓣后葉因房室牽拉而導致的損傷等。AFMR與患者的死亡率和心力衰竭再住院等風險增加相關，因此AFMR是心力衰竭合并AF患者的一個重要治療目標。但目前AFMR的最佳治療尚存在爭議，因此本文將對AFMR的定義、病因、病理生理學機制、治療及預后相關文獻進行綜述。
引用本文： 黃火旺, 李鵬, 韓燊, 林黎, 龍瑾庭, 劉桂花, 李亞雄, 李海鷗. 心房功能性二尖瓣反流的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(9): 1369-1375. doi: 10.7507/1007-4848.202211097 復制
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二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是全球最常見的心臟瓣膜疾病之一[1]。根據病因可將其分為原發性MR和繼發性MR。原發性MR是指二尖瓣組織本身器質性病變導致的MR，如退行性、風濕性或先天性病變等引起的MR。繼發性或功能性MR（functional MR，FMR）是指二尖瓣本身沒有器質性病變的MR。FMR長期以來被認為只是左心室疾病引起的MR，如左心室的整體擴張（如擴張型心肌病）或局部重塑（如心肌梗死）導致乳頭肌向外移位，從而牽拉二尖瓣葉，使其無法充分閉合引起MR[2]。此外，研究[3]還發現一種FMR的亞型，屬于CarpentierⅠ型，瓣葉運動正常，沒有明顯的二尖瓣病變，通常左心室擴張不明顯并且保留左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF，LVEF＞50%），這種形式的FMR通常與AF和/或左心房擴張有關，故將其稱為心房功能性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）。由于AFMR的病因、機制和臨床表現與繼發于左心室收縮功能障礙的傳統FMR即心室功能性二尖瓣反流（ventricular functional mitral regurgitation，VFMR）不完全相同（圖1），因此VFMR的手術指征、時機和技術可能不適用于AFMR的治療[4]。而目前AFMR的病因、形成機制不完全清楚，治療方案尚有爭議。本文主要對AFMR的定義、病因與機制、治療及預后現狀進行綜述。
圖1
AFMR、VFMR病因及其形成機制
起始原因不同的左室擴張也可引起AFMR，而起始原因不同的左房擴張也可引起VFMR；AFMR：心房功能性二尖瓣反流；VFMR：心室功能性二尖瓣反流
1 心房功能性二尖瓣反流的定義
AFMR是Gertz等[3]于2011年首次提出并將其描述為一種起源于慢性心房顫動（atrial fibrillation，AF）的FMR。后有研究[4]指出，AFMR是由左心房增大引起二尖瓣環擴張，進而導致瓣葉對合不足引起。近幾年AFMR作為一個新概念已被廣泛討論，然而AFMR的定義、病因、形成機制及治療仍尚存爭議。近年歐美指南也并未將AFMR描述為FMR的一種獨特形式[5]。根據目前AFMR相關研究可將其定義為具有以下特征的MR：（1）左心房擴張，主要見于AF患者；（2）二尖瓣復合體無明顯退行性改變；（3）無明顯的左心室收縮功能障礙或擴張。但目前尚無相關指南及研究提出明確的LVEF和左心室大小的閾值作為AFMR排除和納入標準，國外大多數AFMR的研究使用50%作為LVEF閾值。有研究[6-8]還將左心室舒張期直徑或容積的閾值作為AFMR研究的正常測量值。但是在臨床中，由于慢性MR導致的容量負荷過重，使得AFMR患者可能會出現左心室擴張，并且AFMR患者在晚期也可能出現LVEF下降。因此，如果患者的FMR起源于左心房擴張，而不是左心室擴張或收縮功能障礙，則輕度左心室擴張或輕度左心室收縮功能障礙患者也應被視為患有AFMR。
2 心房功能性二尖瓣反流病因及形成機制
AFMR是近年來發現的一種新疾病，其病因、形成機制尚未完全闡明。目前的研究表明AFMR病因主要包括AF、左心房擴大、二尖瓣環幾何形狀改變、二尖瓣葉重塑不能代償瓣環擴張等。
2.1 心房顫動
首先AFMR是一種起源于慢性AF的FMR，AF是AFMR的主要病因。Liang等[9]的研究表明AF導致心房收縮功能暫時喪失，使左心房容量增多造成負荷加重；而慢性持續性AF可導致左心房代償性擴大。由于二尖瓣環與左心房解剖位置相鄰，兩者間沒有維持結構的纖維骨架，因此二尖瓣后葉容易受到心肌牽拉從而發生位移，進而引起MR。Silbiger等[10]的研究指出，二尖瓣環的收縮受左心室電活動的影響。在AF患者中，混亂的心房收縮阻止了左心房纖維組織括約肌樣收縮（心房收縮），導致二尖瓣環擴張，引起MR。而在一些AF患者中，則發生了所謂的心室代償，使整個瓣環面積減少；當心室代償缺失時，瓣環面積在整個心動周期內保持不變，此時由于瓣葉覆蓋不足出現顯著的MR。Gertz等[3]發現，與AF復發患者相比，經導管射頻消融恢復竇性心律的MR患者左心房直徑和二尖瓣環徑明顯減小，MR程度明顯降低，進一步提示AF可導致AFMR的發生，并隨著AF的進展引起中、重度AFMR。此外，有研究[11]發現，陣發性AF患者心房收縮功能不僅在AF期間喪失，甚至在竇性心律期間也會減弱，導致二尖瓣環擴張，引起MR。因此AF引起AFMR的機制有待進一步研究。
2.2 左心房擴大
研究[3,5]表明，左心房擴張是AFMR的主要病因之一。引起左心房擴大的病因眾多，如高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖、瓣膜性心臟病、充血性心力衰竭、缺血、內分泌異常、炎癥和感染等。這些病因會直接或間接導致心房壓力升高或容積過載，引起左心房擴大[12]。另一方面，長期AF也會導致心房進行性擴張[13]。長期AF可能觸發細胞水平的變化，導致心肌細胞收縮力下降、順應性增加和心房結構重塑[14]。Tanimoto等[15]的研究結果表明，在左心房擴張時，二尖瓣環擴大導致MR，MR會進一步擴大左心房，間接擴大二尖瓣環，導致進一步反流，并形成惡性循環。此外左心房擴大可能通過左心房后壁移位而對二尖瓣后葉施加張力，改變二尖瓣環的形狀，從而干擾二尖瓣葉的接合，進而引起MR。
2.3 二尖瓣幾何形態的改變
研究[16]表明，二尖瓣幾何形態改變是AFMR的主要病因及形成機制之一。正常情況下，二尖瓣環是一個動態的橢圓形鞍狀結構，將二尖瓣與心室和心房連接起來，二尖瓣前葉固定在主動脈根部，因此二尖瓣可能受到保護，不受左心房增大的影響。相反，后葉與左心房后壁相鄰，隨著左心房增大，左心房后壁向下和向后移位對二尖瓣后葉施加張力，可能導致瓣葉錯位和MR。當MR在這種情況下發生時，可能導致左心房進一步增大，加重MR程度[17]。有研究[16]顯示，二尖瓣環擴張主要是由左心房擴張而不是由左心室擴張引起，但這一機制尚未闡明。左心房和左心室對二尖瓣環的影響主要取決于二尖瓣環解剖位置。實際上，二尖瓣環通常位于左心室和左心房的交界處或左心房壁，與左心室不接觸。相反，二尖瓣環沒有位于與左心房不接觸的左心室壁上，二尖瓣環遠離左心室邊緣的現象稱為二尖瓣環分離[18]。二尖瓣環分離并非在所有AFMR患者中都可見，即使在同一患者中也不是同質性的。最近在AFMR研究中已經證實，二尖瓣環的大小和功能僅與左心房體積呈正相關，而與左心室大小和功能無關。Kagiyama等[8]通過經胸超聲心動圖長軸切面測量，產生顯著AFMR（中等或以上程度）的二尖瓣環面積為21～22 cm2/m2。二尖瓣環擴張是導致AFMR的獨特機制的假說一直備受爭議，其機制需要進一步研究證實。而AFMR定義為伴有左心房和二尖瓣環擴張的繼發性MR，其可分為兩種類型：一種為二尖瓣前葉（anterior leaflet mitral valve，AML）及二尖瓣后葉（posterior leaflet mitral valve，PML）沿著瓣環平面變平和有中央射流的MR；另一種為AML沿著瓣環平面變平伴瓣葉假性脫垂以及PML栓系形成伴后瓣葉下腱索攣縮和偏心射流的MR。在重度AFMR患者中，AML沿二尖瓣環平面變平，PML在收縮中期向左心室腔彎曲[10]，左心房向后方擴張，二尖瓣環后部從左心室頂后部向后移位至左心房側，左心房向后擴大引起左心室后基底部向內彎曲，在收縮期左心室基底部后移突出導致二尖瓣環的后移，PML的尖端通過乳頭肌和腱索牽拉到左心室后部，這種起源于左心房擴張的PML牽拉被稱為心房瓣葉栓系[19]。心房瓣葉栓系形成的結果是PML彎曲，從而限制PML的運動。PML的這種功能性限制最初見于風濕性二尖瓣疾病所致的巨大左心房患者，傳統上被稱為后瓣葉下腱索攣縮[20]。與風濕性二尖瓣疾病患者相比，目前AFMR患者的PML瓣下腱索攣縮可被認為是更純粹的功能性損傷[21]。目前區分這兩種類型AFMR的因素尚不清楚，Akamatsu等[20]納入的159例持續性AF且LVEF保持不變的患者中13例有顯著的AFMR，其中7例（54%）患者有PML瓣下腱索攣縮，這7例患者中有4例同時存在顯著的MR和PML瓣下腱索攣縮伴偏心射流的MR。其研究結果還提示：（1）收縮期左心室大小和左心房大小是MR分級的獨立決定因素；（2）在收縮期二尖瓣形態參數中，二尖瓣環大小和PML瓣下腱索攣縮的存在都是MR分級的獨立決定因素；（3）二尖瓣環大小主要是由左心房大小決定，但左心室大小也是二尖瓣環大小的獨立決定因素；（4）左心室大小與PML瓣下腱索攣縮現象有關，而與左心室收縮期容積指數無關。這些發現表明，二尖瓣環擴張和PML瓣下腱索攣縮可能都是由AF誘導的左心房擴大導致的，并引起MR。此外由MR引起的容量負荷過重造成左心房和左心室擴張，可能導致二尖瓣環進一步擴張和MR惡化。
2.4 二尖瓣葉重塑
近年Chaput等[22]的研究表明，二尖瓣葉重塑不足以代償二尖瓣環的擴張也是AFMR的一種重要病因。近年來心臟瓣膜適應周圍結構擴張的能力被人們重視。主動脈瓣關閉不全時，隨著左心室擴張，二尖瓣表面積增加，從而防止MR[22]；AF時出現孤立性二尖瓣環擴張并且左心室功能正常，隨著二尖瓣環擴張的增加，二尖瓣葉重塑不能代償二尖瓣環擴張，可能導致MR的產生和進一步惡化。有研究[23]證實，在VFMR患者中，收縮期時二尖瓣葉擴張覆蓋二尖瓣環，這一現象代表了瓣葉重塑，具有顯著VFMR的患者二尖瓣葉閉合面積與瓣葉面積之比較小，這一現象也同樣代表了瓣葉重塑不足。經食管三維超聲心動圖研究[8,24]也提示這是無左心室功能障礙AFMR的一個重要病因。
綜上所述，AFMR的發病機制復雜，相對模糊。左心房擴張、二尖瓣環幾何形狀、二尖瓣葉栓系形成、瓣葉重塑等均發揮作用。此外，左心房、左心室和二尖瓣功能是相互關聯的，但AFMR患者的MR、AF、左心房與二尖瓣環擴張的順序和關系仍有爭議，有待未來進一步研究探索。
3 心房功能性二尖瓣反流患病率和預后
目前有關AFMR患病率和預后的研究也較少，各研究之間的患病率差異很大，這可能與MR分級方法和研究人群的差異有關。研究[5]發現，在接受經胸超聲心動圖檢查無其他潛在心臟病或LVEF降低的AF患者中，顯著AFMR的患病率為8.1%，而長期持續性AF（持續時間>10年）患者的患病率為28%。在重度AFMR患者中，隨訪24個月，因心臟死亡或心力衰竭惡化住院的無事件發生率為53%。重度AFMR合并繼發性三尖瓣反流的患者預后最差，隨訪24個月的無事件發生率僅為27%，因此其治療應該受到更多的關注。據研究[21]報道，因心力衰竭住院且保留LVEF的持續性AF患者中，即使在藥物治療后出院，仍然有更高的AFMR患病率（37%～44%），且AFMR與出院后隨訪期間因心力衰竭再次入院有關。一項對727名人群的研究[25]發現，首次診斷為孤立性中度或重度MR的患者器質性MR、VFMR和AFMR患病率分別為32%、38%和27%。該研究還表明，隨著患者年齡的增長，AFMR的患病率也隨之增加；且AFMR與患者死亡率或心力衰竭發生率有關。Kim等[26]報道，經藥物治療的AFMR患者的預后優于伴有左心室功能障礙的VFMR患者，但比原發性MR患者的預后更差。因此，在當今的老齡化社會中，AFMR的適時診斷和治療對于預防AF患者的心臟死亡和心力衰竭將變得更加重要。
4 心房功能性二尖瓣反流治療進展
由于AFMR與VFMR不同，具有獨特的病理生理學特征，目前對這一疾病的認識和研究不足，對于其病因及形成機制仍尚不完全清楚。最近公布的歐美指南[4,27]也并未明確區分繼發性MR及AFMR的治療差異，且當前AFMR治療方案的相關研究較少，因此其治療尚存在爭議。最佳心力衰竭藥物治療是包括AFMR在內的繼發性MR的基礎治療，經證明，最佳心力衰竭藥物治療對VFMR患者（通過左心室反向重構）、心力衰竭患者和AF患者是有益的。血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑的小型研究[24]報道了其對左心房體積和預防左心房重塑的有益影響，因為MR增加了失代償左心房和左心室的容量負荷過載。此外，良好的高血壓控制可以通過改善左心室舒張功能障礙和由此產生的心力衰竭降低AFMR發生率[28]，但這些藥物的使用是否影響AFMR的發病率仍有待研究。
AF是AFMR的主要病因，包括藥物治療、心臟復律、導管或手術消融均為AFMR患者的有效治療策略。雖然藥物治療易于實施且無創，但許多抗心律失常藥物具有負性肌力和致心律失常作用，應謹慎使用，尤其是在心力衰竭患者中。Andrade等[29]的研究表明，抗心律失常藥物在維持竇性心律方面有一定效果，但可因不耐受而出現高戒斷率，包括促心律失常和心外副作用，在某些情況下還會增加死亡率。Deferm等[30]的研究報告稱，心臟復律后1個月左心房體積有所縮小，MR程度也相應減輕，提示AF復律對改善AFMR患者的左心房容積和反流程度有相應的治療效果。此外，Gertz等[3]認為，通過AF導管消融恢復竇性心律，可逆轉左心房擴大，對AFMR有治療作用；與未恢復竇性心律的患者相比，左心房大小和二尖瓣環尺寸的減小幅度更大，顯著MR的發生率更低，這表明AF和MR之間存在因果關系。因此，AFMR可以通過逆轉左心房重塑，從竇性心律恢復策略中受益。然而，這種策略只能在疾病早期階段采用，因為AF持續時間與維持竇性心律的能力成反比。早期AF復律或射頻消融對AFMR治理效果還需要前瞻性試驗進一步檢驗。
手術干預可能是目前AFMR患者的最佳治療選擇。2020年更新的日本心臟瓣膜病治療指南對繼發性MR和AFMR進行了區分[31]。盡管有藥物治療，但仍建議對AFMR合并頻繁心力衰竭的患者進行二尖瓣手術。2021歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會（ESC/EACTS）指南[27]也提到對于中度及以上AFMR（有效反流口面積≥0.2 cm2）患者需行手術干預，并可通過二尖瓣環折疊術（mitral annular plication，MAP）得到更有效治療。使用人工瓣環的MAP是治療AFMR的一種基本外科手術。二尖瓣環擴張是AFMR的主要病因，Shibata等[32]指出當二尖瓣環收縮期前后徑＞35 mm時，應積極行手術治療。2010年，Kilic等[33]報告了1例因孤立性環狀擴張導致嚴重FMR的病例。2012年，Vohra等[34]報道了20例使用半環或全環進行MAP的手術病例。2015年，Takahashi等[6]報告了10例手術病例，其中AFMR的MAP減輕了MR嚴重程度，減小了左心房直徑，減少了復發性心力衰竭。上述研究提示MAP可能是AFMR最可靠的外科治療方法，但小型研究報告[35]顯示有較高的復發率。盡管較多的研究報道了MAP對AFMR的作用，但仍有相關研究對其耐久性和有效性表示擔憂。Balogh等[36]報道了1項對131例經右胸小切口手術患者的回顧性研究，圍手術期30 d死亡率為0.1%。在這些研究中LVEF正常的心力衰竭患者和二尖瓣環徑>32 mm患者被排除在外（中位二尖瓣環徑為28 mm）。這些研究納入的病例中，患者都處于病變早期，因此MAP 可能是AFMR 晚期并且手術風險較低患者的有效治療方案，而其早期治療效果有待進一步研究。
Sakaguchi等[35]的研究報道了20例AFMR患者的外科治療，所有患者均接受了MAP，但有4例患者復發，其中2例需要再次手術。1例MR復發患者出現左心室擴大和瓣葉栓系形成，表明在某些情況下僅行MAP是不夠的。對于巨大左心房、二尖瓣環極度擴大的晚期患者，還需要行額外手術，如人工腱索置換，以及在后葉上用心包補片進行擴大手術等。在一些左心房極度擴張且后葉解剖結構較短的患者中，單獨MAP很難進行二尖瓣修復。由于瓣環向后移位，后葉被向后牽拉縮短，減少瓣葉接合面積。在這種情況下，后葉補片擴大術是一種有效的附加技術，可以恢復足夠的瓣葉對合面積。有研究[37]通過對16例行自體心包后葉補片擴張術AFMR患者進行回顧性研究，發現心包后葉補片可顯著減小左心房容積，減輕MR反流程度，提高存活率和降低MR復發率。由于左心房增大和AF是AFMR的根本原因，因此縮小左心房容積是手術治療的關鍵之一。通過減小左心房可以恢復二尖瓣解剖形狀并控制反流，所以左心房折疊術（left atrial plication，LAP）也是AFMR患者常規合并手術。對于AFMR伴有巨大左心房（左心房直徑≥65 mm）的患者，除常規行MAP外應常規行LAP。Kaneyuki等[38]評估了MAP和LAP對二尖瓣間隔角（mitral-septal angle，MSA）的影響，當其值低于70°時，MSA是異常渦流的危險因素；MSA隨著MAP瓣環尺寸的減小而減小，而在接受LAP的患者中則增大。Matsumori等[39]在其AFMR隊列的一個子集中報道了LAP的積極作用，表明由于MSA的變化，MR可以通過LAP單獨進行糾正，而無需行MAP。除了對二尖瓣裝置的幾何形狀有積極影響外，LAP還導致左心房體積減小，這是AF患者不良心臟事件的一個強有力預測因素。
隨著對AFMR研究的不斷深入，MitraClip的導管緣對緣修復也開始應用于AFMR患者的治療中。盡管使用MitraClip進行經皮導管緣對緣修復已成為有癥狀MR高危患者的有效治療選擇之一，但仍不清楚MitraClip治療是否對AFMR患者有利。在Machino-Ohtsuka等[7]的包含448例經皮導管緣對緣修復的回顧性研究中，AFMR患者的二尖瓣、二尖瓣環前后徑和二尖瓣反流面積在夾閉后的下降幅度大于VFMR患者。在AFMR患者中如果發生顯著的左心房擴張，則常會導致PML栓系和運動限制。在目前的研究中，AFMR患者并未檢測到顯著的PML栓系形成。因此，Machino-Ohtsuka等[7]的研究結果僅適用于二尖瓣環擴張但無明顯PML栓系形成的患者。總之，即使結果表明，經皮緣對緣二尖瓣修復術可改善AFMR患者的MR程度，增加瓣葉對合面積，二尖瓣瓣環前后徑和瓣環面積的減小幅度也大于VFMR患者[40]。這些研究結果表明，經導管二尖瓣修補術是介入治療的首選方法，尤其是老年患者。由于AFMR的定義和治療存在廣泛差異，每種特定手術技術的總體有效性尚不清楚，具體的手術時機和手術指征也尚無定論。
5 總結與展望
AFMR具有獨特的病理生理學特征。目前對這一疾病的認識和報道不足，對于其定義、發病機制及治療尚存在爭議。AF引起的左心房擴張導致的二尖瓣環擴張對于AFMR的產生是必要的，瓣葉重塑不足以導致AFMR的發展，同時PML瓣下腱索攣縮也與AFMR的發生有關。由于左心房和左心室的進行性擴張以及MR誘導的容量負荷過大，導致二尖瓣環進一步擴張，使AFMR加重。目前的大多數指南沒有涉及AFMR的治療。一般來說，在考慮AFMR干預之前，首先應進行規范化心力衰竭藥物治療。對于同時合并AF和AFMR患者，通過導管消融維持竇性心律可降低MR負擔，并減少左心房體積和二尖瓣環的大小。MAP是治療MR最常用的手術，對于嚴重AFMR患者，MAP的手術經驗仍然有限。國外的某些研究[32,35]表明，對于有明顯心房源性瓣葉栓系和PML的患者，MAP可作為二尖瓣環增大患者的有效輔助手段。同時，經導管MAP也是未來發展的方向，但這些都缺乏研究證據支持。對于AFMR的每種情況，需要進一步研究來確定AFMR的正確定義，闡明其病理生理學機制，了解其預后意義，并制定適當的治療策略。瓣膜層面的干預治療包括外科手術或內科介入能否使AFMR患者獲益，以及治療的時機和評估體系仍需進一步探討和完善。
利益沖突：無。
作者貢獻：黃火旺負責文章初稿撰寫和修改；李鵬對文章的相關內容進行指導和修正；林黎、韓燊、李亞雄負責論文設計；龍瑾庭、劉桂花、李海鷗負責數據整理。
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是全球最常見的心臟瓣膜疾病之一[1]。根據病因可將其分為原發性MR和繼發性MR。原發性MR是指二尖瓣組織本身器質性病變導致的MR，如退行性、風濕性或先天性病變等引起的MR。繼發性或功能性MR（functional MR，FMR）是指二尖瓣本身沒有器質性病變的MR。FMR長期以來被認為只是左心室疾病引起的MR，如左心室的整體擴張（如擴張型心肌病）或局部重塑（如心肌梗死）導致乳頭肌向外移位，從而牽拉二尖瓣葉，使其無法充分閉合引起MR[2]。此外，研究[3]還發現一種FMR的亞型，屬于CarpentierⅠ型，瓣葉運動正常，沒有明顯的二尖瓣病變，通常左心室擴張不明顯并且保留左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF，LVEF＞50%），這種形式的FMR通常與AF和/或左心房擴張有關，故將其稱為心房功能性二尖瓣反流（atrial functional mitral regurgitation，AFMR）。由于AFMR的病因、機制和臨床表現與繼發于左心室收縮功能障礙的傳統FMR即心室功能性二尖瓣反流（ventricular functional mitral regurgitation，VFMR）不完全相同（圖1），因此VFMR的手術指征、時機和技術可能不適用于AFMR的治療[4]。而目前AFMR的病因、形成機制不完全清楚，治療方案尚有爭議。本文主要對AFMR的定義、病因與機制、治療及預后現狀進行綜述。
圖1
AFMR、VFMR病因及其形成機制
起始原因不同的左室擴張也可引起AFMR，而起始原因不同的左房擴張也可引起VFMR；AFMR：心房功能性二尖瓣反流；VFMR：心室功能性二尖瓣反流
1 心房功能性二尖瓣反流的定義
AFMR是Gertz等[3]于2011年首次提出并將其描述為一種起源于慢性心房顫動（atrial fibrillation，AF）的FMR。后有研究[4]指出，AFMR是由左心房增大引起二尖瓣環擴張，進而導致瓣葉對合不足引起。近幾年AFMR作為一個新概念已被廣泛討論，然而AFMR的定義、病因、形成機制及治療仍尚存爭議。近年歐美指南也并未將AFMR描述為FMR的一種獨特形式[5]。根據目前AFMR相關研究可將其定義為具有以下特征的MR：（1）左心房擴張，主要見于AF患者；（2）二尖瓣復合體無明顯退行性改變；（3）無明顯的左心室收縮功能障礙或擴張。但目前尚無相關指南及研究提出明確的LVEF和左心室大小的閾值作為AFMR排除和納入標準，國外大多數AFMR的研究使用50%作為LVEF閾值。有研究[6-8]還將左心室舒張期直徑或容積的閾值作為AFMR研究的正常測量值。但是在臨床中，由于慢性MR導致的容量負荷過重，使得AFMR患者可能會出現左心室擴張，并且AFMR患者在晚期也可能出現LVEF下降。因此，如果患者的FMR起源于左心房擴張，而不是左心室擴張或收縮功能障礙，則輕度左心室擴張或輕度左心室收縮功能障礙患者也應被視為患有AFMR。
2 心房功能性二尖瓣反流病因及形成機制
AFMR是近年來發現的一種新疾病，其病因、形成機制尚未完全闡明。目前的研究表明AFMR病因主要包括AF、左心房擴大、二尖瓣環幾何形狀改變、二尖瓣葉重塑不能代償瓣環擴張等。
2.1 心房顫動
首先AFMR是一種起源于慢性AF的FMR，AF是AFMR的主要病因。Liang等[9]的研究表明AF導致心房收縮功能暫時喪失，使左心房容量增多造成負荷加重；而慢性持續性AF可導致左心房代償性擴大。由于二尖瓣環與左心房解剖位置相鄰，兩者間沒有維持結構的纖維骨架，因此二尖瓣后葉容易受到心肌牽拉從而發生位移，進而引起MR。Silbiger等[10]的研究指出，二尖瓣環的收縮受左心室電活動的影響。在AF患者中，混亂的心房收縮阻止了左心房纖維組織括約肌樣收縮（心房收縮），導致二尖瓣環擴張，引起MR。而在一些AF患者中，則發生了所謂的心室代償，使整個瓣環面積減少；當心室代償缺失時，瓣環面積在整個心動周期內保持不變，此時由于瓣葉覆蓋不足出現顯著的MR。Gertz等[3]發現，與AF復發患者相比，經導管射頻消融恢復竇性心律的MR患者左心房直徑和二尖瓣環徑明顯減小，MR程度明顯降低，進一步提示AF可導致AFMR的發生，并隨著AF的進展引起中、重度AFMR。此外，有研究[11]發現，陣發性AF患者心房收縮功能不僅在AF期間喪失，甚至在竇性心律期間也會減弱，導致二尖瓣環擴張，引起MR。因此AF引起AFMR的機制有待進一步研究。
2.2 左心房擴大
研究[3,5]表明，左心房擴張是AFMR的主要病因之一。引起左心房擴大的病因眾多，如高血壓、阻塞性睡眠呼吸暫停、肥胖、瓣膜性心臟病、充血性心力衰竭、缺血、內分泌異常、炎癥和感染等。這些病因會直接或間接導致心房壓力升高或容積過載，引起左心房擴大[12]。另一方面，長期AF也會導致心房進行性擴張[13]。長期AF可能觸發細胞水平的變化，導致心肌細胞收縮力下降、順應性增加和心房結構重塑[14]。Tanimoto等[15]的研究結果表明，在左心房擴張時，二尖瓣環擴大導致MR，MR會進一步擴大左心房，間接擴大二尖瓣環，導致進一步反流，并形成惡性循環。此外左心房擴大可能通過左心房后壁移位而對二尖瓣后葉施加張力，改變二尖瓣環的形狀，從而干擾二尖瓣葉的接合，進而引起MR。
2.3 二尖瓣幾何形態的改變
研究[16]表明，二尖瓣幾何形態改變是AFMR的主要病因及形成機制之一。正常情況下，二尖瓣環是一個動態的橢圓形鞍狀結構，將二尖瓣與心室和心房連接起來，二尖瓣前葉固定在主動脈根部，因此二尖瓣可能受到保護，不受左心房增大的影響。相反，后葉與左心房后壁相鄰，隨著左心房增大，左心房后壁向下和向后移位對二尖瓣后葉施加張力，可能導致瓣葉錯位和MR。當MR在這種情況下發生時，可能導致左心房進一步增大，加重MR程度[17]。有研究[16]顯示，二尖瓣環擴張主要是由左心房擴張而不是由左心室擴張引起，但這一機制尚未闡明。左心房和左心室對二尖瓣環的影響主要取決于二尖瓣環解剖位置。實際上，二尖瓣環通常位于左心室和左心房的交界處或左心房壁，與左心室不接觸。相反，二尖瓣環沒有位于與左心房不接觸的左心室壁上，二尖瓣環遠離左心室邊緣的現象稱為二尖瓣環分離[18]。二尖瓣環分離并非在所有AFMR患者中都可見，即使在同一患者中也不是同質性的。最近在AFMR研究中已經證實，二尖瓣環的大小和功能僅與左心房體積呈正相關，而與左心室大小和功能無關。Kagiyama等[8]通過經胸超聲心動圖長軸切面測量，產生顯著AFMR（中等或以上程度）的二尖瓣環面積為21～22 cm2/m2。二尖瓣環擴張是導致AFMR的獨特機制的假說一直備受爭議，其機制需要進一步研究證實。而AFMR定義為伴有左心房和二尖瓣環擴張的繼發性MR，其可分為兩種類型：一種為二尖瓣前葉（anterior leaflet mitral valve，AML）及二尖瓣后葉（posterior leaflet mitral valve，PML）沿著瓣環平面變平和有中央射流的MR；另一種為AML沿著瓣環平面變平伴瓣葉假性脫垂以及PML栓系形成伴后瓣葉下腱索攣縮和偏心射流的MR。在重度AFMR患者中，AML沿二尖瓣環平面變平，PML在收縮中期向左心室腔彎曲[10]，左心房向后方擴張，二尖瓣環后部從左心室頂后部向后移位至左心房側，左心房向后擴大引起左心室后基底部向內彎曲，在收縮期左心室基底部后移突出導致二尖瓣環的后移，PML的尖端通過乳頭肌和腱索牽拉到左心室后部，這種起源于左心房擴張的PML牽拉被稱為心房瓣葉栓系[19]。心房瓣葉栓系形成的結果是PML彎曲，從而限制PML的運動。PML的這種功能性限制最初見于風濕性二尖瓣疾病所致的巨大左心房患者，傳統上被稱為后瓣葉下腱索攣縮[20]。與風濕性二尖瓣疾病患者相比，目前AFMR患者的PML瓣下腱索攣縮可被認為是更純粹的功能性損傷[21]。目前區分這兩種類型AFMR的因素尚不清楚，Akamatsu等[20]納入的159例持續性AF且LVEF保持不變的患者中13例有顯著的AFMR，其中7例（54%）患者有PML瓣下腱索攣縮，這7例患者中有4例同時存在顯著的MR和PML瓣下腱索攣縮伴偏心射流的MR。其研究結果還提示：（1）收縮期左心室大小和左心房大小是MR分級的獨立決定因素；（2）在收縮期二尖瓣形態參數中，二尖瓣環大小和PML瓣下腱索攣縮的存在都是MR分級的獨立決定因素；（3）二尖瓣環大小主要是由左心房大小決定，但左心室大小也是二尖瓣環大小的獨立決定因素；（4）左心室大小與PML瓣下腱索攣縮現象有關，而與左心室收縮期容積指數無關。這些發現表明，二尖瓣環擴張和PML瓣下腱索攣縮可能都是由AF誘導的左心房擴大導致的，并引起MR。此外由MR引起的容量負荷過重造成左心房和左心室擴張，可能導致二尖瓣環進一步擴張和MR惡化。
2.4 二尖瓣葉重塑
近年Chaput等[22]的研究表明，二尖瓣葉重塑不足以代償二尖瓣環的擴張也是AFMR的一種重要病因。近年來心臟瓣膜適應周圍結構擴張的能力被人們重視。主動脈瓣關閉不全時，隨著左心室擴張，二尖瓣表面積增加，從而防止MR[22]；AF時出現孤立性二尖瓣環擴張并且左心室功能正常，隨著二尖瓣環擴張的增加，二尖瓣葉重塑不能代償二尖瓣環擴張，可能導致MR的產生和進一步惡化。有研究[23]證實，在VFMR患者中，收縮期時二尖瓣葉擴張覆蓋二尖瓣環，這一現象代表了瓣葉重塑，具有顯著VFMR的患者二尖瓣葉閉合面積與瓣葉面積之比較小，這一現象也同樣代表了瓣葉重塑不足。經食管三維超聲心動圖研究[8,24]也提示這是無左心室功能障礙AFMR的一個重要病因。
綜上所述，AFMR的發病機制復雜，相對模糊。左心房擴張、二尖瓣環幾何形狀、二尖瓣葉栓系形成、瓣葉重塑等均發揮作用。此外，左心房、左心室和二尖瓣功能是相互關聯的，但AFMR患者的MR、AF、左心房與二尖瓣環擴張的順序和關系仍有爭議，有待未來進一步研究探索。
3 心房功能性二尖瓣反流患病率和預后
目前有關AFMR患病率和預后的研究也較少，各研究之間的患病率差異很大，這可能與MR分級方法和研究人群的差異有關。研究[5]發現，在接受經胸超聲心動圖檢查無其他潛在心臟病或LVEF降低的AF患者中，顯著AFMR的患病率為8.1%，而長期持續性AF（持續時間>10年）患者的患病率為28%。在重度AFMR患者中，隨訪24個月，因心臟死亡或心力衰竭惡化住院的無事件發生率為53%。重度AFMR合并繼發性三尖瓣反流的患者預后最差，隨訪24個月的無事件發生率僅為27%，因此其治療應該受到更多的關注。據研究[21]報道，因心力衰竭住院且保留LVEF的持續性AF患者中，即使在藥物治療后出院，仍然有更高的AFMR患病率（37%～44%），且AFMR與出院后隨訪期間因心力衰竭再次入院有關。一項對727名人群的研究[25]發現，首次診斷為孤立性中度或重度MR的患者器質性MR、VFMR和AFMR患病率分別為32%、38%和27%。該研究還表明，隨著患者年齡的增長，AFMR的患病率也隨之增加；且AFMR與患者死亡率或心力衰竭發生率有關。Kim等[26]報道，經藥物治療的AFMR患者的預后優于伴有左心室功能障礙的VFMR患者，但比原發性MR患者的預后更差。因此，在當今的老齡化社會中，AFMR的適時診斷和治療對于預防AF患者的心臟死亡和心力衰竭將變得更加重要。
4 心房功能性二尖瓣反流治療進展
由于AFMR與VFMR不同，具有獨特的病理生理學特征，目前對這一疾病的認識和研究不足，對于其病因及形成機制仍尚不完全清楚。最近公布的歐美指南[4,27]也并未明確區分繼發性MR及AFMR的治療差異，且當前AFMR治療方案的相關研究較少，因此其治療尚存在爭議。最佳心力衰竭藥物治療是包括AFMR在內的繼發性MR的基礎治療，經證明，最佳心力衰竭藥物治療對VFMR患者（通過左心室反向重構）、心力衰竭患者和AF患者是有益的。血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體抑制劑的小型研究[24]報道了其對左心房體積和預防左心房重塑的有益影響，因為MR增加了失代償左心房和左心室的容量負荷過載。此外，良好的高血壓控制可以通過改善左心室舒張功能障礙和由此產生的心力衰竭降低AFMR發生率[28]，但這些藥物的使用是否影響AFMR的發病率仍有待研究。
AF是AFMR的主要病因，包括藥物治療、心臟復律、導管或手術消融均為AFMR患者的有效治療策略。雖然藥物治療易于實施且無創，但許多抗心律失常藥物具有負性肌力和致心律失常作用，應謹慎使用，尤其是在心力衰竭患者中。Andrade等[29]的研究表明，抗心律失常藥物在維持竇性心律方面有一定效果，但可因不耐受而出現高戒斷率，包括促心律失常和心外副作用，在某些情況下還會增加死亡率。Deferm等[30]的研究報告稱，心臟復律后1個月左心房體積有所縮小，MR程度也相應減輕，提示AF復律對改善AFMR患者的左心房容積和反流程度有相應的治療效果。此外，Gertz等[3]認為，通過AF導管消融恢復竇性心律，可逆轉左心房擴大，對AFMR有治療作用；與未恢復竇性心律的患者相比，左心房大小和二尖瓣環尺寸的減小幅度更大，顯著MR的發生率更低，這表明AF和MR之間存在因果關系。因此，AFMR可以通過逆轉左心房重塑，從竇性心律恢復策略中受益。然而，這種策略只能在疾病早期階段采用，因為AF持續時間與維持竇性心律的能力成反比。早期AF復律或射頻消融對AFMR治理效果還需要前瞻性試驗進一步檢驗。
手術干預可能是目前AFMR患者的最佳治療選擇。2020年更新的日本心臟瓣膜病治療指南對繼發性MR和AFMR進行了區分[31]。盡管有藥物治療，但仍建議對AFMR合并頻繁心力衰竭的患者進行二尖瓣手術。2021歐洲心臟病學會/歐洲心胸外科協會（ESC/EACTS）指南[27]也提到對于中度及以上AFMR（有效反流口面積≥0.2 cm2）患者需行手術干預，并可通過二尖瓣環折疊術（mitral annular plication，MAP）得到更有效治療。使用人工瓣環的MAP是治療AFMR的一種基本外科手術。二尖瓣環擴張是AFMR的主要病因，Shibata等[32]指出當二尖瓣環收縮期前后徑＞35 mm時，應積極行手術治療。2010年，Kilic等[33]報告了1例因孤立性環狀擴張導致嚴重FMR的病例。2012年，Vohra等[34]報道了20例使用半環或全環進行MAP的手術病例。2015年，Takahashi等[6]報告了10例手術病例，其中AFMR的MAP減輕了MR嚴重程度，減小了左心房直徑，減少了復發性心力衰竭。上述研究提示MAP可能是AFMR最可靠的外科治療方法，但小型研究報告[35]顯示有較高的復發率。盡管較多的研究報道了MAP對AFMR的作用，但仍有相關研究對其耐久性和有效性表示擔憂。Balogh等[36]報道了1項對131例經右胸小切口手術患者的回顧性研究，圍手術期30 d死亡率為0.1%。在這些研究中LVEF正常的心力衰竭患者和二尖瓣環徑>32 mm患者被排除在外（中位二尖瓣環徑為28 mm）。這些研究納入的病例中，患者都處于病變早期，因此MAP 可能是AFMR 晚期并且手術風險較低患者的有效治療方案，而其早期治療效果有待進一步研究。
Sakaguchi等[35]的研究報道了20例AFMR患者的外科治療，所有患者均接受了MAP，但有4例患者復發，其中2例需要再次手術。1例MR復發患者出現左心室擴大和瓣葉栓系形成，表明在某些情況下僅行MAP是不夠的。對于巨大左心房、二尖瓣環極度擴大的晚期患者，還需要行額外手術，如人工腱索置換，以及在后葉上用心包補片進行擴大手術等。在一些左心房極度擴張且后葉解剖結構較短的患者中，單獨MAP很難進行二尖瓣修復。由于瓣環向后移位，后葉被向后牽拉縮短，減少瓣葉接合面積。在這種情況下，后葉補片擴大術是一種有效的附加技術，可以恢復足夠的瓣葉對合面積。有研究[37]通過對16例行自體心包后葉補片擴張術AFMR患者進行回顧性研究，發現心包后葉補片可顯著減小左心房容積，減輕MR反流程度，提高存活率和降低MR復發率。由于左心房增大和AF是AFMR的根本原因，因此縮小左心房容積是手術治療的關鍵之一。通過減小左心房可以恢復二尖瓣解剖形狀并控制反流，所以左心房折疊術（left atrial plication，LAP）也是AFMR患者常規合并手術。對于AFMR伴有巨大左心房（左心房直徑≥65 mm）的患者，除常規行MAP外應常規行LAP。Kaneyuki等[38]評估了MAP和LAP對二尖瓣間隔角（mitral-septal angle，MSA）的影響，當其值低于70°時，MSA是異常渦流的危險因素；MSA隨著MAP瓣環尺寸的減小而減小，而在接受LAP的患者中則增大。Matsumori等[39]在其AFMR隊列的一個子集中報道了LAP的積極作用，表明由于MSA的變化，MR可以通過LAP單獨進行糾正，而無需行MAP。除了對二尖瓣裝置的幾何形狀有積極影響外，LAP還導致左心房體積減小，這是AF患者不良心臟事件的一個強有力預測因素。
隨著對AFMR研究的不斷深入，MitraClip的導管緣對緣修復也開始應用于AFMR患者的治療中。盡管使用MitraClip進行經皮導管緣對緣修復已成為有癥狀MR高危患者的有效治療選擇之一，但仍不清楚MitraClip治療是否對AFMR患者有利。在Machino-Ohtsuka等[7]的包含448例經皮導管緣對緣修復的回顧性研究中，AFMR患者的二尖瓣、二尖瓣環前后徑和二尖瓣反流面積在夾閉后的下降幅度大于VFMR患者。在AFMR患者中如果發生顯著的左心房擴張，則常會導致PML栓系和運動限制。在目前的研究中，AFMR患者并未檢測到顯著的PML栓系形成。因此，Machino-Ohtsuka等[7]的研究結果僅適用于二尖瓣環擴張但無明顯PML栓系形成的患者。總之，即使結果表明，經皮緣對緣二尖瓣修復術可改善AFMR患者的MR程度，增加瓣葉對合面積，二尖瓣瓣環前后徑和瓣環面積的減小幅度也大于VFMR患者[40]。這些研究結果表明，經導管二尖瓣修補術是介入治療的首選方法，尤其是老年患者。由于AFMR的定義和治療存在廣泛差異，每種特定手術技術的總體有效性尚不清楚，具體的手術時機和手術指征也尚無定論。
5 總結與展望
AFMR具有獨特的病理生理學特征。目前對這一疾病的認識和報道不足，對于其定義、發病機制及治療尚存在爭議。AF引起的左心房擴張導致的二尖瓣環擴張對于AFMR的產生是必要的，瓣葉重塑不足以導致AFMR的發展，同時PML瓣下腱索攣縮也與AFMR的發生有關。由于左心房和左心室的進行性擴張以及MR誘導的容量負荷過大，導致二尖瓣環進一步擴張，使AFMR加重。目前的大多數指南沒有涉及AFMR的治療。一般來說，在考慮AFMR干預之前，首先應進行規范化心力衰竭藥物治療。對于同時合并AF和AFMR患者，通過導管消融維持竇性心律可降低MR負擔，并減少左心房體積和二尖瓣環的大小。MAP是治療MR最常用的手術，對于嚴重AFMR患者，MAP的手術經驗仍然有限。國外的某些研究[32,35]表明，對于有明顯心房源性瓣葉栓系和PML的患者，MAP可作為二尖瓣環增大患者的有效輔助手段。同時，經導管MAP也是未來發展的方向，但這些都缺乏研究證據支持。對于AFMR的每種情況，需要進一步研究來確定AFMR的正確定義，闡明其病理生理學機制，了解其預后意義，并制定適當的治療策略。瓣膜層面的干預治療包括外科手術或內科介入能否使AFMR患者獲益，以及治療的時機和評估體系仍需進一步探討和完善。
利益沖突：無。
作者貢獻：黃火旺負責文章初稿撰寫和修改；李鵬對文章的相關內容進行指導和修正；林黎、韓燊、李亞雄負責論文設計；龍瑾庭、劉桂花、李海鷗負責數據整理。
