隨著技術的進步，目前的證據支持應用設備對心臟瓣膜病患者進行經導管介入治療，包括經導管主動脈瓣植入術、經導管二尖瓣或三尖瓣修復術、經導管二尖瓣植入術。在介入手術圍手術期均需要進行抗栓治療以預防血栓栓塞事件，這些治療與出血并發癥風險增加相關。截至目前，關于如何平衡這些患者的血栓和出血風險存在挑戰和爭議，因此最佳抗栓方案仍不清晰。本文總結了目前心臟瓣膜病患者經導管介入治療后抗栓治療的證據，并強調個體化抗栓方法的重要性。
引用本文： 蒙延海, 李露露, 張燕搏. 心臟瓣膜病患者經導管介入治療后抗栓治療研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(9): 1363-1368. doi: 10.7507/1007-4848.202310054 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
隨著技術的進步，臨床實踐中經導管介入治療心臟瓣膜病的安全性和有效性已逐漸得到證實[1-2]，包括經導管主動脈瓣植入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）、經導管二尖瓣植入術（transcatheter mitral valve implantation，TMVI）、經導管二尖瓣修復術（transcatheter mitral valve repair，TMVr）、經導管三尖瓣介入治療。心臟瓣膜病經導管介入手術均需在圍手術期或術后進行抗栓治療[1-3]。由于每種介入治療都具有特殊因素，尋找可以預防血栓栓塞并發癥并降低出血風險的最佳治療策略仍然具有挑戰。本綜述總結了在接受經導管介入治療的心臟瓣膜病患者進行抗栓治療的現有證據，并討論了個體化治療的重要性。
1 經導管主動脈瓣植入術患者的抗栓治療
TAVI已經成為嚴重癥狀性主動脈瓣狹窄患者的手術替代方案，在無法手術的患者中TAVI優于藥物治療。隨機臨床試驗[1-2,4-6]結果表明，在低、中、高手術風險患者中，TAVI不劣于甚至優于外科瓣膜置換術。由于設備的技術改進以及操作簡化，TAVI的適應證進一步擴大，因此接受TAVI的患者越來越多[7]。由于大多是老年患者，同時存在血栓和出血事件風險，因此確定TAVI術后最佳抗栓治療仍然具有挑戰[1-2,8]。
1.1 TAVI患者的血栓和出血風險
1.1.1 TAVI患者的血栓風險
TAVI患者的血栓栓塞風險取決于患者和手術相關特征[9-10]。臨床瓣膜血栓形成約占1%～2%，可能合并卒中、全身栓塞和心力衰竭[10]。TAVI術后亞臨床小葉血栓形成相對常見，發生率為15%～30%，可通過心臟增強CT顯示為低衰減小葉增厚和小葉運動減弱[9-10]。這些影像學發現與瓣膜狀態、人工瓣膜耐久性和臨床事件的關聯仍有爭議[9-11]。
缺血性卒中在TAVI術后第1年的發生率高達7%[7,12]，其發病率也隨時間的推移而降低[7]。圍手術期卒中可能是由主動脈鈣化物、器械碎片和主動脈壁碎片的栓塞引起[12-13]。術后卒中可部分解釋為由心房顫動（atrial fibrillation，AF）引起，約1/3的TAVI患者在入院時患有AF，其在手術期間或術后卒中發生率高達8%[7]。此外，重度主動脈瓣狹窄患者常伴有冠狀動脈和外周動脈疾病，這進一步增加了缺血性事件的風險[7]。
1.1.2 TAVI患者的出血風險
老年患者群體也存在較高的出血風險[14]。在TAVI術后5年內，約1/3的患者經歷了不同程度的出血事件，其發生與全因死亡風險增加相關，并且在非入路相關并發癥中更為明顯[15]。大多數出血發生在手術后早期（30 d內），晚期（長達1年）事件約占6%，常見出血并發癥包括胃腸道出血、神經系統障礙或創傷性跌倒后出血[16]。
1.2 TAVI術前抗栓治療
TAVI術前是否進行抗栓治療，目前沒有標準化方法，通常由醫生自行決定。在OCEAN[17]和TRITAVI[14]注冊數據庫中，術前使用阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）與單一抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）相比，患者住院期間的出血和輸血風險增加2倍，但在缺血保護方面沒有明顯益處。
對于需要使用口服抗凝藥物（oral anticoagulants，OACs）的患者，圍手術期管理方法在臨床實踐中也可能有所不同。維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists，VKAs）或非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）通常在手術前停用，根據當地實踐選擇性使用低分子肝素橋接治療，并在介入手術后重新開始[14,17]。術前持續使用OACs可能也是安全的[18]，但證據仍然有限。
1.3 TAVI術后抗栓治療
1.3.1 無長期使用OACs指征患者
TAVI術后的最佳抗栓治療策略尚無定論。一些研究[19-20]比較了TAVI術后不同抗栓治療方案的安全性和有效性。POPular TAVI試驗[20]在665例接受TAVI且無使用OACs指征的患者中，比較了使用SAPT與DAPT的治療效果：術后1年，與DAPT組相比，SAPT組總出血［15.1% vs. 26.6%，RR=0.57，95%CI（0.42，0.77），P=0.001］和非手術相關出血［15.1% vs. 24.9%，RR=0.61，95%CI（0.44，0.83），P=0.005］發生率更低，兩組的缺血事件差異無統計學意義。其他一些隨機試驗[19]結果也支持術后使用SAPT，這也得到了美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）指南[2]和歐洲心臟病學會（ESC）指南[8]的支持。但是，對于其他情況，如近期急性冠狀動脈綜合征或冠狀動脈支架植入術，需要聯合血小板抑制患者，1～6個月的DAPT仍然是治療選擇[2,8,21]。國內專家共識[11]指出：對于無OACs指征的患者建議口服抗血小板藥物（Ⅰ，A），并根據栓塞和出血風險選擇DAPT 3～6個月后長期SAPT治療。
在無長期使用OACs指征的TAVI患者中，使用VKAs或NOACs進行標準劑量或低劑量抗凝治療的效果存在爭議，并缺乏證據支持。GALILEO試驗[22]共納入
1.3.2 有長期使用OACs指征患者
相當比例的TAVI患者通常因AF需要使用OACs，這為治療決策帶來了額外的挑戰[2]。在POPular TAVI試驗（B隊列）[24]中，326例具有長期使用OACs適應證的患者在TAVI前被隨機分配到OACs聯合或不聯合氯吡格雷3個月組。1年后單獨OACs組總的出血［21.7% vs. 34.6%，RR=0.63，95%CI（0.43，0.90），P=0.01］和非手術相關出血［21.7% vs. 34.0%，RR=0.64，95%CI（0.44，0.92），P＜0.05］等主要終點風險較低，且兩組主要缺血性不良事件差異無統計學意義［13.4% vs. 17.3%，非劣效性95%CI（?11.9，4.0），RR=0.77；優效性95%CI（0.46，1.31）］。這提示單獨OACs治療相比OACs聯合抗血小板藥物策略具有更好的效果，并再次強調了在TAVI前使用氯吡格雷負荷劑量及其在TAVI術后與OACs聯用并無顯著效果，除非有并發癥需要應用[8]。2022年國內專家共識[11]也提出：對于有AF等其他OACs適應證的TAVI術后患者，建議終生使用OACs（Ⅰ，B）。
具有OACs指征的TAVI患者使用NOACs的證據有限。在ATLANTIS試驗[25]中，對于需要長期使用OACs的451例TAVI患者，阿哌沙班與VKAs相比具有類似的療效和安全性。多中心OCEAN注冊研究[26]也支持使用NOACs：在納入的403例TAVI合并AF患者中，出院時使用NOACs（n=227）或VKAs（n=176），與VKAs組相比，NOACs組的全因死亡風險較低［10.3% vs. 23.3%，HR=0.39，95%CI（0.20，0.74），P=0.005］。
1.4 特殊TAVI人群的注意事項
1.4.1 有臨床或亞臨床瓣膜血栓形成患者
臨床瓣膜血栓可能威脅生命，在瓣膜功能出現異常的早期應該懷疑血栓形成，不管是否出現明顯血栓[10]。無論是否使用橋接肝素，VKAs抗凝治療通常對血栓溶解和瓣膜功能恢復有效（即使對于慢性/組織化的血栓也有效），很少需要溶栓藥物[10]。
VKAs或NOACs抗凝治療在預防和治療亞臨床小葉血栓形成方面具有保護作用，且優于DAPT治療[9,25,27]。在GALILEO-4D研究[9]的231例無使用OACs指征的患者中，與抗血小板治療相比，利伐沙班10 mg/d可有效減少低密度瓣葉增厚（32.4% vs. 12.4%）。但以利伐沙班為基礎的策略與抗血小板組相比，總的臨床結果較差[22]。在ATLANTIS試驗[25]中，阿哌沙班的瓣膜血栓形成發生率低于抗血小板治療，但這并沒有轉化為臨床獲益。因此，需要進一步研究TAVI術后以VKAs或NOACs為基礎的方案對臨床及瓣膜相關結局的影響。
國內專家共識[11]建議：當有明確的臨床瓣膜血栓形成證據時，應考慮VKAs治療（Ⅱa，C），暫不推薦在亞臨床瓣膜血栓形成的情況下常規應用抗凝治療（Ⅲ，C）。
1.4.2 近期行冠狀動脈支架植入術患者
目前沒有證據可以指導行TAVI和近期冠狀動脈支架植入患者的決策。行冠狀動脈支架植入術患者應接受包括阿司匹林聯合P2Y12抑制劑的DAPT治療，其類型和持續時間取決于臨床表現和風險特征[21,28]。因此，DAPT應謹慎地個體化使用，如果為急性冠狀動脈綜合征植入冠狀動脈支架，可能首選阿司匹林聯合替格瑞洛或普拉格雷，而擇期植入支架后仍應首選氯吡格雷作為P2Y12抑制劑[21]。治療持續時間根據缺血和出血風險進行個體化調整，應符合最新指南[2,8,11]的推薦意見。停用DAPT后，繼續使用阿司匹林或單抗P2Y12抑制劑的決策目前沒有證據指導。
國內專家共識[11]建議：對于有OACs適應證且合并急性冠狀動脈綜合征或近期行冠狀動脈介入治療需要抗血小板治療的患者，應充分評估其血栓及出血風險，并根據出血風險選用抗血小板藥物及療程。
1.4.3 高出血風險患者
TAVI患者往往出血風險較高，這可能與年齡增長、合并癥以及整體虛弱有關[14, 16]。TAVI術后出血風險分層仍然有待解決，HAS-BLED（高血壓、異常腎臟和肝功能、卒中、出血、不穩定的國際標準化比值、老年、藥物或酒精）評分≥4時預測嚴重出血[29]。近期，高出血風險學術研究聯盟的標準用于冠狀動脈支架植入后出血風險分層的有效性已被驗證。然而，該標準是否能夠預測TAVI術后的出血風險仍需闡明[30]。對于高出血風險患者，術后SAPT治療似乎是替代DAPT可行的方案。國內專家共識[11]指出：對于出血風險較高的患者，建議縮短DAPT治療時間至1～3個月（慢性冠狀動脈綜合征）或3～6個月（急性冠狀動脈綜合征）。
2 經導管二尖瓣干預措施的抗血栓治療
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常見的二尖瓣疾病，超過1.5%的普通人群受影響[1-2,31]。長期以來，對于癥狀嚴重的MR患者，手術修復或使用生物或機械假體進行瓣膜置換是標準治療方法[1-2]。最近，已開發出多種經導管治療方法，可用于手術風險過高的嚴重MR患者以修復或置換二尖瓣[2,32]。TMVr技術，尤其是緣對緣修復術，現已成為高危MR患者的主要治療策略[2,33]。此外，TMVr與指南推薦的藥物治療相結合已被證明在特定的繼發性MR患者中具有一定價值[33]。TMVI逐漸成為治療嚴重MR的潛在策略[32]。與TMVr相比，TMVI可能具有一些優勢，包括更有效和更持久地減少MR，并適用于某些不適合修復的高風險解剖結構或情況，包括退變的二尖瓣生物瓣、修復失敗的二尖瓣成形環和嚴重二尖瓣環鈣化[32]。近一半接受經導管二尖瓣手術的患者存在嚴重虛弱和廣泛合并癥，其中約40%的患者存在AF，這使治療決策變得復雜[32-33]。這強調了合理且安全的經導管二尖瓣干預和抗血栓治療的重要性。
2.1 二尖瓣介入治療中的血栓風險
TMVI干預的患者需要抗栓治療以降低血栓栓塞風險，特別是在植入生物瓣時，血栓栓塞風險較高，且影響因素復雜[31]。在患者層面，潛在的風險因素包括已有或新發AF、左心室功能障礙和全身高凝狀態[31]。在瓣膜層面，二尖瓣裝置內的局部低流動模式往往促進血栓形成。總體而言，相比主動脈瓣位置，植入二尖瓣位置的生物瓣具有更高的血栓栓塞風險[2, 31]。特定的生物瓣特征也可能起到一定作用，這與其設計、植入方式和在二尖瓣裝置中錨定的機制有關[34]。
TMVI后的瓣膜血栓形成率是可變的，據文獻[34]報道，無論干預是在原發二尖瓣、二尖瓣修復失敗、生物瓣環退化還是嚴重二尖瓣環鈣化情況下進行，血栓形成率均比較高，發生率為6%～11%。在一項使用Tendyne系統（雅培公司）的前瞻性單臂研究[31]中，100例患者中有6例發生瓣膜血栓。使用Fortis TMVI系統（愛德華茲生命科學公司）的13例患者中報告了1例瓣膜血栓形成[35]。在HighLife系統的安全性和可行性研究[32]中，14例患者中發生了1例生物瓣血栓形成。
2.2 TMVI后的抗栓治療
目前尚無專門評估TMVI不同抗栓治療策略的前瞻性研究。因此，在臨床研究和實踐中存在相當大的治療差異。目前的數據表明，在TMVI術后進行常規抗凝治療可能具有臨床益處，與目前關于手術植入二尖瓣生物假體的建議一致[1-2]。在這種情況下，美國和歐洲指南[1-2]建議在TMVI術后使用VKAs抗凝治療3～6個月，目標國際標準化比值為2.5，以減輕術后早期血栓栓塞風險（Ⅱa），同時生物瓣膜的內皮化仍在進行中（通常在術后90～180 d內）。因此，對于無使用OACs指征的患者，開始使用VKAs并根據個體患者的血栓栓塞和出血風險調整治療時間似乎是可以接受的。在接受TMVI的患者中，NOACs可能是VKAs的替代治療，盡管它們的作用在很大程度上仍未得到驗證[36]。
關于長期治療方面，目前的指南[2]指出，對于所有植入生物瓣膜的二尖瓣患者，終生使用低劑量阿司匹林是合理的。在沒有其他臨床指征的情況下，6個月后延長抗凝治療是否增加生物瓣膜耐久性并對某些患者提供凈效益仍不確定。為此，TMVI患者可能受益于密切的臨床和超聲心動圖隨訪，以及時發現生物瓣膜功能障礙的征象（如瓣葉增厚、活動受限）[1-2]。如果確診為瓣膜血栓形成，應考慮開始或加強藥物抗凝治療，通常血栓會溶解，瓣膜功能恢復正常[1-2, 31]。
2.3 TMVr后的抗栓治療
經導管緣對緣二尖瓣修復術后不需要使用OACs，因為該手術的內在血栓形成傾向較低。該手術分經股靜脈和經心尖兩種途徑，涉及經房間隔穿刺和通過左心房插入大口徑導管，這可能使患者圍手術期缺血性事件（如心肌梗死）風險增加[37]。在EVERESTⅡ研究[38]的30 d隨訪中，TMVr患者缺血性卒中發生率為1%，高危登記研究[39]中術后30 d卒中發生率為2.6%，現實世界擴展多中心研究[37]中術后30 d卒中發生率為2.4%。指南[1-2]未提供TMVr的抗栓治療管理建議。目前最常采用的治療方案源自測試設備的臨床研究方案。通常情況下，在無使用OACs指征的患者中，治療方案包括持續1～6個月的阿司匹林和氯吡格雷的DAPT，然后單獨使用阿司匹林治療12個月或更長時間[33, 37]。目前，尚無研究探討這些患者長期使用抗血栓藥物的效果。
3 經導管三尖瓣介入手術的抗栓治療
經導管三尖瓣介入治療是導管介入式心臟瓣膜治療學的新領域。有明顯三尖瓣反流的患者通常為老年患者，有多種共病，常伴有需要長期使用OACs的AF。因此，其發生圍手術期和術后并發癥的風險較高[40]。
在外科實踐中，采用環縮成形術修復三尖瓣是繼發性三尖瓣反流的首選手術方法；相反，三尖瓣置換術通常適用于原發性三尖瓣反流或存在嚴重右心室功能障礙、三尖瓣環非常大的患者[40]。在導管介入技術方面，已經開發或正在開發多種技術以修復或替代三尖瓣，包括經導管瓣環成形術（如Cardioband、Millipide、Trialign）、三尖瓣葉嵌合增強裝置（如PASCAL、TriClip）和專用的原發性三尖瓣裝置（如NaviGate、Lux、TriSol、Triscend）[40]。此外，臨床越來越多地使用導管介入的主動脈瓣裝置進行三尖瓣瓣中瓣或環內瓣膜手術治療生物瓣膜三尖瓣失敗或三尖瓣修復失敗的高風險患者。
目前尚無循證醫學數據支持經導管三尖瓣介入治療患者進行抗栓治療的方案。與TMVr類似，在經導管三尖瓣修復后，積極的抗血栓治療可能并非強制性的。根據對外科生物瓣膜的建議推斷，在沒有抗栓治療適應證的情況下，經導管三尖瓣植入術后使用VKAs進行6個月的OACs治療似乎是合理的[1-2]。需注意的是，由于右側心腔的相對低流狀態，右側瓣膜的生物瓣血栓形成風險較左側瓣膜更高。因此，在這些患者中，尤其在沒有高出血風險特征的情況下，可能建議更長時間的OACs治療。
4 總結與展望
針對接受經導管介入治療的心臟瓣膜病患者，抗栓方案的決策仍然具有挑戰性，主要是因為缺乏充分、有力的隨機對照試驗證據。確定每例患者的最佳治療策略仍然是一個正在研究的課題。國內外的專業學會最近提供了臨床實踐指南和專家共識[2, 11, 41]，以幫助臨床醫生在這些患者中應用不斷演變的抗栓治療，但仍存在爭議和未解決的問題。在這種情況下，臨床醫生應以循證知識和患者需求為基礎，制定個體化治療策略，平衡血栓和出血風險。
利益沖突：無。
作者貢獻：蒙延海、李露露負責本文的撰寫和修改；張燕搏對文章的整體內容和框架進行審閱和指導。
隨著技術的進步，臨床實踐中經導管介入治療心臟瓣膜病的安全性和有效性已逐漸得到證實[1-2]，包括經導管主動脈瓣植入術（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）、經導管二尖瓣植入術（transcatheter mitral valve implantation，TMVI）、經導管二尖瓣修復術（transcatheter mitral valve repair，TMVr）、經導管三尖瓣介入治療。心臟瓣膜病經導管介入手術均需在圍手術期或術后進行抗栓治療[1-3]。由于每種介入治療都具有特殊因素，尋找可以預防血栓栓塞并發癥并降低出血風險的最佳治療策略仍然具有挑戰。本綜述總結了在接受經導管介入治療的心臟瓣膜病患者進行抗栓治療的現有證據，并討論了個體化治療的重要性。
1 經導管主動脈瓣植入術患者的抗栓治療
TAVI已經成為嚴重癥狀性主動脈瓣狹窄患者的手術替代方案，在無法手術的患者中TAVI優于藥物治療。隨機臨床試驗[1-2,4-6]結果表明，在低、中、高手術風險患者中，TAVI不劣于甚至優于外科瓣膜置換術。由于設備的技術改進以及操作簡化，TAVI的適應證進一步擴大，因此接受TAVI的患者越來越多[7]。由于大多是老年患者，同時存在血栓和出血事件風險，因此確定TAVI術后最佳抗栓治療仍然具有挑戰[1-2,8]。
1.1 TAVI患者的血栓和出血風險
1.1.1 TAVI患者的血栓風險
TAVI患者的血栓栓塞風險取決于患者和手術相關特征[9-10]。臨床瓣膜血栓形成約占1%～2%，可能合并卒中、全身栓塞和心力衰竭[10]。TAVI術后亞臨床小葉血栓形成相對常見，發生率為15%～30%，可通過心臟增強CT顯示為低衰減小葉增厚和小葉運動減弱[9-10]。這些影像學發現與瓣膜狀態、人工瓣膜耐久性和臨床事件的關聯仍有爭議[9-11]。
缺血性卒中在TAVI術后第1年的發生率高達7%[7,12]，其發病率也隨時間的推移而降低[7]。圍手術期卒中可能是由主動脈鈣化物、器械碎片和主動脈壁碎片的栓塞引起[12-13]。術后卒中可部分解釋為由心房顫動（atrial fibrillation，AF）引起，約1/3的TAVI患者在入院時患有AF，其在手術期間或術后卒中發生率高達8%[7]。此外，重度主動脈瓣狹窄患者常伴有冠狀動脈和外周動脈疾病，這進一步增加了缺血性事件的風險[7]。
1.1.2 TAVI患者的出血風險
老年患者群體也存在較高的出血風險[14]。在TAVI術后5年內，約1/3的患者經歷了不同程度的出血事件，其發生與全因死亡風險增加相關，并且在非入路相關并發癥中更為明顯[15]。大多數出血發生在手術后早期（30 d內），晚期（長達1年）事件約占6%，常見出血并發癥包括胃腸道出血、神經系統障礙或創傷性跌倒后出血[16]。
1.2 TAVI術前抗栓治療
TAVI術前是否進行抗栓治療，目前沒有標準化方法，通常由醫生自行決定。在OCEAN[17]和TRITAVI[14]注冊數據庫中，術前使用阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）與單一抗血小板治療（single antiplatelet therapy，SAPT）相比，患者住院期間的出血和輸血風險增加2倍，但在缺血保護方面沒有明顯益處。
對于需要使用口服抗凝藥物（oral anticoagulants，OACs）的患者，圍手術期管理方法在臨床實踐中也可能有所不同。維生素K拮抗劑（vitamin K antagonists，VKAs）或非維生素K拮抗劑口服抗凝藥（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）通常在手術前停用，根據當地實踐選擇性使用低分子肝素橋接治療，并在介入手術后重新開始[14,17]。術前持續使用OACs可能也是安全的[18]，但證據仍然有限。
1.3 TAVI術后抗栓治療
1.3.1 無長期使用OACs指征患者
TAVI術后的最佳抗栓治療策略尚無定論。一些研究[19-20]比較了TAVI術后不同抗栓治療方案的安全性和有效性。POPular TAVI試驗[20]在665例接受TAVI且無使用OACs指征的患者中，比較了使用SAPT與DAPT的治療效果：術后1年，與DAPT組相比，SAPT組總出血［15.1% vs. 26.6%，RR=0.57，95%CI（0.42，0.77），P=0.001］和非手術相關出血［15.1% vs. 24.9%，RR=0.61，95%CI（0.44，0.83），P=0.005］發生率更低，兩組的缺血事件差異無統計學意義。其他一些隨機試驗[19]結果也支持術后使用SAPT，這也得到了美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA）指南[2]和歐洲心臟病學會（ESC）指南[8]的支持。但是，對于其他情況，如近期急性冠狀動脈綜合征或冠狀動脈支架植入術，需要聯合血小板抑制患者，1～6個月的DAPT仍然是治療選擇[2,8,21]。國內專家共識[11]指出：對于無OACs指征的患者建議口服抗血小板藥物（Ⅰ，A），并根據栓塞和出血風險選擇DAPT 3～6個月后長期SAPT治療。
在無長期使用OACs指征的TAVI患者中，使用VKAs或NOACs進行標準劑量或低劑量抗凝治療的效果存在爭議，并缺乏證據支持。GALILEO試驗[22]共納入
1.3.2 有長期使用OACs指征患者
相當比例的TAVI患者通常因AF需要使用OACs，這為治療決策帶來了額外的挑戰[2]。在POPular TAVI試驗（B隊列）[24]中，326例具有長期使用OACs適應證的患者在TAVI前被隨機分配到OACs聯合或不聯合氯吡格雷3個月組。1年后單獨OACs組總的出血［21.7% vs. 34.6%，RR=0.63，95%CI（0.43，0.90），P=0.01］和非手術相關出血［21.7% vs. 34.0%，RR=0.64，95%CI（0.44，0.92），P＜0.05］等主要終點風險較低，且兩組主要缺血性不良事件差異無統計學意義［13.4% vs. 17.3%，非劣效性95%CI（?11.9，4.0），RR=0.77；優效性95%CI（0.46，1.31）］。這提示單獨OACs治療相比OACs聯合抗血小板藥物策略具有更好的效果，并再次強調了在TAVI前使用氯吡格雷負荷劑量及其在TAVI術后與OACs聯用并無顯著效果，除非有并發癥需要應用[8]。2022年國內專家共識[11]也提出：對于有AF等其他OACs適應證的TAVI術后患者，建議終生使用OACs（Ⅰ，B）。
具有OACs指征的TAVI患者使用NOACs的證據有限。在ATLANTIS試驗[25]中，對于需要長期使用OACs的451例TAVI患者，阿哌沙班與VKAs相比具有類似的療效和安全性。多中心OCEAN注冊研究[26]也支持使用NOACs：在納入的403例TAVI合并AF患者中，出院時使用NOACs（n=227）或VKAs（n=176），與VKAs組相比，NOACs組的全因死亡風險較低［10.3% vs. 23.3%，HR=0.39，95%CI（0.20，0.74），P=0.005］。
1.4 特殊TAVI人群的注意事項
1.4.1 有臨床或亞臨床瓣膜血栓形成患者
臨床瓣膜血栓可能威脅生命，在瓣膜功能出現異常的早期應該懷疑血栓形成，不管是否出現明顯血栓[10]。無論是否使用橋接肝素，VKAs抗凝治療通常對血栓溶解和瓣膜功能恢復有效（即使對于慢性/組織化的血栓也有效），很少需要溶栓藥物[10]。
VKAs或NOACs抗凝治療在預防和治療亞臨床小葉血栓形成方面具有保護作用，且優于DAPT治療[9,25,27]。在GALILEO-4D研究[9]的231例無使用OACs指征的患者中，與抗血小板治療相比，利伐沙班10 mg/d可有效減少低密度瓣葉增厚（32.4% vs. 12.4%）。但以利伐沙班為基礎的策略與抗血小板組相比，總的臨床結果較差[22]。在ATLANTIS試驗[25]中，阿哌沙班的瓣膜血栓形成發生率低于抗血小板治療，但這并沒有轉化為臨床獲益。因此，需要進一步研究TAVI術后以VKAs或NOACs為基礎的方案對臨床及瓣膜相關結局的影響。
國內專家共識[11]建議：當有明確的臨床瓣膜血栓形成證據時，應考慮VKAs治療（Ⅱa，C），暫不推薦在亞臨床瓣膜血栓形成的情況下常規應用抗凝治療（Ⅲ，C）。
1.4.2 近期行冠狀動脈支架植入術患者
目前沒有證據可以指導行TAVI和近期冠狀動脈支架植入患者的決策。行冠狀動脈支架植入術患者應接受包括阿司匹林聯合P2Y12抑制劑的DAPT治療，其類型和持續時間取決于臨床表現和風險特征[21,28]。因此，DAPT應謹慎地個體化使用，如果為急性冠狀動脈綜合征植入冠狀動脈支架，可能首選阿司匹林聯合替格瑞洛或普拉格雷，而擇期植入支架后仍應首選氯吡格雷作為P2Y12抑制劑[21]。治療持續時間根據缺血和出血風險進行個體化調整，應符合最新指南[2,8,11]的推薦意見。停用DAPT后，繼續使用阿司匹林或單抗P2Y12抑制劑的決策目前沒有證據指導。
國內專家共識[11]建議：對于有OACs適應證且合并急性冠狀動脈綜合征或近期行冠狀動脈介入治療需要抗血小板治療的患者，應充分評估其血栓及出血風險，并根據出血風險選用抗血小板藥物及療程。
1.4.3 高出血風險患者
TAVI患者往往出血風險較高，這可能與年齡增長、合并癥以及整體虛弱有關[14, 16]。TAVI術后出血風險分層仍然有待解決，HAS-BLED（高血壓、異常腎臟和肝功能、卒中、出血、不穩定的國際標準化比值、老年、藥物或酒精）評分≥4時預測嚴重出血[29]。近期，高出血風險學術研究聯盟的標準用于冠狀動脈支架植入后出血風險分層的有效性已被驗證。然而，該標準是否能夠預測TAVI術后的出血風險仍需闡明[30]。對于高出血風險患者，術后SAPT治療似乎是替代DAPT可行的方案。國內專家共識[11]指出：對于出血風險較高的患者，建議縮短DAPT治療時間至1～3個月（慢性冠狀動脈綜合征）或3～6個月（急性冠狀動脈綜合征）。
2 經導管二尖瓣干預措施的抗血栓治療
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是最常見的二尖瓣疾病，超過1.5%的普通人群受影響[1-2,31]。長期以來，對于癥狀嚴重的MR患者，手術修復或使用生物或機械假體進行瓣膜置換是標準治療方法[1-2]。最近，已開發出多種經導管治療方法，可用于手術風險過高的嚴重MR患者以修復或置換二尖瓣[2,32]。TMVr技術，尤其是緣對緣修復術，現已成為高危MR患者的主要治療策略[2,33]。此外，TMVr與指南推薦的藥物治療相結合已被證明在特定的繼發性MR患者中具有一定價值[33]。TMVI逐漸成為治療嚴重MR的潛在策略[32]。與TMVr相比，TMVI可能具有一些優勢，包括更有效和更持久地減少MR，并適用于某些不適合修復的高風險解剖結構或情況，包括退變的二尖瓣生物瓣、修復失敗的二尖瓣成形環和嚴重二尖瓣環鈣化[32]。近一半接受經導管二尖瓣手術的患者存在嚴重虛弱和廣泛合并癥，其中約40%的患者存在AF，這使治療決策變得復雜[32-33]。這強調了合理且安全的經導管二尖瓣干預和抗血栓治療的重要性。
2.1 二尖瓣介入治療中的血栓風險
TMVI干預的患者需要抗栓治療以降低血栓栓塞風險，特別是在植入生物瓣時，血栓栓塞風險較高，且影響因素復雜[31]。在患者層面，潛在的風險因素包括已有或新發AF、左心室功能障礙和全身高凝狀態[31]。在瓣膜層面，二尖瓣裝置內的局部低流動模式往往促進血栓形成。總體而言，相比主動脈瓣位置，植入二尖瓣位置的生物瓣具有更高的血栓栓塞風險[2, 31]。特定的生物瓣特征也可能起到一定作用，這與其設計、植入方式和在二尖瓣裝置中錨定的機制有關[34]。
TMVI后的瓣膜血栓形成率是可變的，據文獻[34]報道，無論干預是在原發二尖瓣、二尖瓣修復失敗、生物瓣環退化還是嚴重二尖瓣環鈣化情況下進行，血栓形成率均比較高，發生率為6%～11%。在一項使用Tendyne系統（雅培公司）的前瞻性單臂研究[31]中，100例患者中有6例發生瓣膜血栓。使用Fortis TMVI系統（愛德華茲生命科學公司）的13例患者中報告了1例瓣膜血栓形成[35]。在HighLife系統的安全性和可行性研究[32]中，14例患者中發生了1例生物瓣血栓形成。
2.2 TMVI后的抗栓治療
目前尚無專門評估TMVI不同抗栓治療策略的前瞻性研究。因此，在臨床研究和實踐中存在相當大的治療差異。目前的數據表明，在TMVI術后進行常規抗凝治療可能具有臨床益處，與目前關于手術植入二尖瓣生物假體的建議一致[1-2]。在這種情況下，美國和歐洲指南[1-2]建議在TMVI術后使用VKAs抗凝治療3～6個月，目標國際標準化比值為2.5，以減輕術后早期血栓栓塞風險（Ⅱa），同時生物瓣膜的內皮化仍在進行中（通常在術后90～180 d內）。因此，對于無使用OACs指征的患者，開始使用VKAs并根據個體患者的血栓栓塞和出血風險調整治療時間似乎是可以接受的。在接受TMVI的患者中，NOACs可能是VKAs的替代治療，盡管它們的作用在很大程度上仍未得到驗證[36]。
關于長期治療方面，目前的指南[2]指出，對于所有植入生物瓣膜的二尖瓣患者，終生使用低劑量阿司匹林是合理的。在沒有其他臨床指征的情況下，6個月后延長抗凝治療是否增加生物瓣膜耐久性并對某些患者提供凈效益仍不確定。為此，TMVI患者可能受益于密切的臨床和超聲心動圖隨訪，以及時發現生物瓣膜功能障礙的征象（如瓣葉增厚、活動受限）[1-2]。如果確診為瓣膜血栓形成，應考慮開始或加強藥物抗凝治療，通常血栓會溶解，瓣膜功能恢復正常[1-2, 31]。
2.3 TMVr后的抗栓治療
經導管緣對緣二尖瓣修復術后不需要使用OACs，因為該手術的內在血栓形成傾向較低。該手術分經股靜脈和經心尖兩種途徑，涉及經房間隔穿刺和通過左心房插入大口徑導管，這可能使患者圍手術期缺血性事件（如心肌梗死）風險增加[37]。在EVERESTⅡ研究[38]的30 d隨訪中，TMVr患者缺血性卒中發生率為1%，高危登記研究[39]中術后30 d卒中發生率為2.6%，現實世界擴展多中心研究[37]中術后30 d卒中發生率為2.4%。指南[1-2]未提供TMVr的抗栓治療管理建議。目前最常采用的治療方案源自測試設備的臨床研究方案。通常情況下，在無使用OACs指征的患者中，治療方案包括持續1～6個月的阿司匹林和氯吡格雷的DAPT，然后單獨使用阿司匹林治療12個月或更長時間[33, 37]。目前，尚無研究探討這些患者長期使用抗血栓藥物的效果。
3 經導管三尖瓣介入手術的抗栓治療
經導管三尖瓣介入治療是導管介入式心臟瓣膜治療學的新領域。有明顯三尖瓣反流的患者通常為老年患者，有多種共病，常伴有需要長期使用OACs的AF。因此，其發生圍手術期和術后并發癥的風險較高[40]。
在外科實踐中，采用環縮成形術修復三尖瓣是繼發性三尖瓣反流的首選手術方法；相反，三尖瓣置換術通常適用于原發性三尖瓣反流或存在嚴重右心室功能障礙、三尖瓣環非常大的患者[40]。在導管介入技術方面，已經開發或正在開發多種技術以修復或替代三尖瓣，包括經導管瓣環成形術（如Cardioband、Millipide、Trialign）、三尖瓣葉嵌合增強裝置（如PASCAL、TriClip）和專用的原發性三尖瓣裝置（如NaviGate、Lux、TriSol、Triscend）[40]。此外，臨床越來越多地使用導管介入的主動脈瓣裝置進行三尖瓣瓣中瓣或環內瓣膜手術治療生物瓣膜三尖瓣失敗或三尖瓣修復失敗的高風險患者。
目前尚無循證醫學數據支持經導管三尖瓣介入治療患者進行抗栓治療的方案。與TMVr類似，在經導管三尖瓣修復后，積極的抗血栓治療可能并非強制性的。根據對外科生物瓣膜的建議推斷，在沒有抗栓治療適應證的情況下，經導管三尖瓣植入術后使用VKAs進行6個月的OACs治療似乎是合理的[1-2]。需注意的是，由于右側心腔的相對低流狀態，右側瓣膜的生物瓣血栓形成風險較左側瓣膜更高。因此，在這些患者中，尤其在沒有高出血風險特征的情況下，可能建議更長時間的OACs治療。
4 總結與展望
針對接受經導管介入治療的心臟瓣膜病患者，抗栓方案的決策仍然具有挑戰性，主要是因為缺乏充分、有力的隨機對照試驗證據。確定每例患者的最佳治療策略仍然是一個正在研究的課題。國內外的專業學會最近提供了臨床實踐指南和專家共識[2, 11, 41]，以幫助臨床醫生在這些患者中應用不斷演變的抗栓治療，但仍存在爭議和未解決的問題。在這種情況下，臨床醫生應以循證知識和患者需求為基礎，制定個體化治療策略，平衡血栓和出血風險。
利益沖突：無。
作者貢獻：蒙延海、李露露負責本文的撰寫和修改；張燕搏對文章的整體內容和框架進行審閱和指導。