引用本文： 王崢, 王猛, 孫大強. 新輔助免疫治療聯合化療后袖式切除術治療肺癌的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(12): 1775-1780. doi: 10.7507/1007-4848.202301033 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
局部晚期肺癌患者單純行肺葉切除術會面臨殘端陽性的風險，進而造成腫瘤不完全性切除。支氣管/血管袖式切除術可以避免全肺切除而保留更多的肺功能[1]。此外，研究[2-3]顯示，袖式切除術較全肺切除術治療中心型肺癌患者，不但可減少圍手術期并發癥，還可改善患者遠期生存。
新輔助化療/放化療是局部晚期肺癌的有效治療手段，一些縱隔淋巴結轉移ⅢA期患者獲益尤為明顯。近些年，免疫檢查點抑制劑程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）在肺癌的研究如火如荼，目前已成為晚期驅動基因陰性患者治療的一線選擇。此外，新輔助免疫治療聯合化療在局部晚期肺癌中的研究也在積極進行。已有研究[4]結果顯示，新輔助免疫治療不但可以獲得有效的術后病理緩解，而且并不會導致手術時機延遲。新輔助免疫治療聯合化療的目標是啟動免疫系統對抗整個腫瘤，進而增強對微轉移灶的作用，從而降低患者的復發風險、提高遠期生存率。2018年《新英格蘭雜志》發表了CheckMate-159研究[5]，結果顯示單藥納武利尤單抗的主要病理學緩解（major pathological response，MPR）率高達45%，大大高于新輔助化療，開啟了新輔助免疫治療的新篇章。CheckMate-816研究[6]結果進一步證實了新輔助免疫治療聯合化療同新輔助化療相比，可以顯著改善患者的病理學完全緩解（pathological complete response，PCR）率，并且達到了更好的病理緩解效果。
新輔助化療/放化療后行袖式切除術目前認為安全可行，但新輔助免疫治療后袖式切除術的研究尚不多見[7-8]。因此本研究旨在評價新輔助免疫治療聯合化療后行袖式切除術的圍手術期安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2020年1月1日—2022年10月1日天津市胸科醫院胸外科接受袖式切除術肺癌患者的臨床資料。納入標準：（1）病理確診為肺癌患者；（2）接受支氣管袖式切除者。排除標準：單純行新輔助化療而未聯合免疫治療者。根據是否接受新輔助免疫治療聯合化療，將患者分為新輔助治療組和單純手術組。
全組患者治療前均行胸部增強CT明確腫瘤大小以及與周圍鄰近氣管/血管的關系。患者術前行全身正電子發射計算機斷層掃描（PET/CT）檢查或者頭部磁共振+腹部CT+骨掃描排除遠處轉移。部分患者術前經超聲內鏡活檢明確淋巴結轉移，其余患者依據PET/CT及胸部增強CT診斷。全組患者均行氣管鏡檢查并明確病理，新輔助治療患者術前均再次復查氣管鏡檢查，評價支氣管管腔內腫瘤治療變化。
1.2 新輔助治療
新輔助治療前患者均經氣管鏡或支氣管超聲引導針吸活檢術（EBUS-TBNA）明確病理。免疫治療聯合化療患者術前非必須進行PD-L1檢測。新輔助化療組每21 d輸注含鉑的雙藥聯合治療方案，新輔助免疫治療聯合化療組在含鉑雙藥的基礎上加用免疫抑制劑。患者每周期接受胸部平掃CT評價效果，術前則須行胸部增強CT評價腫瘤及其與淋巴和氣管/血管的關系。術前的治療周期不盡相同（2周期/3周期），根據主治醫師對腫瘤能否得到根治性切除的判斷以及患者能否耐受來共同決定。
1.3 手術治療
全組患者的手術均在胸腔鏡輔助小切口下進行。全組患者均行支氣管袖式切除術，部分患者聯合血管行雙袖式切除術。患者術中均行完整的系統性淋巴結清掃。部分患者還應用血管成形以及心包內切除的治療策略。氣管吻合應用Prolene縫合線進行端端吻合。吻合后采用心包脂肪墊或縱隔胸膜進行包埋。
數據收集主要包括：（1）患者的術前基線資料；（2）術中資料：手術時間、術中出血量以及淋巴結清掃范圍；（3）術后資料：術后30 d死亡率、術后并發癥、術后引流量、帶管時間以及住院時間；（4）新輔助治療組的影像學評估及病理學評價。
1.4 影像學及病理學評價
所有放射報告均由2名高年資影像學醫師獨立評審，若有分歧則尋求第3名高年資放射醫師參與評審。腫瘤的影像學評估采用RECIST（Response Evaluation Criteria for Solid Tumors）1.1標準。術前分期、新輔助治療后分期以及術后分期采用美國癌癥聯合會的第8版TNM分期標準。
術后病理報告均由2名高年資病理醫師進行診斷。MPR的診斷標準是腫瘤殘余≤10%。PCR的診斷標準是術后原發灶和淋巴結均無腫瘤細胞殘余。
1.5 統計學分析
采用SPSS 25.0進行統計學分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（
±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態分布的計量資料采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］描述，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用頻數和/或率（%）描述，組間比較采用Fisher確切概率法。雙側P≤0.05為差異具有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究遵照赫爾辛基宣言的指導且通過天津大學附屬胸科醫院倫理委員會審核（批件號：2023LW-005）。全部入組患者均簽署科研知情同意書。
2 結果
2.1 一般資料
8例接受誘導治療的患者中，1例患者由于經濟原因單純行新輔助化療被排除研究。最終納入22例患者，其中男19例、女3例，中位年齡63歲。新輔助治療組7例，單純手術組15例。
新輔助治療組術前ⅠB期患者1例、ⅡB期3例、ⅢA期3例。ⅠB期患者為右肺上葉鱗狀細胞癌沿氣管壁生長侵犯至右主支氣管，新輔助治療的目的為降低袖式切除殘端病理陽性的可能從而避免行全肺切除術。單純手術組ⅠA期2例、ⅠB期7例、ⅡA期3例、ⅡB期2例、ⅢA期1例。除了接受新輔助治療的患者分期較晚外，兩組患者其他基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）；見表1。
表1
兩組患者的基線資料比較［
±s/例（%）］
2.2 新輔助治療的療效評價
新輔助治療組1例小細胞肺癌患者術前行EP方案聯合度伐利尤單抗新輔助治療后出現免疫相關性肺炎，經激素對癥治療后好轉再進行手術治療。其余6例患者中，5例應用帕博麗珠單抗，1例應用替雷利珠單抗，均如期按計劃進行手術治療。全組7例患者均沒有出現影像學完全緩解，5例（71.4%）患者出現部分緩解，另外2例患者稍有緩解。
術后病理結果顯示，1例（14.3%）患者出現PCR，3例（42.9%）MPR。根據第8版TNM分期，5例患者同基線的影像分期相比出現了降期。在淋巴結清掃站數基本相同的情況下，兩組N2淋巴結清掃數量、淋巴結陽性數量和淋巴結陽性率差異均無統計學意義（P＞0.05）；見表2。
表2
兩組術后病理腫瘤和淋巴結清掃情況對比［
±s/例（%）/M（P25，P75）］
2.3 圍手術期結果
新輔助治療組的7例患者中，1例行支氣管/血管雙袖式切除術，另外6例均行支氣管袖式切除術。單純手術組15例患者均僅行支氣管袖式切除術。手術均在胸腔鏡輔助小切口下進行，縫合方式采用4-0 Prolene線連續縫合。全組患者無圍手術期死亡。
兩組患者術中出血量、手術時間及術后帶管時間差異均無統計學意義（P>0.05）。新輔助治療組1例患者因支氣管動脈出血于術后當日進行開胸探查止血術，2例切口感染，1例患者因肺漏氣長期帶管。此外，1例患者新輔助治療后的術前CT發現了免疫相關性肺炎，1例患者在術后擬行術后輔助免疫治療前發現了免疫相關性肺炎。雖然新輔助治療組的術后并發癥發生率高于單純手術組，但差異無統計學意義（P=0.290）；見表3。
表3
兩組圍手術期資料比較［
±s/M（P25，P75）/例（%）］
3 討論
本研究回顧性分析了天津市胸科醫院近2年來新輔助免疫治療聯合化療后行袖式切除術的病例，結果發現加入PD-1抑制劑進入新輔助治療方案后手術難度較前明顯增加。此外，無論是手術相關并發癥還是PD-1抑制劑相關的不良反應發生率均較高。雖然新輔助免疫治療聯合化療會增加患者的相關風險，但我們認為還是與認識不足存在一定相關性，如果加以更加嚴格認真對待，還是有可能避免。
目前已有多項Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗報道了新輔助免疫治療聯合/不聯合化療治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的研究結果。2018年CheckMate-159首次公布了新輔助免疫治療的試驗結果，臨床Ⅰ～Ⅲ期的NSCLC患者術前每2周接受單藥納武利尤單抗新輔助治療。結果顯示20例患者中9例出現了MPR，無論PD-L1表達是否陽性，術后病理均出現了緩解[5]。此外，NEOSTAR研究[9]首先探索了雙免疫新輔助治療NSCLC的效果，結果顯示伊匹木單抗聯合納武利尤單抗雖然提高了患者15%的MPR率，但雙藥聯合組接近20%患者喪失了手術時機，因此這一方案已然失敗。NADIM研究[10]則是首次應用免疫治療聯合化療新輔助治療ⅢA期NSCLC患者，這也是截至目前各項研究中最好的臨床數據，MPR率達85.36%，PCR率也達25%。本研究結果顯示，新輔助免疫治療聯合化療組的MPR率為42.9%，PCR率為14.3%，略低于國外研究結果，但由于樣本量較小，期待未來國內能夠進行多中心研究加以證實。
手術相關信息方面，CheckMate-159臨床試驗[11]共納入22例患者，其中20例如期接受了手術治療，無患者因免疫治療副作用導致手術推遲。13例患者試圖行微創手術，但其中7例患者不得已中轉開胸，且10例患者還出現了術后并發癥。但是這項研究中僅有1例患者行袖式切除術。另一項研究[12]同樣發現新輔助免疫治療會導致中轉開胸和術后并發癥發生率增加，而該研究中并無患者行袖式切除術。NEOSTAR研究[9]結果顯示，1例（3%）患者因支氣管胸膜瘺導致圍手術期死亡，8例（22%）患者因術后漏氣長期帶管。手術醫師反饋41%（15/37）的患者手術難度大于日常手術，19%（7/37）的患者手術時間＞4 h。本研究中新輔助治療組的手術時間為（208.27±70.65）min，同單純手術組［（206.93±60.70）min］相比并沒有顯著延長。術中出血量略少于單純手術組，但差異無統計學意義。我們考慮這一原因與新輔助治療組的術者均為高年資醫師且對新輔助免疫治療重視而操作更加精細有關。此外由于樣本量較小，亦不能排除其他因素所致的偏倚。
因此，我們認為新輔助免疫治療聯合化療會增加手術難度，尤其是袖式切除這樣涉及吻合的復雜手術。手術難度的增加主要包括以下4點：（1）血管與支氣管間的組織層次較之前緊密，血管游離十分困難；（2）組織水腫十分嚴重，往往動脈血管鞘膜難以完全分離，且血管脆性有所增加；（3）支氣管周圍第10組淋巴結與氣管粘連致密，容易加重形成門釘淋巴結；（4）縱隔胸膜更加緊致，電刀和超聲刀游離均變得更加困難。本研究有1例患者因支氣管動脈出血導致二次手術，這就與新輔助免疫治療后患者支氣管周圍組織水腫瘢痕后血管怒張有關。遺憾的是，術者術中有些主觀感受還不能通過手術時間、術中出血等客觀指標進行體現，譬如術中怒張的支氣管動脈通過電刀的灼燒有時不能徹底止血，部分患者甚至需要單獨進行絲線結扎處理。此外，病理醫師同樣可以在鏡下觀察到組織改變。我們期待未來的研究可以建立相關的評分體系進一步量化，可以更加直觀地分析新輔助免疫治療聯合化療對手術難度的影響。
新輔助治療組術后患者的嗎啡注射量要略少于單純手術組，但其與術前應用免疫抑制劑是否存在相關性還需要在未來的研究中加以證實。術后并發癥方面，新輔助治療組高于單純治療組，雖然差異無統計學意義，但高達57.1%的術后并發癥發生率無疑為胸外科醫師敲響了警鐘。既往研究[7-8]顯示，雖然新輔助免疫治療聯合化療后袖式切除術并沒有增加圍手術期并發癥，但由于免疫治療的應用時間尚短，這兩項研究的樣本量同樣較少，分別為4例和10例，因此新輔助免疫治療聯合化療后袖式切除術的安全性還需要進一步研究。
本研究存在很多的局限性：（1）為單中心小樣本量的回顧性研究，統計學效力有限并且存在患者選擇的偏倚，但是新輔助免疫治療聯合化療應用于臨床時間尚短，袖式切除術又并非臨床上的常規手術，因此本研究還是能夠為胸外科醫師提供一定的參考意義。（2）新輔助治療組患者病理類型不盡相同，包括小細胞肺癌，術前免疫抑制劑的藥物選擇也不盡相同，這對患者術后并發癥是否存在影響不得而知，但由于整體樣本量只有7例，無法進一步行亞組分析。（3）全組均為近2年手術的患者，術后隨訪時間尚短，因此本研究對于預后的指導意義有限，期待未來隨著隨訪時間的延長和更多病例的積累可以得到相應的結論。（4）僅少部分患者術前行EBUS-TBNA穿刺活檢進行淋巴結分期，大多數均為PET/CT或增強CT的診斷。但是本研究主要研究終點為患者的手術相關并發癥和術后病理的緩解程度，因此這一問題對研究的影響相對有限。（5）本研究中患者治療前沒有進行PD-L1檢測，但是患者均為免疫治療聯合化療并沒有單獨應用免疫藥物進行新輔助治療。既往研究[8]報道，PD-L1表達程度并不會影響新輔助治療療效。此外，目前晚期一線治療驅動基因陰性的NSCLC患者如果采用免疫治療聯合化療方案，同樣不是必須要求PD-L1檢測。
本研究進行了新輔助免疫治療聯合化療后行袖式切除術的早期探索性經驗總結。盡管免疫治療會導致手術難度以及手術和免疫相關并發癥風險的增加，但鑒于術后病理緩解程度上的成果，這一治療方式還是為肺癌患者提供了新的治療選擇。
利益沖突：無。
作者貢獻：王崢負責文章設計和撰寫，數據收集與分析，查閱文獻；王猛負責數據收集和分析；孫大強負責文章設計、審校。
局部晚期肺癌患者單純行肺葉切除術會面臨殘端陽性的風險，進而造成腫瘤不完全性切除。支氣管/血管袖式切除術可以避免全肺切除而保留更多的肺功能[1]。此外，研究[2-3]顯示，袖式切除術較全肺切除術治療中心型肺癌患者，不但可減少圍手術期并發癥，還可改善患者遠期生存。
新輔助化療/放化療是局部晚期肺癌的有效治療手段，一些縱隔淋巴結轉移ⅢA期患者獲益尤為明顯。近些年，免疫檢查點抑制劑程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）在肺癌的研究如火如荼，目前已成為晚期驅動基因陰性患者治療的一線選擇。此外，新輔助免疫治療聯合化療在局部晚期肺癌中的研究也在積極進行。已有研究[4]結果顯示，新輔助免疫治療不但可以獲得有效的術后病理緩解，而且并不會導致手術時機延遲。新輔助免疫治療聯合化療的目標是啟動免疫系統對抗整個腫瘤，進而增強對微轉移灶的作用，從而降低患者的復發風險、提高遠期生存率。2018年《新英格蘭雜志》發表了CheckMate-159研究[5]，結果顯示單藥納武利尤單抗的主要病理學緩解（major pathological response，MPR）率高達45%，大大高于新輔助化療，開啟了新輔助免疫治療的新篇章。CheckMate-816研究[6]結果進一步證實了新輔助免疫治療聯合化療同新輔助化療相比，可以顯著改善患者的病理學完全緩解（pathological complete response，PCR）率，并且達到了更好的病理緩解效果。
新輔助化療/放化療后行袖式切除術目前認為安全可行，但新輔助免疫治療后袖式切除術的研究尚不多見[7-8]。因此本研究旨在評價新輔助免疫治療聯合化療后行袖式切除術的圍手術期安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2020年1月1日—2022年10月1日天津市胸科醫院胸外科接受袖式切除術肺癌患者的臨床資料。納入標準：（1）病理確診為肺癌患者；（2）接受支氣管袖式切除者。排除標準：單純行新輔助化療而未聯合免疫治療者。根據是否接受新輔助免疫治療聯合化療，將患者分為新輔助治療組和單純手術組。
全組患者治療前均行胸部增強CT明確腫瘤大小以及與周圍鄰近氣管/血管的關系。患者術前行全身正電子發射計算機斷層掃描（PET/CT）檢查或者頭部磁共振+腹部CT+骨掃描排除遠處轉移。部分患者術前經超聲內鏡活檢明確淋巴結轉移，其余患者依據PET/CT及胸部增強CT診斷。全組患者均行氣管鏡檢查并明確病理，新輔助治療患者術前均再次復查氣管鏡檢查，評價支氣管管腔內腫瘤治療變化。
1.2 新輔助治療
新輔助治療前患者均經氣管鏡或支氣管超聲引導針吸活檢術（EBUS-TBNA）明確病理。免疫治療聯合化療患者術前非必須進行PD-L1檢測。新輔助化療組每21 d輸注含鉑的雙藥聯合治療方案，新輔助免疫治療聯合化療組在含鉑雙藥的基礎上加用免疫抑制劑。患者每周期接受胸部平掃CT評價效果，術前則須行胸部增強CT評價腫瘤及其與淋巴和氣管/血管的關系。術前的治療周期不盡相同（2周期/3周期），根據主治醫師對腫瘤能否得到根治性切除的判斷以及患者能否耐受來共同決定。
1.3 手術治療
全組患者的手術均在胸腔鏡輔助小切口下進行。全組患者均行支氣管袖式切除術，部分患者聯合血管行雙袖式切除術。患者術中均行完整的系統性淋巴結清掃。部分患者還應用血管成形以及心包內切除的治療策略。氣管吻合應用Prolene縫合線進行端端吻合。吻合后采用心包脂肪墊或縱隔胸膜進行包埋。
數據收集主要包括：（1）患者的術前基線資料；（2）術中資料：手術時間、術中出血量以及淋巴結清掃范圍；（3）術后資料：術后30 d死亡率、術后并發癥、術后引流量、帶管時間以及住院時間；（4）新輔助治療組的影像學評估及病理學評價。
1.4 影像學及病理學評價
所有放射報告均由2名高年資影像學醫師獨立評審，若有分歧則尋求第3名高年資放射醫師參與評審。腫瘤的影像學評估采用RECIST（Response Evaluation Criteria for Solid Tumors）1.1標準。術前分期、新輔助治療后分期以及術后分期采用美國癌癥聯合會的第8版TNM分期標準。
術后病理報告均由2名高年資病理醫師進行診斷。MPR的診斷標準是腫瘤殘余≤10%。PCR的診斷標準是術后原發灶和淋巴結均無腫瘤細胞殘余。
1.5 統計學分析
采用SPSS 25.0進行統計學分析。正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態分布的計量資料采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］描述，組間比較采用秩和檢驗。計數資料采用頻數和/或率（%）描述，組間比較采用Fisher確切概率法。雙側P≤0.05為差異具有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究遵照赫爾辛基宣言的指導且通過天津大學附屬胸科醫院倫理委員會審核（批件號：2023LW-005）。全部入組患者均簽署科研知情同意書。
2 結果
2.1 一般資料
8例接受誘導治療的患者中，1例患者由于經濟原因單純行新輔助化療被排除研究。最終納入22例患者，其中男19例、女3例，中位年齡63歲。新輔助治療組7例，單純手術組15例。
新輔助治療組術前ⅠB期患者1例、ⅡB期3例、ⅢA期3例。ⅠB期患者為右肺上葉鱗狀細胞癌沿氣管壁生長侵犯至右主支氣管，新輔助治療的目的為降低袖式切除殘端病理陽性的可能從而避免行全肺切除術。單純手術組ⅠA期2例、ⅠB期7例、ⅡA期3例、ⅡB期2例、ⅢA期1例。除了接受新輔助治療的患者分期較晚外，兩組患者其他基線資料差異無統計學意義（P＞0.05）；見表1。
表1
兩組患者的基線資料比較［±s/例（%）］
2.2 新輔助治療的療效評價
新輔助治療組1例小細胞肺癌患者術前行EP方案聯合度伐利尤單抗新輔助治療后出現免疫相關性肺炎，經激素對癥治療后好轉再進行手術治療。其余6例患者中，5例應用帕博麗珠單抗，1例應用替雷利珠單抗，均如期按計劃進行手術治療。全組7例患者均沒有出現影像學完全緩解，5例（71.4%）患者出現部分緩解，另外2例患者稍有緩解。
術后病理結果顯示，1例（14.3%）患者出現PCR，3例（42.9%）MPR。根據第8版TNM分期，5例患者同基線的影像分期相比出現了降期。在淋巴結清掃站數基本相同的情況下，兩組N2淋巴結清掃數量、淋巴結陽性數量和淋巴結陽性率差異均無統計學意義（P＞0.05）；見表2。
表2
兩組術后病理腫瘤和淋巴結清掃情況對比［±s/例（%）/M（P25，P75）］
2.3 圍手術期結果
新輔助治療組的7例患者中，1例行支氣管/血管雙袖式切除術，另外6例均行支氣管袖式切除術。單純手術組15例患者均僅行支氣管袖式切除術。手術均在胸腔鏡輔助小切口下進行，縫合方式采用4-0 Prolene線連續縫合。全組患者無圍手術期死亡。
兩組患者術中出血量、手術時間及術后帶管時間差異均無統計學意義（P>0.05）。新輔助治療組1例患者因支氣管動脈出血于術后當日進行開胸探查止血術，2例切口感染，1例患者因肺漏氣長期帶管。此外，1例患者新輔助治療后的術前CT發現了免疫相關性肺炎，1例患者在術后擬行術后輔助免疫治療前發現了免疫相關性肺炎。雖然新輔助治療組的術后并發癥發生率高于單純手術組，但差異無統計學意義（P=0.290）；見表3。
表3
兩組圍手術期資料比較［±s/M（P25，P75）/例（%）］
3 討論
本研究回顧性分析了天津市胸科醫院近2年來新輔助免疫治療聯合化療后行袖式切除術的病例，結果發現加入PD-1抑制劑進入新輔助治療方案后手術難度較前明顯增加。此外，無論是手術相關并發癥還是PD-1抑制劑相關的不良反應發生率均較高。雖然新輔助免疫治療聯合化療會增加患者的相關風險，但我們認為還是與認識不足存在一定相關性，如果加以更加嚴格認真對待，還是有可能避免。
目前已有多項Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗報道了新輔助免疫治療聯合/不聯合化療治療非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的研究結果。2018年CheckMate-159首次公布了新輔助免疫治療的試驗結果，臨床Ⅰ～Ⅲ期的NSCLC患者術前每2周接受單藥納武利尤單抗新輔助治療。結果顯示20例患者中9例出現了MPR，無論PD-L1表達是否陽性，術后病理均出現了緩解[5]。此外，NEOSTAR研究[9]首先探索了雙免疫新輔助治療NSCLC的效果，結果顯示伊匹木單抗聯合納武利尤單抗雖然提高了患者15%的MPR率，但雙藥聯合組接近20%患者喪失了手術時機，因此這一方案已然失敗。NADIM研究[10]則是首次應用免疫治療聯合化療新輔助治療ⅢA期NSCLC患者，這也是截至目前各項研究中最好的臨床數據，MPR率達85.36%，PCR率也達25%。本研究結果顯示，新輔助免疫治療聯合化療組的MPR率為42.9%，PCR率為14.3%，略低于國外研究結果，但由于樣本量較小，期待未來國內能夠進行多中心研究加以證實。
手術相關信息方面，CheckMate-159臨床試驗[11]共納入22例患者，其中20例如期接受了手術治療，無患者因免疫治療副作用導致手術推遲。13例患者試圖行微創手術，但其中7例患者不得已中轉開胸，且10例患者還出現了術后并發癥。但是這項研究中僅有1例患者行袖式切除術。另一項研究[12]同樣發現新輔助免疫治療會導致中轉開胸和術后并發癥發生率增加，而該研究中并無患者行袖式切除術。NEOSTAR研究[9]結果顯示，1例（3%）患者因支氣管胸膜瘺導致圍手術期死亡，8例（22%）患者因術后漏氣長期帶管。手術醫師反饋41%（15/37）的患者手術難度大于日常手術，19%（7/37）的患者手術時間＞4 h。本研究中新輔助治療組的手術時間為（208.27±70.65）min，同單純手術組［（206.93±60.70）min］相比并沒有顯著延長。術中出血量略少于單純手術組，但差異無統計學意義。我們考慮這一原因與新輔助治療組的術者均為高年資醫師且對新輔助免疫治療重視而操作更加精細有關。此外由于樣本量較小，亦不能排除其他因素所致的偏倚。
因此，我們認為新輔助免疫治療聯合化療會增加手術難度，尤其是袖式切除這樣涉及吻合的復雜手術。手術難度的增加主要包括以下4點：（1）血管與支氣管間的組織層次較之前緊密，血管游離十分困難；（2）組織水腫十分嚴重，往往動脈血管鞘膜難以完全分離，且血管脆性有所增加；（3）支氣管周圍第10組淋巴結與氣管粘連致密，容易加重形成門釘淋巴結；（4）縱隔胸膜更加緊致，電刀和超聲刀游離均變得更加困難。本研究有1例患者因支氣管動脈出血導致二次手術，這就與新輔助免疫治療后患者支氣管周圍組織水腫瘢痕后血管怒張有關。遺憾的是，術者術中有些主觀感受還不能通過手術時間、術中出血等客觀指標進行體現，譬如術中怒張的支氣管動脈通過電刀的灼燒有時不能徹底止血，部分患者甚至需要單獨進行絲線結扎處理。此外，病理醫師同樣可以在鏡下觀察到組織改變。我們期待未來的研究可以建立相關的評分體系進一步量化，可以更加直觀地分析新輔助免疫治療聯合化療對手術難度的影響。
新輔助治療組術后患者的嗎啡注射量要略少于單純手術組，但其與術前應用免疫抑制劑是否存在相關性還需要在未來的研究中加以證實。術后并發癥方面，新輔助治療組高于單純治療組，雖然差異無統計學意義，但高達57.1%的術后并發癥發生率無疑為胸外科醫師敲響了警鐘。既往研究[7-8]顯示，雖然新輔助免疫治療聯合化療后袖式切除術并沒有增加圍手術期并發癥，但由于免疫治療的應用時間尚短，這兩項研究的樣本量同樣較少，分別為4例和10例，因此新輔助免疫治療聯合化療后袖式切除術的安全性還需要進一步研究。
本研究存在很多的局限性：（1）為單中心小樣本量的回顧性研究，統計學效力有限并且存在患者選擇的偏倚，但是新輔助免疫治療聯合化療應用于臨床時間尚短，袖式切除術又并非臨床上的常規手術，因此本研究還是能夠為胸外科醫師提供一定的參考意義。（2）新輔助治療組患者病理類型不盡相同，包括小細胞肺癌，術前免疫抑制劑的藥物選擇也不盡相同，這對患者術后并發癥是否存在影響不得而知，但由于整體樣本量只有7例，無法進一步行亞組分析。（3）全組均為近2年手術的患者，術后隨訪時間尚短，因此本研究對于預后的指導意義有限，期待未來隨著隨訪時間的延長和更多病例的積累可以得到相應的結論。（4）僅少部分患者術前行EBUS-TBNA穿刺活檢進行淋巴結分期，大多數均為PET/CT或增強CT的診斷。但是本研究主要研究終點為患者的手術相關并發癥和術后病理的緩解程度，因此這一問題對研究的影響相對有限。（5）本研究中患者治療前沒有進行PD-L1檢測，但是患者均為免疫治療聯合化療并沒有單獨應用免疫藥物進行新輔助治療。既往研究[8]報道，PD-L1表達程度并不會影響新輔助治療療效。此外，目前晚期一線治療驅動基因陰性的NSCLC患者如果采用免疫治療聯合化療方案，同樣不是必須要求PD-L1檢測。
本研究進行了新輔助免疫治療聯合化療后行袖式切除術的早期探索性經驗總結。盡管免疫治療會導致手術難度以及手術和免疫相關并發癥風險的增加，但鑒于術后病理緩解程度上的成果，這一治療方式還是為肺癌患者提供了新的治療選擇。
利益沖突：無。
作者貢獻：王崢負責文章設計和撰寫，數據收集與分析，查閱文獻；王猛負責數據收集和分析；孫大強負責文章設計、審校。
