2022年12月—2023年1月4例肺移植受者（男3例、女1例，年齡52～60歲，接受移植手術均＜1年）術后因新型冠狀病毒（新冠）肺炎就診于西安交通大學第一附屬醫院胸外科。臨床表現多為體溫升高伴有氣促，心率、血氧飽和度、氧合指數等指標可反映病情的嚴重程度。根據情況及時調整免疫抑制藥物、升級氧療方式、抗細菌抗真菌、俯臥位通氣、一般治療及抗凝治療等。最終3例患者治愈后出院，1例死亡。
引用本文： 王泓懿, 李益行, 趙恒, 張言鵬, 高山, 王績釗, 趙軼龍, 李碩, 張廣健. 肺移植術后新型冠狀病毒感染四例. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(11): 1697-1702. doi: 10.7507/1007-4848.202306010 復制
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2019年以來，新型冠狀病毒（新冠）感染在全球各地爆發，成為全世界最主要的流行傳染病[1]。2023年1月6日，國家衛生健康委員會聯合國家中醫藥管理局印發了《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》[2]（簡稱第十版診療方案）。2023年1月8日，我國依據傳染病防治法對新冠感染實施“乙類乙管”，意味著對新冠感染者不再實行隔離措施，不再判定密切接觸者，不再劃定高低風險區，但隨后新冠感染人群數量不斷上升，這也導致器官移植受者和移植術后患者面臨難以避免的感染風險[3]。
按照第十版診療方案[2]，人群普遍易感的基礎上，慢性肺部疾病及免疫功能缺陷（如艾滋病、長期使用皮質類固醇或其他免疫抑制藥物導致免疫功能減退狀態）患者，屬于容易演變為重型/危重型的高危人群。而已經成功接受了肺移植手術的受者，尤其容易受到新冠攻擊而產生病毒性肺炎表現，針對這一特殊人群，近期國內也有受體器官移植的指南和共識[4-5]以供參考。但自我國逐漸放開疫情管制以來，專門總結肺移植術后感染新冠診療經驗的報道較少。本文通過參考我院肺移植中心面臨新冠疫情以來的4例肺移植受者診治經驗，回顧性分析疾病特點和管理策略，以供我國肺移植醫師借鑒參考。
臨床資料 2022年12月—2023年1月我院胸外科接診4例肺移植術后感染新冠的患者，其中男3例、女1例，年齡52～60歲，接受移植手術均＜1年。入院時心率、血氧飽和度、氧合指數可以反映病情嚴重程度，其中最嚴重者（受者A）入院時基本已接近休克。4例患者均出現過不同程度發熱。4例患者均為單肺移植術后，其中3例于本中心行移植術，1例于其他中心行移植術。所有患者入院時全部采用鼻導管吸氧，其中3例快速升級至氣管插管或無創呼吸機輔助通氣模式，1例使用高流量吸氧可維持氧合。在抗病毒藥物方面，主要選擇奈瑪特韋及阿茲夫定抗病毒治療，大部分合并細菌、真菌感染，降鈣素原（PCT）及白介素（IL）-6可部分反映疾病進展和嚴重程度，核酸轉陰時間并未觀察到規律。4例肺移植受者中，1例因病情快速進展在入院1 d內死亡，余3例均住院治療＞1周，其中2例住院時間接近1個月，免疫抑制調整主要優先停用抗代謝藥物，其次停用鈣調磷酸酶抑制劑，根據病情發展程度和淋巴細胞計數情況選擇逐漸恢復免疫抑制藥物（表1）。
表1
4例新冠感染肺移植受者的臨床資料
4例患者均可從胸部X線片和CT等影像學檢查中發現肺炎征象，3例患者可隨治療逐漸觀察到肺部炎癥的吸收和局限，影像學檢查能夠及時反映出肺部病變的情況，并與臨床癥狀、生命體征、血氧飽和度和氧合指數等呼吸指標對應。對出現疑似癥狀的肺移植術后受者，可考慮盡快行抗原/核酸檢測，確認感染后應立即行胸部CT檢查，有利于及時識別是否存在新冠導致的肺炎表現，并可以通過影像學表現對病程進展程度進行判斷[6]。
討論 （1）肺移植術后受者新冠感染的臨床特點和處理難點。
臨床特點：肺移植受者的新冠感染診斷標準同普通人群，按照第十版診療方案[2]，根據流行病學史、臨床表現、實驗室檢查等綜合分析并作出診斷，其中新冠核酸/抗原檢測陽性為確診首要標準，并按照疾病嚴重程度分為輕型、中型、重型和危重型。
肺移植術后受者感染新冠出現的臨床癥狀大體與正常人群相似，但病情進展較快，易進展為重癥[7]。但因長期使用激素，發熱癥狀略有不同，一般呈現低熱或短暫發熱，而后以干咳、乏力、胸悶、氣促為主要表現，部分患者也可出現腹瀉等消化道癥狀[8]。
新冠肺炎的影像學表現初期可為斑片狀磨玻璃影或局部肺炎表現，經治療后最終緩慢吸收消失（圖1）。由于肺移植受者的特殊性，建議肺部CT沒有陽性表現且臨床癥狀輕微的肺移植受者，可行居家自我治療3～5 d，并每天監測體溫、心率及血氧飽和度，若癥狀無緩解甚至出現氣促等癥狀，則應及時復查肺部CT并聯系移植醫師行住院治療。若初次行肺部CT即有陽性表現，則建議直接住院治療，盡早開始規范的新冠肺炎相關治療。
圖1
肺移植受者罹患新冠肺炎的影像學特點
a：受者A入院時胸部X線片；b：受者B入院CT；c：受者B治療后CT；d：受者C入院CT；e：受者C治療后CT；f：受者D入院CT；g：受者D治療后CT
處理難點：較普通人群，肺移植術后患者具有以下特點：① 術前大多存在肺部基礎疾病，尤其是單側移植術后仍存在原發病；② 術后長期使用激素類藥物+免疫抑制藥物，免疫功能低下；③ 總體移植受者的疫苗接種率低，接種后免疫應答率低[9]；④ 由于基礎肺部疾病，氧合功能較其他實體器官移植受者更弱，新冠感染后更容易出現重癥，導致低氧血癥和呼吸衰竭。加之新冠主要攻擊呼吸道和肺部，我中心近期3例肺移植術后患者均在感染新冠后出現了肺部炎癥，因此應當加強對肺移植術后患者的監測和隨訪。推薦當患者出現發熱、氣促等癥狀后盡快完善核酸/抗原檢測及胸部CT，并根據癥狀、影像學表現和一般情況綜合評判，及時開始針對新冠的治療或調整免疫用藥方案。
治療上應以抗病毒治療為主，搭配一般對癥治療、氧療、俯臥位通氣、抗凝治療，同時兼顧抗細菌和抗真菌治療的綜合治療。我院4例肺移植術后患者，除1例未檢，其余3例患者均檢出細菌和/或真菌感染。因此，較之普通人群，肺移植術后感染患者應該更多考慮早期聯合抗感染和抗真菌治療。同時，移植術后本身用藥門類復雜，藥物之間相關作用密切，尤其需要觀察奈瑪特韋/利托那韋片（Paxlovid）等抗病毒藥物與免疫抑制藥物的相互影響，密切監測各藥物的血藥濃度和肝腎功情況。并在治療過程中除對于C反應蛋白（CRP）、IL-6、D-二聚體、氧合指數、胸部CT等常規監測外，還應該針對免疫抑制劑的血藥濃度和淋巴細胞計數、亞群、百分比進行監測對比，根據整體情況對療效進行觀測和評價，以便預判病程的發展和轉歸趨勢，盡早調整免疫方案和激素用量。患者胸部CT病灶局限及吸收，伴隨各項指標和一般情況好轉后，還需盡快恢復免疫抑制，提防排斥反應，做好出院后的隨訪，保證肺移植術后受者能夠平穩度過新冠感染階段。
（2）一般治療、抗凝治療及俯臥位通氣治療。
肺移植受者的一般治療基本同普通人群，以休息、維持水電解質平衡、營養支持、退熱、止咳化痰等對癥治療為主。抗凝治療方面，如無特殊禁忌，對所有住院的具有重型高危因素、病情進展較快的中型、重型和危重型患者，常規予以低分子肝素抗凝治療，并根據凝血指標及時調整用量[10]。俯臥位通氣治療被證明在新冠肺炎治療中非常有效[11-12]，其原理主要與通氣/血流比例改變、緩解肺不張、解除心臟和縱隔對肺的壓迫有關，這一點也同樣適用于肺移植受者，能夠有效改善患者的氧合功能和氣促癥狀。
（3）免疫方案調整。
肺移植術后受者往往長期口服激素及免疫抑制藥物，免疫抑制藥物主要包括：① 鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI），如環孢素、他克莫司等；② 霉酚酸酯類抗代謝藥物，如嗎替麥考酚酯、麥考酚鈉等；③ ToR抑制劑，如西羅莫司等。常用方案則為激素+CNI+霉酚酸酯藥物三聯方案。
綜合國內實體器官移植的指南共識和國外肺移植術后新冠感染的先進經驗[4-5, 13-16]：輕型患者可根據病情加強監測，可暫不調整免疫方案[17]，或僅調低抗代謝藥物（驍悉、米芙等）的劑量，此處不推薦暫停激素，因為中小劑量激素既可控制高熱、肺急性炎癥浸潤，又可在不使用免疫抑制劑時，控制急性排斥反應。
針對病情進展及具有影像學表現的中型以上新冠感染受者，可優先暫停抗代謝藥物，調整激素用量（升級為甲強龍40 mg）。并對環孢素和他克莫司藥物濃度減半，根據病情進展和淋巴細胞計數情況及時調整CNI的劑量和血藥濃度（可酌情維持在感染前濃度的1/3～1/2）。如病情加重發展為重型，可在維持激素基礎上，完全停用所有口服免疫抑制劑，最大程度恢復人體免疫功能，搭配抗病毒等其他治療優先對抗新冠感染。
在病情恢復階段，則可根據肺部CT病變吸收的情況、IL-6、D-二聚體、氧合指數等指標，選擇性地恢復免疫抑制劑：一般先恢復CNI的使用，由較低劑量開始，使其濃度逐漸上升并維持在感染前濃度的2/3左右；若患者病情穩定，則在2周后逐步恢復CNI的血藥濃度和開啟抗代謝類藥物的使用。
（4）抗病毒治療。
新冠的抗病毒藥物主要包括小分子抗病毒藥物、新冠免疫球蛋白及中和抗體。針對小分子抗病毒藥物，國外更多應用奈瑪特韋/利托那韋片（Paxlovid）、瑞德西韋和莫諾拉韋。國內自主研發的阿茲夫定也獲批進入診療方案中。由于肺移植受者的特殊性，抗病毒治療需要根據實際情況進行調整，在此對于本中心使用的兩種小分子抗病毒藥物具體使用經驗進行介紹，結合指南和共識供肺移植醫師參考借鑒。
奈瑪特韋/利托那韋片（Paxlovid）：其抗病毒作用主要依靠奈瑪特韋和新冠蛋白酶Mpro活性位點的結合，發揮阻斷病毒復制的作用，而利托那韋作為藥物代謝酶CYP3A4的抑制劑，可減緩奈瑪特韋的代謝，提高其治療濃度，從而達到協同抗病毒作用[18]。按照第十版診療方案[2]，奈瑪特韋/利托那韋片適用于發病5 d內的輕、中型且有進展為重型風險的成年患者，也可用于陽性患者循環閾值（CT值）<30時，核酸長期不轉陰者可延長用藥時間。推薦劑量為奈瑪特韋300 mg聯用利托那韋100 mg，每12 小時一次口服給藥，連續服用5 d。另外，該藥對于肝腎功能會有一定影響，需要定期監測肝腎功能，必要時調整劑量。
肺移植受者使用奈瑪特韋/利托那韋片的藥物相互作用需要嚴加注意，根據藥物說明書和藥理作用機制[19]，利托那韋作為強效的CYP3A4抑制劑[20]，其主要與肺移植術后常用的免疫藥物（環孢素、他克莫司及西羅莫司）和抗真菌藥物（伏立康唑等）產生相互作用。奈瑪特韋/利托那韋片中的利托那韋成分與伏立康唑合用時，會顯著降低伏立康唑濃度，因此禁止伏立康唑與高劑量利托那韋（每日2次，每次400 mg或更高劑量）同時使用。同時伏立康唑也應當避免與低劑量利托那韋（100 mg，每日2次）合用，除非迫于真菌感染嚴重而必須使用伏立康唑，則應該經常監測伏立康唑血藥濃度和肝腎功能變化，及時調整劑量。
對于免疫抑制劑的影響，肺移植術后常用的他克莫司、環孢素、西羅莫司等也主要經過CYP3A4代謝，因此奈瑪特韋/利托那韋片可能會升高以上免疫抑制劑的血藥濃度，容易達到中毒濃度。如果使用奈瑪特韋/利托那韋片，則應該停用他克莫司治療及減量80%的環孢素濃度，同時密切監測免疫抑制劑的血藥濃度，及時調整劑量[5]。一般在停藥后3 d繼續使用免疫抑制藥物，本中心從基線劑量的25%或最小單片口服劑量加起，每2～4 天監測血藥濃度，逐步調整至感染前的基線濃度。如果合并使用伏立康唑，由于三唑類藥物的干預，CNI的血藥濃度則會更為復雜，必須密切監測，盡早調整或停用。
阿茲夫定片：阿茲夫定作為國產的抗病毒藥物[21]，適應證較奈瑪特韋/利托那韋片廣泛，按照第十版診療方案[2]可作為中型以上成年患者的抗病毒治療。用法為5 mg，每日1次，空腹服用，療程不超過14 d。其說明書和相關臨床研究[22]均提示可能的肝腎功能異常，尤其是轉氨酶升高，因此肺移植術后合并有嚴重轉氨酶升高者需慎重使用，并在開始使用阿茲夫定后可適當進行保肝治療，經過規范的保肝治療后轉氨酶可恢復至正常。另外，阿茲夫定使用后部分患者出現惡心、食欲不振等情況，可酌情予以營養支持。對于阿茲夫定和肺移植術后免疫藥物的相互作用，目前暫無明確的數據和臨床研究表示二者存在聯系，根據國內多個移植中心的療效觀察，阿茲夫定使用后并未對CNI血藥濃度產生過多影響，建議暫不調整免疫抑制方案，嚴密監測血藥濃度[23]。
（5）氧療及生命支持。
急性呼吸衰竭是新冠感染常見的并發癥，與患者不良預后密切相關，及時升級氧療支持對于肺移植術后新冠感染的救治十分重要，根據患者的病情，可選擇不同的氧療方式。在本中心4例肺移植術后新冠肺炎感染患者診療過程中，3例均在入院后升級至有創/無創呼吸機輔助通氣。具體選擇何種氧療方式，則按照第十版診療方案[2]，根據患者的具體情況選擇鼻導管/面罩，或者高流量吸氧，無創及有創呼吸支持，氧療的目標為：① 無高碳酸血癥患者，脈搏血氧飽和度（SpO2）92%～96%；② 高碳酸血癥患者，SpO2 88%～92%。
而肺移植受者由于其原發肺部疾病，尤其是單肺移植術后，呼吸儲備及氧合功能具有不同程度下降，感染新冠后應該盡快開始氧療。主要根據氣促程度、呼吸頻率和氧合指數決定氧療方式：如氧合指數>200 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）則可給予鼻導管/面罩吸氧，氧合指數<200 mm Hg 應立即開始高流量吸氧或無創呼吸機輔助通氣。如無創通氣支持通氣1～2 h后呼吸窘迫和氧合指數無改善，或者氧合指數<150 mm Hg合并呼吸費力，此時需要提防患者出現呼吸機疲勞和氣道痰栓難以咯出，應立即予以氣管插管有創通氣。如有創通氣仍無法緩解通氣情況，則需要根據情況進一步使用體外膜肺氧合等生命支持手段（表2）。
表2
根據氧合指數合理選擇呼吸支持方式
（6）病程監測和出院后隨訪。
肺移植術后感染新冠患者，由于受累器官的特殊性，尤其需要注意對于氧合功能、感染指標、影像學變化的監測。本中心的經驗是每天監測1次血氣分析，每3 天監測血液生化指標，5 d復查1次胸部CT。根據患者的癥狀查體、一般情況和檢查檢驗結果對治療效果進行觀測和評價，及時調整治療方案和藥物選擇。
病情好轉出院后應做好隨訪，出院后需要加強防護和居家健康監測，注意保持社交距離，戴好口罩，勤開窗通風等，尤其是患者的陪護人員和親屬，防護要求應同患者一致[24]。如隨訪過程中重新出現發熱、咳嗽、氣促等不適癥狀，應該及時果斷就醫和通知移植主管醫生。本中心在患者出院后1個月內仍保持每周復查核酸，結果均為陰性。但根據國內專家共識[4]，如再次出現癥狀，且新冠核酸檢測再次陽性（CT值≤30），應該在專科醫師指導下再次行抗病毒治療，盡快使新冠轉陰。
目前我國肺移植面臨疫情后新形勢，新冠未來形勢是否反復難以估計，在“乙類乙管”措施下，肺移植術后患者復陽和二陽的感染風險仍高，感染后容易進展為重癥甚至死亡。在此，本中心通過總結近期4例肺移植術后新冠肺炎患者的臨床特點和診療經驗，希望可以供廣大肺移植領域的醫師參考借鑒，提高整體的救治率和預后生存情況。
利益沖突：無。
作者貢獻：王泓懿、李益行負責研究設計與文章撰寫；趙恒、張言鵬、高山負責文獻篩選和分析；王績釗、趙軼龍負責文章撰寫和修改；張廣健、李碩負責設計主題，指導和審校文章。
2019年以來，新型冠狀病毒（新冠）感染在全球各地爆發，成為全世界最主要的流行傳染病[1]。2023年1月6日，國家衛生健康委員會聯合國家中醫藥管理局印發了《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》[2]（簡稱第十版診療方案）。2023年1月8日，我國依據傳染病防治法對新冠感染實施“乙類乙管”，意味著對新冠感染者不再實行隔離措施，不再判定密切接觸者，不再劃定高低風險區，但隨后新冠感染人群數量不斷上升，這也導致器官移植受者和移植術后患者面臨難以避免的感染風險[3]。
按照第十版診療方案[2]，人群普遍易感的基礎上，慢性肺部疾病及免疫功能缺陷（如艾滋病、長期使用皮質類固醇或其他免疫抑制藥物導致免疫功能減退狀態）患者，屬于容易演變為重型/危重型的高危人群。而已經成功接受了肺移植手術的受者，尤其容易受到新冠攻擊而產生病毒性肺炎表現，針對這一特殊人群，近期國內也有受體器官移植的指南和共識[4-5]以供參考。但自我國逐漸放開疫情管制以來，專門總結肺移植術后感染新冠診療經驗的報道較少。本文通過參考我院肺移植中心面臨新冠疫情以來的4例肺移植受者診治經驗，回顧性分析疾病特點和管理策略，以供我國肺移植醫師借鑒參考。
臨床資料 2022年12月—2023年1月我院胸外科接診4例肺移植術后感染新冠的患者，其中男3例、女1例，年齡52～60歲，接受移植手術均＜1年。入院時心率、血氧飽和度、氧合指數可以反映病情嚴重程度，其中最嚴重者（受者A）入院時基本已接近休克。4例患者均出現過不同程度發熱。4例患者均為單肺移植術后，其中3例于本中心行移植術，1例于其他中心行移植術。所有患者入院時全部采用鼻導管吸氧，其中3例快速升級至氣管插管或無創呼吸機輔助通氣模式，1例使用高流量吸氧可維持氧合。在抗病毒藥物方面，主要選擇奈瑪特韋及阿茲夫定抗病毒治療，大部分合并細菌、真菌感染，降鈣素原（PCT）及白介素（IL）-6可部分反映疾病進展和嚴重程度，核酸轉陰時間并未觀察到規律。4例肺移植受者中，1例因病情快速進展在入院1 d內死亡，余3例均住院治療＞1周，其中2例住院時間接近1個月，免疫抑制調整主要優先停用抗代謝藥物，其次停用鈣調磷酸酶抑制劑，根據病情發展程度和淋巴細胞計數情況選擇逐漸恢復免疫抑制藥物（表1）。
表1
4例新冠感染肺移植受者的臨床資料
4例患者均可從胸部X線片和CT等影像學檢查中發現肺炎征象，3例患者可隨治療逐漸觀察到肺部炎癥的吸收和局限，影像學檢查能夠及時反映出肺部病變的情況，并與臨床癥狀、生命體征、血氧飽和度和氧合指數等呼吸指標對應。對出現疑似癥狀的肺移植術后受者，可考慮盡快行抗原/核酸檢測，確認感染后應立即行胸部CT檢查，有利于及時識別是否存在新冠導致的肺炎表現，并可以通過影像學表現對病程進展程度進行判斷[6]。
討論 （1）肺移植術后受者新冠感染的臨床特點和處理難點。
臨床特點：肺移植受者的新冠感染診斷標準同普通人群，按照第十版診療方案[2]，根據流行病學史、臨床表現、實驗室檢查等綜合分析并作出診斷，其中新冠核酸/抗原檢測陽性為確診首要標準，并按照疾病嚴重程度分為輕型、中型、重型和危重型。
肺移植術后受者感染新冠出現的臨床癥狀大體與正常人群相似，但病情進展較快，易進展為重癥[7]。但因長期使用激素，發熱癥狀略有不同，一般呈現低熱或短暫發熱，而后以干咳、乏力、胸悶、氣促為主要表現，部分患者也可出現腹瀉等消化道癥狀[8]。
新冠肺炎的影像學表現初期可為斑片狀磨玻璃影或局部肺炎表現，經治療后最終緩慢吸收消失（圖1）。由于肺移植受者的特殊性，建議肺部CT沒有陽性表現且臨床癥狀輕微的肺移植受者，可行居家自我治療3～5 d，并每天監測體溫、心率及血氧飽和度，若癥狀無緩解甚至出現氣促等癥狀，則應及時復查肺部CT并聯系移植醫師行住院治療。若初次行肺部CT即有陽性表現，則建議直接住院治療，盡早開始規范的新冠肺炎相關治療。
圖1
肺移植受者罹患新冠肺炎的影像學特點
a：受者A入院時胸部X線片；b：受者B入院CT；c：受者B治療后CT；d：受者C入院CT；e：受者C治療后CT；f：受者D入院CT；g：受者D治療后CT
處理難點：較普通人群，肺移植術后患者具有以下特點：① 術前大多存在肺部基礎疾病，尤其是單側移植術后仍存在原發病；② 術后長期使用激素類藥物+免疫抑制藥物，免疫功能低下；③ 總體移植受者的疫苗接種率低，接種后免疫應答率低[9]；④ 由于基礎肺部疾病，氧合功能較其他實體器官移植受者更弱，新冠感染后更容易出現重癥，導致低氧血癥和呼吸衰竭。加之新冠主要攻擊呼吸道和肺部，我中心近期3例肺移植術后患者均在感染新冠后出現了肺部炎癥，因此應當加強對肺移植術后患者的監測和隨訪。推薦當患者出現發熱、氣促等癥狀后盡快完善核酸/抗原檢測及胸部CT，并根據癥狀、影像學表現和一般情況綜合評判，及時開始針對新冠的治療或調整免疫用藥方案。
治療上應以抗病毒治療為主，搭配一般對癥治療、氧療、俯臥位通氣、抗凝治療，同時兼顧抗細菌和抗真菌治療的綜合治療。我院4例肺移植術后患者，除1例未檢，其余3例患者均檢出細菌和/或真菌感染。因此，較之普通人群，肺移植術后感染患者應該更多考慮早期聯合抗感染和抗真菌治療。同時，移植術后本身用藥門類復雜，藥物之間相關作用密切，尤其需要觀察奈瑪特韋/利托那韋片（Paxlovid）等抗病毒藥物與免疫抑制藥物的相互影響，密切監測各藥物的血藥濃度和肝腎功情況。并在治療過程中除對于C反應蛋白（CRP）、IL-6、D-二聚體、氧合指數、胸部CT等常規監測外，還應該針對免疫抑制劑的血藥濃度和淋巴細胞計數、亞群、百分比進行監測對比，根據整體情況對療效進行觀測和評價，以便預判病程的發展和轉歸趨勢，盡早調整免疫方案和激素用量。患者胸部CT病灶局限及吸收，伴隨各項指標和一般情況好轉后，還需盡快恢復免疫抑制，提防排斥反應，做好出院后的隨訪，保證肺移植術后受者能夠平穩度過新冠感染階段。
（2）一般治療、抗凝治療及俯臥位通氣治療。
肺移植受者的一般治療基本同普通人群，以休息、維持水電解質平衡、營養支持、退熱、止咳化痰等對癥治療為主。抗凝治療方面，如無特殊禁忌，對所有住院的具有重型高危因素、病情進展較快的中型、重型和危重型患者，常規予以低分子肝素抗凝治療，并根據凝血指標及時調整用量[10]。俯臥位通氣治療被證明在新冠肺炎治療中非常有效[11-12]，其原理主要與通氣/血流比例改變、緩解肺不張、解除心臟和縱隔對肺的壓迫有關，這一點也同樣適用于肺移植受者，能夠有效改善患者的氧合功能和氣促癥狀。
（3）免疫方案調整。
肺移植術后受者往往長期口服激素及免疫抑制藥物，免疫抑制藥物主要包括：① 鈣調神經磷酸酶抑制劑（CNI），如環孢素、他克莫司等；② 霉酚酸酯類抗代謝藥物，如嗎替麥考酚酯、麥考酚鈉等；③ ToR抑制劑，如西羅莫司等。常用方案則為激素+CNI+霉酚酸酯藥物三聯方案。
綜合國內實體器官移植的指南共識和國外肺移植術后新冠感染的先進經驗[4-5, 13-16]：輕型患者可根據病情加強監測，可暫不調整免疫方案[17]，或僅調低抗代謝藥物（驍悉、米芙等）的劑量，此處不推薦暫停激素，因為中小劑量激素既可控制高熱、肺急性炎癥浸潤，又可在不使用免疫抑制劑時，控制急性排斥反應。
針對病情進展及具有影像學表現的中型以上新冠感染受者，可優先暫停抗代謝藥物，調整激素用量（升級為甲強龍40 mg）。并對環孢素和他克莫司藥物濃度減半，根據病情進展和淋巴細胞計數情況及時調整CNI的劑量和血藥濃度（可酌情維持在感染前濃度的1/3～1/2）。如病情加重發展為重型，可在維持激素基礎上，完全停用所有口服免疫抑制劑，最大程度恢復人體免疫功能，搭配抗病毒等其他治療優先對抗新冠感染。
在病情恢復階段，則可根據肺部CT病變吸收的情況、IL-6、D-二聚體、氧合指數等指標，選擇性地恢復免疫抑制劑：一般先恢復CNI的使用，由較低劑量開始，使其濃度逐漸上升并維持在感染前濃度的2/3左右；若患者病情穩定，則在2周后逐步恢復CNI的血藥濃度和開啟抗代謝類藥物的使用。
（4）抗病毒治療。
新冠的抗病毒藥物主要包括小分子抗病毒藥物、新冠免疫球蛋白及中和抗體。針對小分子抗病毒藥物，國外更多應用奈瑪特韋/利托那韋片（Paxlovid）、瑞德西韋和莫諾拉韋。國內自主研發的阿茲夫定也獲批進入診療方案中。由于肺移植受者的特殊性，抗病毒治療需要根據實際情況進行調整，在此對于本中心使用的兩種小分子抗病毒藥物具體使用經驗進行介紹，結合指南和共識供肺移植醫師參考借鑒。
奈瑪特韋/利托那韋片（Paxlovid）：其抗病毒作用主要依靠奈瑪特韋和新冠蛋白酶Mpro活性位點的結合，發揮阻斷病毒復制的作用，而利托那韋作為藥物代謝酶CYP3A4的抑制劑，可減緩奈瑪特韋的代謝，提高其治療濃度，從而達到協同抗病毒作用[18]。按照第十版診療方案[2]，奈瑪特韋/利托那韋片適用于發病5 d內的輕、中型且有進展為重型風險的成年患者，也可用于陽性患者循環閾值（CT值）<30時，核酸長期不轉陰者可延長用藥時間。推薦劑量為奈瑪特韋300 mg聯用利托那韋100 mg，每12 小時一次口服給藥，連續服用5 d。另外，該藥對于肝腎功能會有一定影響，需要定期監測肝腎功能，必要時調整劑量。
肺移植受者使用奈瑪特韋/利托那韋片的藥物相互作用需要嚴加注意，根據藥物說明書和藥理作用機制[19]，利托那韋作為強效的CYP3A4抑制劑[20]，其主要與肺移植術后常用的免疫藥物（環孢素、他克莫司及西羅莫司）和抗真菌藥物（伏立康唑等）產生相互作用。奈瑪特韋/利托那韋片中的利托那韋成分與伏立康唑合用時，會顯著降低伏立康唑濃度，因此禁止伏立康唑與高劑量利托那韋（每日2次，每次400 mg或更高劑量）同時使用。同時伏立康唑也應當避免與低劑量利托那韋（100 mg，每日2次）合用，除非迫于真菌感染嚴重而必須使用伏立康唑，則應該經常監測伏立康唑血藥濃度和肝腎功能變化，及時調整劑量。
對于免疫抑制劑的影響，肺移植術后常用的他克莫司、環孢素、西羅莫司等也主要經過CYP3A4代謝，因此奈瑪特韋/利托那韋片可能會升高以上免疫抑制劑的血藥濃度，容易達到中毒濃度。如果使用奈瑪特韋/利托那韋片，則應該停用他克莫司治療及減量80%的環孢素濃度，同時密切監測免疫抑制劑的血藥濃度，及時調整劑量[5]。一般在停藥后3 d繼續使用免疫抑制藥物，本中心從基線劑量的25%或最小單片口服劑量加起，每2～4 天監測血藥濃度，逐步調整至感染前的基線濃度。如果合并使用伏立康唑，由于三唑類藥物的干預，CNI的血藥濃度則會更為復雜，必須密切監測，盡早調整或停用。
阿茲夫定片：阿茲夫定作為國產的抗病毒藥物[21]，適應證較奈瑪特韋/利托那韋片廣泛，按照第十版診療方案[2]可作為中型以上成年患者的抗病毒治療。用法為5 mg，每日1次，空腹服用，療程不超過14 d。其說明書和相關臨床研究[22]均提示可能的肝腎功能異常，尤其是轉氨酶升高，因此肺移植術后合并有嚴重轉氨酶升高者需慎重使用，并在開始使用阿茲夫定后可適當進行保肝治療，經過規范的保肝治療后轉氨酶可恢復至正常。另外，阿茲夫定使用后部分患者出現惡心、食欲不振等情況，可酌情予以營養支持。對于阿茲夫定和肺移植術后免疫藥物的相互作用，目前暫無明確的數據和臨床研究表示二者存在聯系，根據國內多個移植中心的療效觀察，阿茲夫定使用后并未對CNI血藥濃度產生過多影響，建議暫不調整免疫抑制方案，嚴密監測血藥濃度[23]。
（5）氧療及生命支持。
急性呼吸衰竭是新冠感染常見的并發癥，與患者不良預后密切相關，及時升級氧療支持對于肺移植術后新冠感染的救治十分重要，根據患者的病情，可選擇不同的氧療方式。在本中心4例肺移植術后新冠肺炎感染患者診療過程中，3例均在入院后升級至有創/無創呼吸機輔助通氣。具體選擇何種氧療方式，則按照第十版診療方案[2]，根據患者的具體情況選擇鼻導管/面罩，或者高流量吸氧，無創及有創呼吸支持，氧療的目標為：① 無高碳酸血癥患者，脈搏血氧飽和度（SpO2）92%～96%；② 高碳酸血癥患者，SpO2 88%～92%。
而肺移植受者由于其原發肺部疾病，尤其是單肺移植術后，呼吸儲備及氧合功能具有不同程度下降，感染新冠后應該盡快開始氧療。主要根據氣促程度、呼吸頻率和氧合指數決定氧療方式：如氧合指數>200 mm Hg（1 mm Hg =0.133 kPa）則可給予鼻導管/面罩吸氧，氧合指數<200 mm Hg 應立即開始高流量吸氧或無創呼吸機輔助通氣。如無創通氣支持通氣1～2 h后呼吸窘迫和氧合指數無改善，或者氧合指數<150 mm Hg合并呼吸費力，此時需要提防患者出現呼吸機疲勞和氣道痰栓難以咯出，應立即予以氣管插管有創通氣。如有創通氣仍無法緩解通氣情況，則需要根據情況進一步使用體外膜肺氧合等生命支持手段（表2）。
表2
根據氧合指數合理選擇呼吸支持方式
（6）病程監測和出院后隨訪。
肺移植術后感染新冠患者，由于受累器官的特殊性，尤其需要注意對于氧合功能、感染指標、影像學變化的監測。本中心的經驗是每天監測1次血氣分析，每3 天監測血液生化指標，5 d復查1次胸部CT。根據患者的癥狀查體、一般情況和檢查檢驗結果對治療效果進行觀測和評價，及時調整治療方案和藥物選擇。
病情好轉出院后應做好隨訪，出院后需要加強防護和居家健康監測，注意保持社交距離，戴好口罩，勤開窗通風等，尤其是患者的陪護人員和親屬，防護要求應同患者一致[24]。如隨訪過程中重新出現發熱、咳嗽、氣促等不適癥狀，應該及時果斷就醫和通知移植主管醫生。本中心在患者出院后1個月內仍保持每周復查核酸，結果均為陰性。但根據國內專家共識[4]，如再次出現癥狀，且新冠核酸檢測再次陽性（CT值≤30），應該在專科醫師指導下再次行抗病毒治療，盡快使新冠轉陰。
目前我國肺移植面臨疫情后新形勢，新冠未來形勢是否反復難以估計，在“乙類乙管”措施下，肺移植術后患者復陽和二陽的感染風險仍高，感染后容易進展為重癥甚至死亡。在此，本中心通過總結近期4例肺移植術后新冠肺炎患者的臨床特點和診療經驗，希望可以供廣大肺移植領域的醫師參考借鑒，提高整體的救治率和預后生存情況。
利益沖突：無。
作者貢獻：王泓懿、李益行負責研究設計與文章撰寫；趙恒、張言鵬、高山負責文獻篩選和分析；王績釗、趙軼龍負責文章撰寫和修改；張廣健、李碩負責設計主題，指導和審校文章。
