食管癌是全球第七大常見癌癥。2023年8月29日，美國國立綜合癌癥網絡（NCCN） 發布了食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南（2023年第3版）。本文將對2023年第3版較 2023年第2版有關治療和隨訪的主要更新點進行解讀，以期為我國食管癌治療提供最新的治療依據。
引用本文： 王祎, 鄭晨, 李啟慧, 王軍. 《NCCN食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南（2023年第3版）》更新解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(1): 11-16. doi: 10.7507/1007-4848.202310024 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
食管癌或食管胃結合部癌是全球范圍內的重大健康問題，每年導致 50多萬人死亡[1]。2023年8月29日， 美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布了《食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南（2023年第3版）》[2]。相較 2023年第2 版，新版指南主要更新內容集中在建議對所有新診斷的患者通過聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）/二代測序（next-generation sequencing，NGS）進行微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）檢測或免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）進行錯配修復（mismatch repair，MMR）檢測，對微衛星高度不穩定（MSI-H）/MMR表達缺失（dMMR）腫瘤患者強調免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）治療的重要性。
1 診斷原則
1.1 診斷檢查（包括病理檢查和生物標志物檢測原則）
舊版指南中“確診/可疑疾病轉移的患者行MSI和程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）檢測”，新版指南對其修訂為：“所有新診斷的食管癌患者，均建議使用PCR/NGS進行MSI檢測或IHC進行MMR檢測；一旦證實/懷疑為晚期/轉移性患者，應進行PD-L1檢測”。強調了對所有患者，無論腫瘤分期情況均需進行MSI檢測，對晚期或轉移性患者行PD-L1檢測，以便更好地指導臨床系統性治療。對“病理檢查和生物標志物檢測表格”新版指南也進行了修訂。新增“對未行放化療的食管胃切除術后病理，如以前未行MSI檢測，則使用PCR/NGS進行MSI檢測或IHC進行MMR檢測”。強調所有患者在病理檢測時均應行MSI檢測。
解讀：局部晚期食管/食管胃結合部腺癌患者中，dMMR/MSI-H患者比MMR表達正常（pMMR）/微衛星穩定（MSS）腫瘤患者的預后更好，但如果在這種特殊的分子亞型中使用基于鉑和氟尿嘧啶的新輔助化療，其病理學完全緩解（pathologic complete response，pCR）率較低，為3%～11%[3-5]。最近的幾項研究[6-9]中，圍手術期免疫治療顯示針對該類特定人群有較高的pCR率（59%～65%）。這些研究的共同特點是針對該類患者的系統性治療，應用的是ICI。NEONIPIGA研究[6]顯示，基于納武單抗和伊匹木單抗的新輔助治療是可行的，dMMR/MSI-H可切除胃/食管胃結合部腺癌患者的pCR率達59%，且沒有額外的毒性反應。Ludford等[7]報道，在dMMR/MSI-H癌癥患者中使用新輔助帕博利珠單抗是安全的，pCR率達65%。Liu等[8]報道6例晚期、非轉移性、可切除或不可切除的MSI-H胃癌患者，在應用帕博利珠單抗后均顯示出良好的病理緩解率（其中3例患者pCR，1例患者2個病灶中1個pCR），且耐受性良好。INFINITY研究[9]亦顯示出術前應用曲美木單抗聯合德瓦魯單抗的治療安全有效，在15例可評估患者中，pCR率為 60%（9/15），主要病理緩解（存活細胞<10%）率為 80%。上述研究為MSI-H/dMMR胃或食管胃結合部腺癌ICI療效提供了證據。
眾所周知，針對局部晚期及復發、轉移性食管/食管胃結合部癌患者，盡管使用了氟尿嘧啶和鉑類藥物等一線療法，預后仍然較差。幾項研究[10-12]的亞組分析結果表明，dMMR/MSI-H狀態可以預測晚期胃/食管胃結合部癌患者ICI的療效，且與腫瘤類型無關。上述多項研究確認了無論早期、局部晚期還是復發轉移的MSI-H食管和食管胃結合部癌患者應用免疫治療的有效性，它不僅是一種與手術相結合的高度有效的治療方法，而且還可能成為一種非手術治療的方法。故新版指南建議對所有新診斷的食管癌和食管胃結合部癌患者，使用PCR/NGS進行MSI檢測或IHC進行MMR檢測，從而更好地選擇系統治療方案。
1.2 二代測序
舊版指南中第1項為“帕博利珠單抗和納武單抗等程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）或PD-L1抑制劑的應用”，是基于通過PCR/NGS檢測MSI或IHC檢測MMR，IHC檢測PD-L1的表達，或NGS檢測高腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）。新版指南去除具體藥物名稱，修訂為“ICI的應用”，是基于通過PCR/NGS檢測MSI或IHC檢測MMR，IHC檢測PD-L1的表達，或NGS檢測高TMB。
解讀：隨著ICI的發展，多項研究均顯示出多種ICI在MSI-H、dMMR及TMB腫瘤中應用的積極作用。除前述多項報道外，GARNET研究[13]對晚期或復發性dMMR/MSI-H腫瘤患者應用多塔利單抗，客觀緩解率為41.6%［95%CI（34.9%，48.6%）］，表現出持久的抗腫瘤活性。因此在新版指南中，去除帕博利珠單抗/納武單抗等具體藥物名稱，進一步肯定了多種ICI在抗腫瘤治療中的積極作用。
2 治療
2.1 系統治療原則
（1）舊版指南第8項中，術前放化療是局限期胸段食管腺癌或食管胃結合部腺癌的首選方法。“圍手術期化療”是遠端食管癌和食管胃結合部癌的替代選擇。在新版中更改為“圍手術期系統治療”是遠端食管癌和食管胃結合部癌的替代選擇。表中新增項目“MSI-H/dMMR腫瘤：應用納武單抗聯合伊匹木單抗新輔助治療后，納武單抗維持治療；帕博利珠單抗、曲美木單抗和德瓦魯單抗僅適用于新輔助治療”。在圍手術期化療表中，新版指南標題刪除“僅適用于胸段食管腺癌或食管胃結合部腺癌”。
解讀：納入MAGIC研究的Meta分析[14-15]顯示，dMMR/MSI-H狀態是圍手術期鉑類和氟尿嘧啶類化療療效的負性預測因素，縮短了無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。新版指南表中新增項目，即“MSI-H/dMMR腫瘤：應用納武單抗聯合伊匹木單抗新輔助后，納武單抗維持治療；帕博利珠單抗、曲美木單抗和德瓦魯單抗僅適用于新輔助治療”，前述已經進行了較為詳細的解讀 [6-7,9]。INFINITY研究[9]對可切除cT2～4任何N分期胃或胃食管結合部腺癌患者進行了分析。結果顯示，T4期腫瘤的pCR率為1/6（17%），T2～3期腫瘤的pCR率為8/9（89%），差異有統計學意義（P=0.011）；但pCR率與基線N狀態和PD-L1 聯合陽性評分（CPS）表達無相關性，TMB與pCR的相關性趨勢亦不顯著。
（2）最后一個項目，在新輔助治療方面的“在完成化療”，新版更改為“在完成系統治療”或放化療后，應監測患者是否有任何與治療相關的長期并發癥。
解讀：NEONIPIGA Ⅱ期研究[6]中，應用納武單抗和伊匹木單抗的新輔助治療，6例（19%）患者出現了相關的3/4級不良事件，其中5例導致術前停止新輔助免疫治療（結腸炎/回腸炎2例，胃炎1例，肝炎1例，幽門狹窄1例）。INFINITY研究[9]中應用的是曲美木單抗聯合德瓦魯單抗，3例（16.7%）患者發生了≥3級免疫相關反應（結腸炎、肺炎、肝毒性反應各1例），均在大劑量類固醇治療后緩解，但未影響手術。新輔助免疫治療雖較一般新輔助化療相關不良事件發生率低，新版指南強調仍需在完成系統治療或放化療后監測患者是否有任何與治療相關的長期并發癥。
（3）術后治療表，舊版指南中標題為“術后化療”，新版指南更改標題為“術后系統治療”，首選方案亦包含ICI方案，“術前行新輔助放化療并R0切除術后腫瘤殘存患者，推薦使用納武單抗（1類推薦） ”。
解讀：手術前新輔助放化療是可切除的局部晚期食管癌或食管胃結合部癌患者廣泛使用的標準治療方法。然而，新輔助放化療后手術患者復發的風險仍然很高，特別是在70%～75%病理未完全緩解的患者中。病理未完全緩解患者中位OS劣于pCR患者，淋巴結陽性患者的預后更差，需要輔助治療來改善預后。CheckMate 577研究[16]將接受新輔助放化療并有病理殘留的食管或食管胃結合部癌切除（R0）術后患者，按比例2∶1隨機分配接受納武單抗（240 mg 1次/2周，持續16周，480 mg 1次/4周）或匹配安慰劑。532例接受納武單抗治療患者的中位DFS為22.4個月，較262例接受安慰劑治療患者的中位DFS（11.0個月）長。基于該研究，新版指南更改“術后化療”為“術后系統治療”，且推薦“術前行新輔助放化療并R0切除術后腫瘤殘存患者，推薦使用納武單抗（1類推薦）”。
2.2 腺癌的治療
（1）新版增加了對cT2，N0（高危因素：脈管侵犯或腫瘤≥3 cm或低分化）cT1b～cT2，N+或cT3～cT4a，任何N分期患者經醫學評估適合的初始治療：如果腫瘤是MSI-H/dMMR，可考慮新輔助或圍手術期應用ICI。對身體狀況良好的患者也增加了同樣的初始治療選擇。新版增加腳注“qq”：對MSI-H/dMMR腫瘤患者，圍手術期免疫治療或單獨手術應與多學科團隊協商考慮。此外新版還增加腳注“rr”：手術在新輔助免疫治療后經活檢和影像/代謝組學證實為完全緩解者的地位尚不明確。手術在新輔助治療反應良好患者中的地位需仔細討論。
解讀：新輔助免疫治療與輔助治療相比，可能會更好地誘導免疫記憶的早期形成，有助于根除手術后存在的微小殘留病灶/微轉移。Ludford等[7]的研究顯示，免疫治療在圍手術期中影像學應答率可達82%，明顯高于其在治療轉移性dMMR癌癥患者臨床試驗中的應答率。在KEYNOTE 177和KEYNOTE 164研究中，轉移性dMMR結直腸癌和轉移性dMMR非結直腸癌實體瘤對帕博利珠單抗的反應率分別為44%和34%[17-18]。這些結果提出了一種假設，即在出現更多的免疫逃避機制從而導致轉移性擴散之前，PD-1療法在早期dMMR癌癥患者中的臨床獲益可能比在Ⅳ期疾病中更大。
一項納入1 556例可切除胃癌患者的Meta分析[19]發現，7.8%的病例為MSI-H。雖然MSI-H患者占比較低，且約2/3的MSI-H/dMMR腫瘤患者在新輔助免疫治療后腫瘤能達到完全消失，但也應該注意到，免疫治療無效者或相關治療毒性可能延誤手術治療時機。因此新版指南增加腳注“qq”：對于MSI-H/dMMR腫瘤患者，圍手術期是應用免疫治療還是單獨手術治療，需進一步評估，與多學科團隊協商，尋求對患者更有利的個體化治療方式。
在已發表的研究[20]中，胃切除術（部分/全部）或食管胃切除術（Lewis-Santy手術）后的并發癥發生率很高，特別是在老年患者中，主要為吻合口漏。在法國一項隊列研究[21]中，胃切除術90 d死亡率和并發癥發生率分別為7%和45%，9%的患者需要再干預。胃切除術后最常見的并發癥為體重減輕，其次還可能會出現傾倒綜合征、惡心和嘔吐以及維生素B12缺乏。因此針對dMMR/MSI-H腫瘤患者，也需要個性化的治療方案來改善預后，新輔助治療后的食管保留策略也將是一個新挑戰。NEONIPIGA研究[6]結果顯示，對于dMMR/MSI-H胃/食管胃結合部腺癌患者，可以探索一種替代手術的治療途徑。該研究中未接受手術治療的3例患者，其中包括1例在收集數據截止時出現轉移的不合格患者，根據研究設立的診斷標準（① 內鏡下腫瘤病變/潰瘍消失，② CT掃描正常，③ 活檢標本中沒有癌細胞），被認為原發灶臨床完全緩解，且目前未出現局部進展。另一項研究[7]顯示，10例免疫治療后未手術且接受了1年帕博利珠單抗治療的患者，無1例出現疾病進展。考慮到食管胃切除術/胃切除術的相關并發癥及其對患者生活質量的負面影響，局部晚期dMMR/MSI-H胃/食管胃結合部腺癌患者在新輔助ICI后，若在內鏡檢查和活檢中未發現腫瘤細胞，是否可以避免手術而選擇觀察和等待的方法，這對器官保留策略、避免術后并發癥及提高患者生活質量具有重要意義。因此新版指南增加腳注“rr”：手術在新輔助免疫治療后經活檢和影像/代謝組學證實為完全緩解者的地位尚不明確。手術在新輔助治療反應良好患者中的地位需仔細討論。
（2）對于術后病理/臨床病理診斷腺癌患者治療方案選擇，新版更改專欄標題：患者未接受/接受術前放化療或“化療治療”為“系統性治療”。修訂了R0切除術的術后管理，舊版指南為：如果圍手術期接受“化療治療” （第1類），新版指南為：如果圍手術期接受“系統性治療” （第1類）。
解讀：對于腫瘤為MSI-H/dMMR類型，新輔助或圍手術期應用ICI為術后系統治療首選方案，其他推薦方案仍包括卡培他濱和奧沙利鉑，氟尿嘧啶和奧沙利鉑，氟尿嘧啶（輸注氟尿嘧啶或卡培他濱）為基礎的放化療。因此新版標題做了相應修改，將“化療治療”更改為“系統性治療”。
（3）對局部區域復發患者，修訂了姑息治療方式。舊版指南為：既往行食管切除術且未行放化療患者，行“化療治療”。新版指南修改為：既往行食管切除術且未行放化療患者，行“系統治療”。
解讀：對于MSI-H/dMMR患者，由于其化療獲益低，免疫治療獲益明顯，區域復發后亦建議行ICI治療，因此新版指南建議既往行食管切除術且未行放化療患者，行“系統治療”。
2.3 不可切除的局部晚期、復發、轉移性疾病的系統治療原則
2.3.1 一線治療
針對晚期患者，新版指南在腺癌及鱗狀細胞癌的一線治療首選方案中均增加以下新的章節和方案。對于MSI-H/dMMR腫瘤（與PD-L1狀態無關）的患者，以下方案可選擇：帕博利珠單抗；多塔利單抗；納武單抗和伊匹木單抗；氟尿嘧啶類（氟尿嘧啶或卡培他濱），奧沙利鉑和納武單抗；氟尿嘧啶類（氟尿嘧啶或卡培他濱），奧沙利鉑和帕博利珠單抗。
解讀：對晚期食管癌一線治療進行了各項研究，除常規的化療外，對于MSI-H/dMMR患者的免疫治療是重點。KEYNOTE 590研究[22]中顯示帕博利珠單抗顯著改善了食管鱗狀細胞癌患者的OS和DFS。GARNET研究[13] 報道應用多塔利單抗治療的209例dMMR/MSI-H患者，兩個隊列的客觀緩解率為41.6%，多塔利單抗在dMMR實體瘤患者中表現出持久的抗腫瘤活性。前述NEONIPIGA研究[6]報道的pCR率（病理T0N0）達58.6%。CheckMate 649研究[11]是首個顯示Her-2陽性胃、胃食管結合部或食管腺癌患者的一線治療中位生存期超過1年的全球研究，奠定了局部晚期一線治療的基礎。研究共入組 1 581例患者，納武單抗聯合化療較單獨化療顯著延長了OS（13.1個月 vs. 11.1個月）和PFS。另一項研究[23]也顯示出一線納武單抗聯合化療和一線納武單抗聯合伊匹木單抗治療晚期食管鱗狀細胞癌患者的OS均明顯長于單獨化療。基于以上研究，新版指南中對于不能切除的局部晚期、復發或轉移性MSI-H/dMMR患者，強調應用免疫治療，并增加多種免疫治療方案及免疫聯合化療方案的可供選擇。
2.3.2 二線治療
新版指南在腺癌及鱗狀細胞癌的二線或后續治療中，對MSI-H/dMMR腫瘤增加“納武單抗和伊匹木單抗”治療選項。
解讀：轉移性食管癌患者的預后通常較差，5年生存率低于5%，一線治療失敗后的二線治療選擇更需要精準化。指南中推薦：NTRK基因融合陽性腫瘤治療選擇恩曲替尼或拉羅替尼[24]；BRAF V600E突變腫瘤治療選擇達拉非尼和曲美替尼[25]；RET基因融合陽性腫瘤治療選擇塞普替尼[26]；TMB高（≥10個突變/兆堿基）腫瘤治療選擇帕博利珠單抗[27]；對于MSI-H/dMMR腫瘤治療，在既往帕博利珠單抗[28-29]及多塔利單抗[13]基礎上，根據NEONIPIGA研究[6]的數據，新版指南增加“納武單抗和伊匹木單抗”作為治療選擇。
3 全身性治療方案和給藥時間表
新版指南對給藥方案進行了廣泛修改，以反映算法中的變化，增加聲明和劑量如下：關于納武單抗和伊匹木單抗聯合用于一線、二線及后續治療（MSI-H/dMMR腫瘤）。專家小組認可CheckMate 649試驗為轉移性或局部晚期癌癥的一線治療策略奠定了基礎；但出于對毒性的考慮，專家組不推薦該試驗中指定的藥物劑量和用藥間隔時間。專家小組建議進行以下劑量修改：納武單抗240 mg 靜脈注射（IV） 1次/2周+伊匹木單抗1 mg/kg IV 1次/6周，持續16周，后續納武單抗240 mg IV 1次/2周或納武單抗480 mg IV 1次/4周（最長持續2年）。
解讀：CheckMate 649研究[11]中藥物給藥劑量：納武單抗（360 mg/3周或240 mg IV 1次/2 周）加化療［XELOX（卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，d1～14，奧沙利鉑130 mg/m2，d1，1次/3周）或FOLFOX（亞葉酸鈣400 mg/m2，d1，氟尿嘧啶400 mg/m2，d1和1 200 mg/m2，d1～2，奧沙利鉑85 mg/m2，d1，1次/2周）］或單純化療。納武單抗加化療組發生3/4級治療相關不良事件較單純化療組高 （59% vs. 44%），因此導致停藥事件更頻繁（67% vs. 58%）。治療相關性死亡在納武單抗加化療組為16例（2%），其中3例肺炎，2例中性粒細胞減少性發熱，胃腸道出血、胃腸道毒性、感染、腸黏膜炎、肺感染、感染性休克和卒中各1例，4例因其他原因死亡，包括急性腦梗死、腸系膜血栓形成、彌散性血管內凝血和肺炎各1例。單純化療組4例（1%），其中腹瀉、虛弱和嚴重食欲不振、肺血栓栓塞和肺炎各1例。在納武單抗聯合化療組的16例死亡患者中，4例被認為與納武單抗有關，5例與納武單抗加化療有關，7例與化療相關。NEONIPIGA研究[6]中，新輔助納武單抗240 mg/kg 1次/2周（6周期）和伊匹木單抗1 mg/kg 1次/6周（2周期），隨后手術和輔助納武單抗480 mg 1次/4周（9周期），僅6例（19%）患者出現新輔助治療相關的3/4級不良事件，沒有意外的免疫相關不良事件和/或術后并發癥、死亡。因此專家小組建議應用NEONIPIGA研究中的劑量。
4 小結
隨著腫瘤分子生物學與基因組學的發展，人們對腫瘤分子表型的認識也不斷加深。新版指南著重強調了對所有新診斷的患者行MSI檢測，且針對MSI-H/dMMR患者的治療做了相應修訂，根據研究結果，各時期都可選擇ICI治療。指南的更新為食管癌提供了更多新的治療方法，為臨床醫務工作者開展臨床診治工作提供了較好的依據和借鑒。
利益沖突：無。
作者貢獻：王祎參與選題和設計，負責資料分析和解釋，文章撰寫、修改及潤色；鄭晨參與選題和設計，負責收集最新文獻數據；李啟慧參與資料分析，負責收集最新文獻數據；王軍負責本文總體設想及設計，并對本文終版內容審核、定稿。
食管癌或食管胃結合部癌是全球范圍內的重大健康問題，每年導致 50多萬人死亡[1]。2023年8月29日， 美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）發布了《食管和食管胃結合部癌臨床實踐指南（2023年第3版）》[2]。相較 2023年第2 版，新版指南主要更新內容集中在建議對所有新診斷的患者通過聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）/二代測序（next-generation sequencing，NGS）進行微衛星不穩定性（microsatellite instability，MSI）檢測或免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）進行錯配修復（mismatch repair，MMR）檢測，對微衛星高度不穩定（MSI-H）/MMR表達缺失（dMMR）腫瘤患者強調免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）治療的重要性。
1 診斷原則
1.1 診斷檢查（包括病理檢查和生物標志物檢測原則）
舊版指南中“確診/可疑疾病轉移的患者行MSI和程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）檢測”，新版指南對其修訂為：“所有新診斷的食管癌患者，均建議使用PCR/NGS進行MSI檢測或IHC進行MMR檢測；一旦證實/懷疑為晚期/轉移性患者，應進行PD-L1檢測”。強調了對所有患者，無論腫瘤分期情況均需進行MSI檢測，對晚期或轉移性患者行PD-L1檢測，以便更好地指導臨床系統性治療。對“病理檢查和生物標志物檢測表格”新版指南也進行了修訂。新增“對未行放化療的食管胃切除術后病理，如以前未行MSI檢測，則使用PCR/NGS進行MSI檢測或IHC進行MMR檢測”。強調所有患者在病理檢測時均應行MSI檢測。
解讀：局部晚期食管/食管胃結合部腺癌患者中，dMMR/MSI-H患者比MMR表達正常（pMMR）/微衛星穩定（MSS）腫瘤患者的預后更好，但如果在這種特殊的分子亞型中使用基于鉑和氟尿嘧啶的新輔助化療，其病理學完全緩解（pathologic complete response，pCR）率較低，為3%～11%[3-5]。最近的幾項研究[6-9]中，圍手術期免疫治療顯示針對該類特定人群有較高的pCR率（59%～65%）。這些研究的共同特點是針對該類患者的系統性治療，應用的是ICI。NEONIPIGA研究[6]顯示，基于納武單抗和伊匹木單抗的新輔助治療是可行的，dMMR/MSI-H可切除胃/食管胃結合部腺癌患者的pCR率達59%，且沒有額外的毒性反應。Ludford等[7]報道，在dMMR/MSI-H癌癥患者中使用新輔助帕博利珠單抗是安全的，pCR率達65%。Liu等[8]報道6例晚期、非轉移性、可切除或不可切除的MSI-H胃癌患者，在應用帕博利珠單抗后均顯示出良好的病理緩解率（其中3例患者pCR，1例患者2個病灶中1個pCR），且耐受性良好。INFINITY研究[9]亦顯示出術前應用曲美木單抗聯合德瓦魯單抗的治療安全有效，在15例可評估患者中，pCR率為 60%（9/15），主要病理緩解（存活細胞<10%）率為 80%。上述研究為MSI-H/dMMR胃或食管胃結合部腺癌ICI療效提供了證據。
眾所周知，針對局部晚期及復發、轉移性食管/食管胃結合部癌患者，盡管使用了氟尿嘧啶和鉑類藥物等一線療法，預后仍然較差。幾項研究[10-12]的亞組分析結果表明，dMMR/MSI-H狀態可以預測晚期胃/食管胃結合部癌患者ICI的療效，且與腫瘤類型無關。上述多項研究確認了無論早期、局部晚期還是復發轉移的MSI-H食管和食管胃結合部癌患者應用免疫治療的有效性，它不僅是一種與手術相結合的高度有效的治療方法，而且還可能成為一種非手術治療的方法。故新版指南建議對所有新診斷的食管癌和食管胃結合部癌患者，使用PCR/NGS進行MSI檢測或IHC進行MMR檢測，從而更好地選擇系統治療方案。
1.2 二代測序
舊版指南中第1項為“帕博利珠單抗和納武單抗等程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）或PD-L1抑制劑的應用”，是基于通過PCR/NGS檢測MSI或IHC檢測MMR，IHC檢測PD-L1的表達，或NGS檢測高腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB）。新版指南去除具體藥物名稱，修訂為“ICI的應用”，是基于通過PCR/NGS檢測MSI或IHC檢測MMR，IHC檢測PD-L1的表達，或NGS檢測高TMB。
解讀：隨著ICI的發展，多項研究均顯示出多種ICI在MSI-H、dMMR及TMB腫瘤中應用的積極作用。除前述多項報道外，GARNET研究[13]對晚期或復發性dMMR/MSI-H腫瘤患者應用多塔利單抗，客觀緩解率為41.6%［95%CI（34.9%，48.6%）］，表現出持久的抗腫瘤活性。因此在新版指南中，去除帕博利珠單抗/納武單抗等具體藥物名稱，進一步肯定了多種ICI在抗腫瘤治療中的積極作用。
2 治療
2.1 系統治療原則
（1）舊版指南第8項中，術前放化療是局限期胸段食管腺癌或食管胃結合部腺癌的首選方法。“圍手術期化療”是遠端食管癌和食管胃結合部癌的替代選擇。在新版中更改為“圍手術期系統治療”是遠端食管癌和食管胃結合部癌的替代選擇。表中新增項目“MSI-H/dMMR腫瘤：應用納武單抗聯合伊匹木單抗新輔助治療后，納武單抗維持治療；帕博利珠單抗、曲美木單抗和德瓦魯單抗僅適用于新輔助治療”。在圍手術期化療表中，新版指南標題刪除“僅適用于胸段食管腺癌或食管胃結合部腺癌”。
解讀：納入MAGIC研究的Meta分析[14-15]顯示，dMMR/MSI-H狀態是圍手術期鉑類和氟尿嘧啶類化療療效的負性預測因素，縮短了無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）。新版指南表中新增項目，即“MSI-H/dMMR腫瘤：應用納武單抗聯合伊匹木單抗新輔助后，納武單抗維持治療；帕博利珠單抗、曲美木單抗和德瓦魯單抗僅適用于新輔助治療”，前述已經進行了較為詳細的解讀 [6-7,9]。INFINITY研究[9]對可切除cT2～4任何N分期胃或胃食管結合部腺癌患者進行了分析。結果顯示，T4期腫瘤的pCR率為1/6（17%），T2～3期腫瘤的pCR率為8/9（89%），差異有統計學意義（P=0.011）；但pCR率與基線N狀態和PD-L1 聯合陽性評分（CPS）表達無相關性，TMB與pCR的相關性趨勢亦不顯著。
（2）最后一個項目，在新輔助治療方面的“在完成化療”，新版更改為“在完成系統治療”或放化療后，應監測患者是否有任何與治療相關的長期并發癥。
解讀：NEONIPIGA Ⅱ期研究[6]中，應用納武單抗和伊匹木單抗的新輔助治療，6例（19%）患者出現了相關的3/4級不良事件，其中5例導致術前停止新輔助免疫治療（結腸炎/回腸炎2例，胃炎1例，肝炎1例，幽門狹窄1例）。INFINITY研究[9]中應用的是曲美木單抗聯合德瓦魯單抗，3例（16.7%）患者發生了≥3級免疫相關反應（結腸炎、肺炎、肝毒性反應各1例），均在大劑量類固醇治療后緩解，但未影響手術。新輔助免疫治療雖較一般新輔助化療相關不良事件發生率低，新版指南強調仍需在完成系統治療或放化療后監測患者是否有任何與治療相關的長期并發癥。
（3）術后治療表，舊版指南中標題為“術后化療”，新版指南更改標題為“術后系統治療”，首選方案亦包含ICI方案，“術前行新輔助放化療并R0切除術后腫瘤殘存患者，推薦使用納武單抗（1類推薦） ”。
解讀：手術前新輔助放化療是可切除的局部晚期食管癌或食管胃結合部癌患者廣泛使用的標準治療方法。然而，新輔助放化療后手術患者復發的風險仍然很高，特別是在70%～75%病理未完全緩解的患者中。病理未完全緩解患者中位OS劣于pCR患者，淋巴結陽性患者的預后更差，需要輔助治療來改善預后。CheckMate 577研究[16]將接受新輔助放化療并有病理殘留的食管或食管胃結合部癌切除（R0）術后患者，按比例2∶1隨機分配接受納武單抗（240 mg 1次/2周，持續16周，480 mg 1次/4周）或匹配安慰劑。532例接受納武單抗治療患者的中位DFS為22.4個月，較262例接受安慰劑治療患者的中位DFS（11.0個月）長。基于該研究，新版指南更改“術后化療”為“術后系統治療”，且推薦“術前行新輔助放化療并R0切除術后腫瘤殘存患者，推薦使用納武單抗（1類推薦）”。
2.2 腺癌的治療
（1）新版增加了對cT2，N0（高危因素：脈管侵犯或腫瘤≥3 cm或低分化）cT1b～cT2，N+或cT3～cT4a，任何N分期患者經醫學評估適合的初始治療：如果腫瘤是MSI-H/dMMR，可考慮新輔助或圍手術期應用ICI。對身體狀況良好的患者也增加了同樣的初始治療選擇。新版增加腳注“qq”：對MSI-H/dMMR腫瘤患者，圍手術期免疫治療或單獨手術應與多學科團隊協商考慮。此外新版還增加腳注“rr”：手術在新輔助免疫治療后經活檢和影像/代謝組學證實為完全緩解者的地位尚不明確。手術在新輔助治療反應良好患者中的地位需仔細討論。
解讀：新輔助免疫治療與輔助治療相比，可能會更好地誘導免疫記憶的早期形成，有助于根除手術后存在的微小殘留病灶/微轉移。Ludford等[7]的研究顯示，免疫治療在圍手術期中影像學應答率可達82%，明顯高于其在治療轉移性dMMR癌癥患者臨床試驗中的應答率。在KEYNOTE 177和KEYNOTE 164研究中，轉移性dMMR結直腸癌和轉移性dMMR非結直腸癌實體瘤對帕博利珠單抗的反應率分別為44%和34%[17-18]。這些結果提出了一種假設，即在出現更多的免疫逃避機制從而導致轉移性擴散之前，PD-1療法在早期dMMR癌癥患者中的臨床獲益可能比在Ⅳ期疾病中更大。
一項納入1 556例可切除胃癌患者的Meta分析[19]發現，7.8%的病例為MSI-H。雖然MSI-H患者占比較低，且約2/3的MSI-H/dMMR腫瘤患者在新輔助免疫治療后腫瘤能達到完全消失，但也應該注意到，免疫治療無效者或相關治療毒性可能延誤手術治療時機。因此新版指南增加腳注“qq”：對于MSI-H/dMMR腫瘤患者，圍手術期是應用免疫治療還是單獨手術治療，需進一步評估，與多學科團隊協商，尋求對患者更有利的個體化治療方式。
在已發表的研究[20]中，胃切除術（部分/全部）或食管胃切除術（Lewis-Santy手術）后的并發癥發生率很高，特別是在老年患者中，主要為吻合口漏。在法國一項隊列研究[21]中，胃切除術90 d死亡率和并發癥發生率分別為7%和45%，9%的患者需要再干預。胃切除術后最常見的并發癥為體重減輕，其次還可能會出現傾倒綜合征、惡心和嘔吐以及維生素B12缺乏。因此針對dMMR/MSI-H腫瘤患者，也需要個性化的治療方案來改善預后，新輔助治療后的食管保留策略也將是一個新挑戰。NEONIPIGA研究[6]結果顯示，對于dMMR/MSI-H胃/食管胃結合部腺癌患者，可以探索一種替代手術的治療途徑。該研究中未接受手術治療的3例患者，其中包括1例在收集數據截止時出現轉移的不合格患者，根據研究設立的診斷標準（① 內鏡下腫瘤病變/潰瘍消失，② CT掃描正常，③ 活檢標本中沒有癌細胞），被認為原發灶臨床完全緩解，且目前未出現局部進展。另一項研究[7]顯示，10例免疫治療后未手術且接受了1年帕博利珠單抗治療的患者，無1例出現疾病進展。考慮到食管胃切除術/胃切除術的相關并發癥及其對患者生活質量的負面影響，局部晚期dMMR/MSI-H胃/食管胃結合部腺癌患者在新輔助ICI后，若在內鏡檢查和活檢中未發現腫瘤細胞，是否可以避免手術而選擇觀察和等待的方法，這對器官保留策略、避免術后并發癥及提高患者生活質量具有重要意義。因此新版指南增加腳注“rr”：手術在新輔助免疫治療后經活檢和影像/代謝組學證實為完全緩解者的地位尚不明確。手術在新輔助治療反應良好患者中的地位需仔細討論。
（2）對于術后病理/臨床病理診斷腺癌患者治療方案選擇，新版更改專欄標題：患者未接受/接受術前放化療或“化療治療”為“系統性治療”。修訂了R0切除術的術后管理，舊版指南為：如果圍手術期接受“化療治療” （第1類），新版指南為：如果圍手術期接受“系統性治療” （第1類）。
解讀：對于腫瘤為MSI-H/dMMR類型，新輔助或圍手術期應用ICI為術后系統治療首選方案，其他推薦方案仍包括卡培他濱和奧沙利鉑，氟尿嘧啶和奧沙利鉑，氟尿嘧啶（輸注氟尿嘧啶或卡培他濱）為基礎的放化療。因此新版標題做了相應修改，將“化療治療”更改為“系統性治療”。
（3）對局部區域復發患者，修訂了姑息治療方式。舊版指南為：既往行食管切除術且未行放化療患者，行“化療治療”。新版指南修改為：既往行食管切除術且未行放化療患者，行“系統治療”。
解讀：對于MSI-H/dMMR患者，由于其化療獲益低，免疫治療獲益明顯，區域復發后亦建議行ICI治療，因此新版指南建議既往行食管切除術且未行放化療患者，行“系統治療”。
2.3 不可切除的局部晚期、復發、轉移性疾病的系統治療原則
2.3.1 一線治療
針對晚期患者，新版指南在腺癌及鱗狀細胞癌的一線治療首選方案中均增加以下新的章節和方案。對于MSI-H/dMMR腫瘤（與PD-L1狀態無關）的患者，以下方案可選擇：帕博利珠單抗；多塔利單抗；納武單抗和伊匹木單抗；氟尿嘧啶類（氟尿嘧啶或卡培他濱），奧沙利鉑和納武單抗；氟尿嘧啶類（氟尿嘧啶或卡培他濱），奧沙利鉑和帕博利珠單抗。
解讀：對晚期食管癌一線治療進行了各項研究，除常規的化療外，對于MSI-H/dMMR患者的免疫治療是重點。KEYNOTE 590研究[22]中顯示帕博利珠單抗顯著改善了食管鱗狀細胞癌患者的OS和DFS。GARNET研究[13] 報道應用多塔利單抗治療的209例dMMR/MSI-H患者，兩個隊列的客觀緩解率為41.6%，多塔利單抗在dMMR實體瘤患者中表現出持久的抗腫瘤活性。前述NEONIPIGA研究[6]報道的pCR率（病理T0N0）達58.6%。CheckMate 649研究[11]是首個顯示Her-2陽性胃、胃食管結合部或食管腺癌患者的一線治療中位生存期超過1年的全球研究，奠定了局部晚期一線治療的基礎。研究共入組 1 581例患者，納武單抗聯合化療較單獨化療顯著延長了OS（13.1個月 vs. 11.1個月）和PFS。另一項研究[23]也顯示出一線納武單抗聯合化療和一線納武單抗聯合伊匹木單抗治療晚期食管鱗狀細胞癌患者的OS均明顯長于單獨化療。基于以上研究，新版指南中對于不能切除的局部晚期、復發或轉移性MSI-H/dMMR患者，強調應用免疫治療，并增加多種免疫治療方案及免疫聯合化療方案的可供選擇。
2.3.2 二線治療
新版指南在腺癌及鱗狀細胞癌的二線或后續治療中，對MSI-H/dMMR腫瘤增加“納武單抗和伊匹木單抗”治療選項。
解讀：轉移性食管癌患者的預后通常較差，5年生存率低于5%，一線治療失敗后的二線治療選擇更需要精準化。指南中推薦：NTRK基因融合陽性腫瘤治療選擇恩曲替尼或拉羅替尼[24]；BRAF V600E突變腫瘤治療選擇達拉非尼和曲美替尼[25]；RET基因融合陽性腫瘤治療選擇塞普替尼[26]；TMB高（≥10個突變/兆堿基）腫瘤治療選擇帕博利珠單抗[27]；對于MSI-H/dMMR腫瘤治療，在既往帕博利珠單抗[28-29]及多塔利單抗[13]基礎上，根據NEONIPIGA研究[6]的數據，新版指南增加“納武單抗和伊匹木單抗”作為治療選擇。
3 全身性治療方案和給藥時間表
新版指南對給藥方案進行了廣泛修改，以反映算法中的變化，增加聲明和劑量如下：關于納武單抗和伊匹木單抗聯合用于一線、二線及后續治療（MSI-H/dMMR腫瘤）。專家小組認可CheckMate 649試驗為轉移性或局部晚期癌癥的一線治療策略奠定了基礎；但出于對毒性的考慮，專家組不推薦該試驗中指定的藥物劑量和用藥間隔時間。專家小組建議進行以下劑量修改：納武單抗240 mg 靜脈注射（IV） 1次/2周+伊匹木單抗1 mg/kg IV 1次/6周，持續16周，后續納武單抗240 mg IV 1次/2周或納武單抗480 mg IV 1次/4周（最長持續2年）。
解讀：CheckMate 649研究[11]中藥物給藥劑量：納武單抗（360 mg/3周或240 mg IV 1次/2 周）加化療［XELOX（卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，d1～14，奧沙利鉑130 mg/m2，d1，1次/3周）或FOLFOX（亞葉酸鈣400 mg/m2，d1，氟尿嘧啶400 mg/m2，d1和1 200 mg/m2，d1～2，奧沙利鉑85 mg/m2，d1，1次/2周）］或單純化療。納武單抗加化療組發生3/4級治療相關不良事件較單純化療組高 （59% vs. 44%），因此導致停藥事件更頻繁（67% vs. 58%）。治療相關性死亡在納武單抗加化療組為16例（2%），其中3例肺炎，2例中性粒細胞減少性發熱，胃腸道出血、胃腸道毒性、感染、腸黏膜炎、肺感染、感染性休克和卒中各1例，4例因其他原因死亡，包括急性腦梗死、腸系膜血栓形成、彌散性血管內凝血和肺炎各1例。單純化療組4例（1%），其中腹瀉、虛弱和嚴重食欲不振、肺血栓栓塞和肺炎各1例。在納武單抗聯合化療組的16例死亡患者中，4例被認為與納武單抗有關，5例與納武單抗加化療有關，7例與化療相關。NEONIPIGA研究[6]中，新輔助納武單抗240 mg/kg 1次/2周（6周期）和伊匹木單抗1 mg/kg 1次/6周（2周期），隨后手術和輔助納武單抗480 mg 1次/4周（9周期），僅6例（19%）患者出現新輔助治療相關的3/4級不良事件，沒有意外的免疫相關不良事件和/或術后并發癥、死亡。因此專家小組建議應用NEONIPIGA研究中的劑量。
4 小結
隨著腫瘤分子生物學與基因組學的發展，人們對腫瘤分子表型的認識也不斷加深。新版指南著重強調了對所有新診斷的患者行MSI檢測，且針對MSI-H/dMMR患者的治療做了相應修訂，根據研究結果，各時期都可選擇ICI治療。指南的更新為食管癌提供了更多新的治療方法，為臨床醫務工作者開展臨床診治工作提供了較好的依據和借鑒。
利益沖突：無。
作者貢獻：王祎參與選題和設計，負責資料分析和解釋，文章撰寫、修改及潤色；鄭晨參與選題和設計，負責收集最新文獻數據；李啟慧參與資料分析，負責收集最新文獻數據；王軍負責本文總體設想及設計，并對本文終版內容審核、定稿。