引用本文： 張淋星, 侯令密, 錢雙強, 侯京, 高硯春, 李朝陽. 化生性乳腺癌的治療研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(1): 109-114. doi: 10.7507/1007-9424.202309085 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
當下全球范圍內乳腺癌患者數量呈逐年遞增趨勢[1]。化生性乳腺癌（metaplastic breast cancer，MBC）是乳腺癌的一種特殊類型，其發病率在所有乳腺癌類型中占0.2%～5%[2]。1973年Huvos等[3]首次提出MBC的概念；2000年MBC被世界衛生組織（World Health Organization，WHO）定義為一種特殊的實體腫瘤類型[4]；2012年WHO乳腺腫瘤組織學分類中將MBC分為低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌及伴有間質分化的癌，其中伴有間質分化的癌包括伴骨或軟骨化生的癌及其他類型的間葉分化癌[5]；2019年WHO根據腫瘤的間質和上皮成分修訂了MBC的組織學亞型分類，目前的亞型包括低級別腺鱗癌、纖維瘤樣化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌、異源間充質分化的化生癌（如軟骨樣、橫紋肌樣或骨性）以及混合型化生性癌[6-7]。MBC通常好發于中年女性患者，與浸潤性導管癌相比，MBC患者的發病年齡更大、腫瘤直徑更大、生長速度更快、侵襲性更強[7-10]，但MBC患者腋窩淋巴結轉移率較低[11-14]，其主要轉移途徑可能是血行播散，最常見的遠處轉移部位是肺和中樞神經系統[15]。MBC患者雌激素、孕激素受體、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達陽性率較低，導致內分泌治療及靶向治療對MBC患者的療效不理想。因此，本綜述通過了解目前MBC的手術治療、放射治療（簡稱“放療”）、化學藥物治療（簡稱“化療”）、內分泌治療以及有前景的靶向和免疫治療，希望為今后MBC的臨床治療選擇提供參考。
1 手術治療
由于MBC的發病率較低及其臨床和組織病理學的異質性，MBC至今仍缺乏確切、詳細、規范的治療指南。關于MBC絕大多數的數據均來自回顧性研究或臨床病例報道，因此，MBC患者的最佳手術方式選擇尚無肯定的結論。
1.1 針對乳腺的手術治療
早前有研究[16-17]表明，早期乳腺癌患者接受保乳手術比乳房單純切除術具有更好的總生存期，然而這些研究中的患者大多數為浸潤性導管癌，它不能為MBC患者手術方式的選擇提供令人信服的證據。2018年一項關于MBC的研究[18]報道，接受保乳手術與接受乳房單純切除術的MBC患者在局部復發率、無病生存期及總生存期方面比較差異均無統計學意義；同年Schroeder等[16]報道，無論疾病分期，行保乳手術的MBC患者的3年總生存期優于乳房單純切除術患者 ［HR（95%CI）=2.00（1.31，3.06）］。Nelson等[17]報道，行保乳手術后聯合輔助放療的MBC患者與僅接受保乳手術、乳房單純切除術、乳房單純切除術后聯合輔助放療的患者比較，保乳術后聯合輔助放療的MBC患者的總生存期及乳腺腫瘤特異性生存率改善明顯。2021年一項基于早期 （T1–3N0–3M0）MBC患者進行回顧性研究[19]的結果顯示，早期MBC患者行保乳手術后的總生存率和乳腺腫瘤特異性生存率較乳房單純切除術顯著改善 ［5和10年總生存率分別為84.3%比62.5%、73.0%比52.1%，HR（95%CI）=0.76（0.59，0.97），P=0.028；5和10年乳腺腫瘤特異性生存率分別為 89.1%比70.8%、33.9%比67.5%，HR（95%CI）=0.72（0.53，0.96），P=0.026］。從以上研究結果提示，若MBC患者腫瘤直徑較小（符合保乳手術條件）時可選擇保乳手術；然而在多數MBC患者中首診時腫瘤體積已較大，多數腫瘤直徑>5 cm[20]，不適宜行保乳手術。因此，乳房單純切除術通常是MBC患者手術治療的首選方式。
1.2 針對腋窩的手術治療
有文獻[11-14]報道，MBC腋窩淋巴結受累率較浸潤性導管癌低；有研究者[21]報道，僅有約20%的MBC患者表現為腋窩淋巴結累及；另有研究者[15]也報道，大多數局部復發的MBC患者也未發現淋巴結累及，認為MBC的主要轉移途徑可能是血行播散。雖然傳統上對于腋窩淋巴結清掃是淋巴結陽性評估的主要方法，但由于MBC患者腋窩淋巴結轉移率低，因此，前哨淋巴結活檢被廣泛應用，如果前哨淋巴結活檢呈陽性，則需行同側腋窩淋巴結清掃術[15, 20]。
2 放療
目前關于放療對改善MBC患者預后的臨床證據較少，多是一些回顧性研究。早在2011年Tseng等[22]報道，無論是進行保乳手術或乳房單純切除術，術后聯合放療的患者都有更好的總生存期，但對疾病特異性生存期無影響。但近些年研究[23-26]表明，MBC患者術后聯合放療與改善患者總生存期和疾病特異性生存期呈正相關，非MBC患者亦是如此。Moreno等[21]也證實，放療是一個重要的生存預后性指標。另一項研究[27]結果表示，術后接受放療患者和未接受放療患者3年總生存率分別為82%和66%（P=0.001），5年總生存率分別為72%和50%（P=0.001）。Haque等[28]對乳房切除術后的MBC患者進行亞群分析時發現，pT3–4或N+ 的患者行放療后總生存期明顯改善，而對pT1–2或N0患者總生存期無影響。此外，有研究[29]結果顯示，對于所謂的高復發風險患者（腫瘤直徑＞5.0 cm、轉移淋巴結數目>4枚、Ki-67≥14%），術后行局部放療會延長患者總生存期及無病生存期。目前，還沒有數據研究輻射劑量與MBC患者臨床結局之間的關系，仍缺乏前瞻性研究和隨機對照臨床試驗驗證放療對MBC患者的療效；但現有的數據表明，放療應被視為MBC患者綜合治療的一個重要組成部分，還需明確及指定準確的放療指南，使得MBC患者生存獲益。
3 化療
3.1 新輔助化療
由于MBC的罕見性和異質性的組織學特征，目前臨床上對于MBC的最佳化療策略尚未達成共識，缺乏對應的指南與規范，且化療療效也尚不明確。有多項回顧性研究[30-34]發現，MBC患者未能從新輔助化療中受益。2006年一項回顧性研究[30]結果顯示，MBC患者接受新輔助化療后的病理完全緩解率低于三陰性乳腺癌患者（分別為10%及30%～40%），該研究中還指出，采用氟尿嘧啶+阿霉素+環磷酰胺（FAC）方案的新輔助化療的病理完全緩解率為10%。Esbah等[35]納入了14例MBC患者，其中9例接受輔助化療，3例接受新輔助化療，1例接受姑息性化療，1例未接受化療，在后期隨訪中發現超過半數的患者出現了局部復發或遠處轉移，3年中位無進展生存率為33%，中位總生存率為56%。Hu等[36]研究表明，在16例接受新輔助化療的MBC患者中只有1例（6.3%）患者實現了病理完全緩解率，9例（56.3%）患者因無顯著變化或疾病進展而改變了治療方案，最終6例（37.5%）患者出現復發或轉移。在以上回顧性研究和病例報道中，MBC似乎對用于治療三陰性乳腺癌的藥物具有耐藥性，新輔助化療在MBC患者中的療效欠佳，無法從新輔助化療中受益，但考慮到大多數MBC患者在首診時已處于晚期，在臨床上常建議患者行新輔助化療，這一點值得思考。
3.2 輔助化療
Kennedy等[27]的研究表明，接受輔助化療和未接受輔助化療的MBC患者的3年總生存率分別為80%和59%（P<0.001）。有研究者[37]在單因素分析中發現無輔助化療與MBC患者總生存期不良有關 ［HR（95%CI）=3.67（1.1，12.4），P=0.036］。在轉移性MBC患者中，早先有研究[38]表明，少數患者在服用含阿霉素的化療方案后出現了有限時間內的部分緩解。一項針對78例患者的單機構回顧性研究[39]報道了該隊列中使用的34種不同的輔助化療方案，其中只有2例患者達到部分或完全緩解。使用何種化療方案才能取得滿意的療效，目前尚未達成共識。MBC患者的臨床病理表型和遺傳的多樣性可能導致其顯著耐藥，從而導致MBC患者對輔助化療的反應差強人意。因此，根據MBC患者的臨床病理表現和遺傳學行為指定個體化的化療方案顯得尤為必要。
4 內分泌治療
MBC患者雌激素和（或）孕激素受體表達陽性率僅為12%[40]，因此內分泌治療在MBC患者的治療方案中很少使用。有回顧性研究[30, 40-43]表明，激素受體陽性和陰性的MBC患者的5年總生存率比較差異無統計學意義（65.7%比63.5%，P=0.70），且對于進行內分泌治療后MBC患者的無復發生存期、無疾病生存期、總生存期都沒有明顯改善。近年來研究[36, 43-44]結果顯示，激素受體陽性狀態和內分泌治療可能不會為MBC患者提供生存益處。Wu等[45]觀察到，與激素受體陰性亞型相比，激素受體陽性MBC患者死亡的風險顯著高于單一或兩種激素受體陰性患者（12%比5%～7%）。此外，有研究[46]報道，激素受體陽性MBC患者在接受內分泌治療期間復發率高。因此，若想要明確內分泌治療在MBC患者中的療效，還需進行樣本量充足的前瞻性研究。
5 靶向治療
大多數MBC表現為三陰性，少數MBC患者表現為激素受體陽性和（或）HER2陽性，HER2表達陽性率僅為15%[40]。一項關于HER2陽性的化生性鱗狀細胞癌研究[47]中，有1例患者接受了化療和曲妥珠單抗治療后至研究截止時未出現復發和轉移，其余12例患者未接受曲妥珠單抗靶向治療患者中有5例患者出現復發或轉移；在2023年的一項研究[36]中，接受靶向治療的8例HER2陽性MBC患者均未復發，而未接受靶向治療的6例HER2陽性MBC患者中有2例復發并死亡。以上2項研究結果提示，抗HER2治療似乎可以改善HER2陽性患者的預后。但對于HER2陽性的MBC患者抗HER2治療的臨床數據較少，曲妥珠單抗是否適用于HER2陽性的MBC患者需要進一步的大數據的前瞻性研究進行驗證，提示HER2陽性MBC患者行抗HER2治療的有效性尚無明確定論。
由于磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）催化亞基α基因突變和PTEN基因突變在MBC患者中的檢出率分別為47%和5%，在許多MBC患者中發現了高度激活的PI3K/蛋白激酶B/雷帕霉素的機制靶點（mechanistic target of rapamycin，mTOR）通路[48]。PI3K途徑的激活突變和PTEN拮抗劑的缺失改變了腫瘤的微環境，并與治療耐藥性有關[49]。Moulder等[50]根據安德森癌癥中心內部審查委員會的指南對23例轉移性MBC患者使用mTOR抑制劑替西羅莫司治療方案進行前瞻性研究的結果顯示客觀反應率為21%，完全反應率為8%，在幾種不同的組合治療方案中替西羅莫司+脂質體阿霉素+貝伐珠單抗的效果最好（有效率為32%），結果提示，PI3K和mTOR抑制劑可能成為治療MBC的靶向治療選擇。
Zhang等[51]研究了梭形細胞MBC患者中上皮細胞向間充質轉化的重要性和癌干細胞樣細胞的作用，發現轉錄因子鋅指E盒結合同源框的表達增強，同時E鈣黏蛋白表達下降，這兩個分子都與間充質轉化密切相關，可能提供新的潛在治療靶點。
Wnt/β-catenin通路似乎在MBC的進展中發揮作用，特別是在非腺體成分中，該通路與免疫反應失調和細胞周期破壞有關[52]。Hayes等[53]對36例MBC患者的Wnt通路基因進行了研究，發現其中有33例（92%）患者存在β-catenin異常，表明Wnt信號通路的激活在MBC患者中表現多見；CTNNB1（編碼β-catenin）和APC基因（與Wnt信號傳導通路有關）的突變導致β-catenin水平升高并促進腫瘤發展，Wnt-1誘導的分泌蛋白3基因突變會導致β-catenin的失調，因此，CTNNB1、APC和Wnt-1誘導的分泌蛋白3基因突變的發現可能會為MBC患者帶來新的治療靶點，利用能夠干擾過度活躍的Wnt/β-catenin通路的小分子抑制劑是合理的。
早期研究[54]發現，80%的MBC患者的表皮生長因子受體過表達，其過表達往往提示不良預后[55]，這使得表皮生長因子受體抑制劑（如吉非替尼、西妥昔單抗）對MBC患者治療起一定作用[56]。先前已有研究[57]發現，血管內皮生長因子及其受體在惡性腫瘤的進展中有促進作用，在1例轉移性梭形細胞MBC的病例中，在最初使用環磷酰胺+表柔比星，后來使用貝伐單抗+白蛋白紫杉醇+順鉑的方案治療失敗后，再使用表皮生長因子受體2特異性酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼后能夠實現病理完全緩解。
有研究者[58]報道，有高達60%的MBC表現出BRCA1和TOP2A啟動子的甲基化。正常情況下，BRCA1與p53協同抑制腫瘤發生，通過同源重組促進雙鏈DNA斷裂修復。MBC中BRCA1的高失活比例可能解釋了MBC中基因組的高度不穩定性。研究[58-60]顯示，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ［poly （ADP-ribose） polymerase，PARP］抑制劑對BRCA突變的局部晚期或轉移性乳腺癌患者的療效優于化療。Litton等[61]報道1例伴有BRCA基因突變的化生軟骨肉瘤患者在不采用化療的情況下單用PARP抑制劑他拉唑帕尼治療6個月后實現了病理完全緩解，提示PARP抑制劑可能是BRCA突變的MBC患者的潛在治療藥物。
Dave等[62]試圖闡明MBC的分子結構，指出核糖體蛋白L39（ribosomal protein L39，RPL39）在三陰性乳腺癌中表達活躍，RPL39對誘導型一氧化氮合酶通路的誘導至關重要。絕大多數MBC樣本均顯示RPL39和誘導型一氧化氮合酶表達增強，且RPL39表達程度與總生存期呈負相關[63]。因此，誘導型一氧化氮合酶抑制劑和RNA調節劑對MBC患者可能具有潛在的治療益處。
近年來對MBC的基因組分析揭示了其獨特的分子表達，加上精準醫學逐漸興起，使得靶向治療成為當前研究熱點。靶向治療為MBC患者未來治療提供了新的選擇，但其確切的療效有待大數據進一步研究及證實。
6 免疫治療
一項研究[64]對297例不同乳腺癌亞型的組織樣本（包括75例MBC樣本）進行了全面的基因組分析和測序，發現約50%的MBC樣本表達程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）。Al Sayed等[65]等報道了1例轉移性MBC患者，經過3種有效化療方案均失敗后予以紫杉醇聯合PD-L1抑制劑（度伐單抗）治療后患者獲得了完全和持續的反應。我國近期報道了1例晚期MBC患者，在聯合使用帕博利珠單抗和紫杉醇（白蛋白結合型）后，獲得長期受益[66]。一些初步的病例研究也證實了MBC患者對免疫治療的持久反應[49, 67]。值得注意的是，一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗[68]研究了抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4藥物伊匹木單抗聯合程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）抑制劑納武單抗對罕見惡性腫瘤的療效中有17例符合條件的MBC患者的總反應率為18%，17例患者的持續應答時間均超過2年，其中有3例患者持續應答時間均長達3年，該研究證實了PD-1抑制劑對治療MBC患者的有效性，提出抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4藥物伊匹木單抗聯合PD-1抑制劑納武單抗在治療MBC中療效尚可，認為PD-1抑制劑是MBC患者的潛在治療策略。這些臨床案例和臨床試驗為MBC治療提供了新的方向和選擇。然而PD-L1抑制劑對MBC患者的療效及安全性還需進一步樣本量足夠的前瞻性研究來證實。
7 總結與展望
由于MBC患者的組織病理學較為復雜，預后差，臨床上對其最佳治療方案尚存在爭議，尚未制定標準、規范的MBC治療策略。對于MBC患者局部治療，有手術指征患者以手術+術后放療為首選；MBC患者全身治療的益處仍無法下定論。MBC患者預后不良的主要原因是基于其組織病理學的多樣性，這表明了未來研究的方向，旨在闡明MBC表型的異質性，開發特異和有效的治療藥物，最終實現改善MBC患者預后的目的。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張淋星參與論文主要構思、收集資料與撰寫論文；高硯春和侯令密參與選題設計、論文審校；錢雙強、侯京及李朝陽對于部分爭議之處提出建議及補充。
當下全球范圍內乳腺癌患者數量呈逐年遞增趨勢[1]。化生性乳腺癌（metaplastic breast cancer，MBC）是乳腺癌的一種特殊類型，其發病率在所有乳腺癌類型中占0.2%～5%[2]。1973年Huvos等[3]首次提出MBC的概念；2000年MBC被世界衛生組織（World Health Organization，WHO）定義為一種特殊的實體腫瘤類型[4]；2012年WHO乳腺腫瘤組織學分類中將MBC分為低級別腺鱗癌、纖維瘤病樣化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌及伴有間質分化的癌，其中伴有間質分化的癌包括伴骨或軟骨化生的癌及其他類型的間葉分化癌[5]；2019年WHO根據腫瘤的間質和上皮成分修訂了MBC的組織學亞型分類，目前的亞型包括低級別腺鱗癌、纖維瘤樣化生性癌、鱗狀細胞癌、梭形細胞癌、異源間充質分化的化生癌（如軟骨樣、橫紋肌樣或骨性）以及混合型化生性癌[6-7]。MBC通常好發于中年女性患者，與浸潤性導管癌相比，MBC患者的發病年齡更大、腫瘤直徑更大、生長速度更快、侵襲性更強[7-10]，但MBC患者腋窩淋巴結轉移率較低[11-14]，其主要轉移途徑可能是血行播散，最常見的遠處轉移部位是肺和中樞神經系統[15]。MBC患者雌激素、孕激素受體、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表達陽性率較低，導致內分泌治療及靶向治療對MBC患者的療效不理想。因此，本綜述通過了解目前MBC的手術治療、放射治療（簡稱“放療”）、化學藥物治療（簡稱“化療”）、內分泌治療以及有前景的靶向和免疫治療，希望為今后MBC的臨床治療選擇提供參考。
1 手術治療
由于MBC的發病率較低及其臨床和組織病理學的異質性，MBC至今仍缺乏確切、詳細、規范的治療指南。關于MBC絕大多數的數據均來自回顧性研究或臨床病例報道，因此，MBC患者的最佳手術方式選擇尚無肯定的結論。
1.1 針對乳腺的手術治療
早前有研究[16-17]表明，早期乳腺癌患者接受保乳手術比乳房單純切除術具有更好的總生存期，然而這些研究中的患者大多數為浸潤性導管癌，它不能為MBC患者手術方式的選擇提供令人信服的證據。2018年一項關于MBC的研究[18]報道，接受保乳手術與接受乳房單純切除術的MBC患者在局部復發率、無病生存期及總生存期方面比較差異均無統計學意義；同年Schroeder等[16]報道，無論疾病分期，行保乳手術的MBC患者的3年總生存期優于乳房單純切除術患者 ［HR（95%CI）=2.00（1.31，3.06）］。Nelson等[17]報道，行保乳手術后聯合輔助放療的MBC患者與僅接受保乳手術、乳房單純切除術、乳房單純切除術后聯合輔助放療的患者比較，保乳術后聯合輔助放療的MBC患者的總生存期及乳腺腫瘤特異性生存率改善明顯。2021年一項基于早期 （T1–3N0–3M0）MBC患者進行回顧性研究[19]的結果顯示，早期MBC患者行保乳手術后的總生存率和乳腺腫瘤特異性生存率較乳房單純切除術顯著改善 ［5和10年總生存率分別為84.3%比62.5%、73.0%比52.1%，HR（95%CI）=0.76（0.59，0.97），P=0.028；5和10年乳腺腫瘤特異性生存率分別為 89.1%比70.8%、33.9%比67.5%，HR（95%CI）=0.72（0.53，0.96），P=0.026］。從以上研究結果提示，若MBC患者腫瘤直徑較小（符合保乳手術條件）時可選擇保乳手術；然而在多數MBC患者中首診時腫瘤體積已較大，多數腫瘤直徑>5 cm[20]，不適宜行保乳手術。因此，乳房單純切除術通常是MBC患者手術治療的首選方式。
1.2 針對腋窩的手術治療
有文獻[11-14]報道，MBC腋窩淋巴結受累率較浸潤性導管癌低；有研究者[21]報道，僅有約20%的MBC患者表現為腋窩淋巴結累及；另有研究者[15]也報道，大多數局部復發的MBC患者也未發現淋巴結累及，認為MBC的主要轉移途徑可能是血行播散。雖然傳統上對于腋窩淋巴結清掃是淋巴結陽性評估的主要方法，但由于MBC患者腋窩淋巴結轉移率低，因此，前哨淋巴結活檢被廣泛應用，如果前哨淋巴結活檢呈陽性，則需行同側腋窩淋巴結清掃術[15, 20]。
2 放療
目前關于放療對改善MBC患者預后的臨床證據較少，多是一些回顧性研究。早在2011年Tseng等[22]報道，無論是進行保乳手術或乳房單純切除術，術后聯合放療的患者都有更好的總生存期，但對疾病特異性生存期無影響。但近些年研究[23-26]表明，MBC患者術后聯合放療與改善患者總生存期和疾病特異性生存期呈正相關，非MBC患者亦是如此。Moreno等[21]也證實，放療是一個重要的生存預后性指標。另一項研究[27]結果表示，術后接受放療患者和未接受放療患者3年總生存率分別為82%和66%（P=0.001），5年總生存率分別為72%和50%（P=0.001）。Haque等[28]對乳房切除術后的MBC患者進行亞群分析時發現，pT3–4或N+ 的患者行放療后總生存期明顯改善，而對pT1–2或N0患者總生存期無影響。此外，有研究[29]結果顯示，對于所謂的高復發風險患者（腫瘤直徑＞5.0 cm、轉移淋巴結數目>4枚、Ki-67≥14%），術后行局部放療會延長患者總生存期及無病生存期。目前，還沒有數據研究輻射劑量與MBC患者臨床結局之間的關系，仍缺乏前瞻性研究和隨機對照臨床試驗驗證放療對MBC患者的療效；但現有的數據表明，放療應被視為MBC患者綜合治療的一個重要組成部分，還需明確及指定準確的放療指南，使得MBC患者生存獲益。
3 化療
3.1 新輔助化療
由于MBC的罕見性和異質性的組織學特征，目前臨床上對于MBC的最佳化療策略尚未達成共識，缺乏對應的指南與規范，且化療療效也尚不明確。有多項回顧性研究[30-34]發現，MBC患者未能從新輔助化療中受益。2006年一項回顧性研究[30]結果顯示，MBC患者接受新輔助化療后的病理完全緩解率低于三陰性乳腺癌患者（分別為10%及30%～40%），該研究中還指出，采用氟尿嘧啶+阿霉素+環磷酰胺（FAC）方案的新輔助化療的病理完全緩解率為10%。Esbah等[35]納入了14例MBC患者，其中9例接受輔助化療，3例接受新輔助化療，1例接受姑息性化療，1例未接受化療，在后期隨訪中發現超過半數的患者出現了局部復發或遠處轉移，3年中位無進展生存率為33%，中位總生存率為56%。Hu等[36]研究表明，在16例接受新輔助化療的MBC患者中只有1例（6.3%）患者實現了病理完全緩解率，9例（56.3%）患者因無顯著變化或疾病進展而改變了治療方案，最終6例（37.5%）患者出現復發或轉移。在以上回顧性研究和病例報道中，MBC似乎對用于治療三陰性乳腺癌的藥物具有耐藥性，新輔助化療在MBC患者中的療效欠佳，無法從新輔助化療中受益，但考慮到大多數MBC患者在首診時已處于晚期，在臨床上常建議患者行新輔助化療，這一點值得思考。
3.2 輔助化療
Kennedy等[27]的研究表明，接受輔助化療和未接受輔助化療的MBC患者的3年總生存率分別為80%和59%（P<0.001）。有研究者[37]在單因素分析中發現無輔助化療與MBC患者總生存期不良有關 ［HR（95%CI）=3.67（1.1，12.4），P=0.036］。在轉移性MBC患者中，早先有研究[38]表明，少數患者在服用含阿霉素的化療方案后出現了有限時間內的部分緩解。一項針對78例患者的單機構回顧性研究[39]報道了該隊列中使用的34種不同的輔助化療方案，其中只有2例患者達到部分或完全緩解。使用何種化療方案才能取得滿意的療效，目前尚未達成共識。MBC患者的臨床病理表型和遺傳的多樣性可能導致其顯著耐藥，從而導致MBC患者對輔助化療的反應差強人意。因此，根據MBC患者的臨床病理表現和遺傳學行為指定個體化的化療方案顯得尤為必要。
4 內分泌治療
MBC患者雌激素和（或）孕激素受體表達陽性率僅為12%[40]，因此內分泌治療在MBC患者的治療方案中很少使用。有回顧性研究[30, 40-43]表明，激素受體陽性和陰性的MBC患者的5年總生存率比較差異無統計學意義（65.7%比63.5%，P=0.70），且對于進行內分泌治療后MBC患者的無復發生存期、無疾病生存期、總生存期都沒有明顯改善。近年來研究[36, 43-44]結果顯示，激素受體陽性狀態和內分泌治療可能不會為MBC患者提供生存益處。Wu等[45]觀察到，與激素受體陰性亞型相比，激素受體陽性MBC患者死亡的風險顯著高于單一或兩種激素受體陰性患者（12%比5%～7%）。此外，有研究[46]報道，激素受體陽性MBC患者在接受內分泌治療期間復發率高。因此，若想要明確內分泌治療在MBC患者中的療效，還需進行樣本量充足的前瞻性研究。
5 靶向治療
大多數MBC表現為三陰性，少數MBC患者表現為激素受體陽性和（或）HER2陽性，HER2表達陽性率僅為15%[40]。一項關于HER2陽性的化生性鱗狀細胞癌研究[47]中，有1例患者接受了化療和曲妥珠單抗治療后至研究截止時未出現復發和轉移，其余12例患者未接受曲妥珠單抗靶向治療患者中有5例患者出現復發或轉移；在2023年的一項研究[36]中，接受靶向治療的8例HER2陽性MBC患者均未復發，而未接受靶向治療的6例HER2陽性MBC患者中有2例復發并死亡。以上2項研究結果提示，抗HER2治療似乎可以改善HER2陽性患者的預后。但對于HER2陽性的MBC患者抗HER2治療的臨床數據較少，曲妥珠單抗是否適用于HER2陽性的MBC患者需要進一步的大數據的前瞻性研究進行驗證，提示HER2陽性MBC患者行抗HER2治療的有效性尚無明確定論。
由于磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）催化亞基α基因突變和PTEN基因突變在MBC患者中的檢出率分別為47%和5%，在許多MBC患者中發現了高度激活的PI3K/蛋白激酶B/雷帕霉素的機制靶點（mechanistic target of rapamycin，mTOR）通路[48]。PI3K途徑的激活突變和PTEN拮抗劑的缺失改變了腫瘤的微環境，并與治療耐藥性有關[49]。Moulder等[50]根據安德森癌癥中心內部審查委員會的指南對23例轉移性MBC患者使用mTOR抑制劑替西羅莫司治療方案進行前瞻性研究的結果顯示客觀反應率為21%，完全反應率為8%，在幾種不同的組合治療方案中替西羅莫司+脂質體阿霉素+貝伐珠單抗的效果最好（有效率為32%），結果提示，PI3K和mTOR抑制劑可能成為治療MBC的靶向治療選擇。
Zhang等[51]研究了梭形細胞MBC患者中上皮細胞向間充質轉化的重要性和癌干細胞樣細胞的作用，發現轉錄因子鋅指E盒結合同源框的表達增強，同時E鈣黏蛋白表達下降，這兩個分子都與間充質轉化密切相關，可能提供新的潛在治療靶點。
Wnt/β-catenin通路似乎在MBC的進展中發揮作用，特別是在非腺體成分中，該通路與免疫反應失調和細胞周期破壞有關[52]。Hayes等[53]對36例MBC患者的Wnt通路基因進行了研究，發現其中有33例（92%）患者存在β-catenin異常，表明Wnt信號通路的激活在MBC患者中表現多見；CTNNB1（編碼β-catenin）和APC基因（與Wnt信號傳導通路有關）的突變導致β-catenin水平升高并促進腫瘤發展，Wnt-1誘導的分泌蛋白3基因突變會導致β-catenin的失調，因此，CTNNB1、APC和Wnt-1誘導的分泌蛋白3基因突變的發現可能會為MBC患者帶來新的治療靶點，利用能夠干擾過度活躍的Wnt/β-catenin通路的小分子抑制劑是合理的。
早期研究[54]發現，80%的MBC患者的表皮生長因子受體過表達，其過表達往往提示不良預后[55]，這使得表皮生長因子受體抑制劑（如吉非替尼、西妥昔單抗）對MBC患者治療起一定作用[56]。先前已有研究[57]發現，血管內皮生長因子及其受體在惡性腫瘤的進展中有促進作用，在1例轉移性梭形細胞MBC的病例中，在最初使用環磷酰胺+表柔比星，后來使用貝伐單抗+白蛋白紫杉醇+順鉑的方案治療失敗后，再使用表皮生長因子受體2特異性酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼后能夠實現病理完全緩解。
有研究者[58]報道，有高達60%的MBC表現出BRCA1和TOP2A啟動子的甲基化。正常情況下，BRCA1與p53協同抑制腫瘤發生，通過同源重組促進雙鏈DNA斷裂修復。MBC中BRCA1的高失活比例可能解釋了MBC中基因組的高度不穩定性。研究[58-60]顯示，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 ［poly （ADP-ribose） polymerase，PARP］抑制劑對BRCA突變的局部晚期或轉移性乳腺癌患者的療效優于化療。Litton等[61]報道1例伴有BRCA基因突變的化生軟骨肉瘤患者在不采用化療的情況下單用PARP抑制劑他拉唑帕尼治療6個月后實現了病理完全緩解，提示PARP抑制劑可能是BRCA突變的MBC患者的潛在治療藥物。
Dave等[62]試圖闡明MBC的分子結構，指出核糖體蛋白L39（ribosomal protein L39，RPL39）在三陰性乳腺癌中表達活躍，RPL39對誘導型一氧化氮合酶通路的誘導至關重要。絕大多數MBC樣本均顯示RPL39和誘導型一氧化氮合酶表達增強，且RPL39表達程度與總生存期呈負相關[63]。因此，誘導型一氧化氮合酶抑制劑和RNA調節劑對MBC患者可能具有潛在的治療益處。
近年來對MBC的基因組分析揭示了其獨特的分子表達，加上精準醫學逐漸興起，使得靶向治療成為當前研究熱點。靶向治療為MBC患者未來治療提供了新的選擇，但其確切的療效有待大數據進一步研究及證實。
6 免疫治療
一項研究[64]對297例不同乳腺癌亞型的組織樣本（包括75例MBC樣本）進行了全面的基因組分析和測序，發現約50%的MBC樣本表達程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）。Al Sayed等[65]等報道了1例轉移性MBC患者，經過3種有效化療方案均失敗后予以紫杉醇聯合PD-L1抑制劑（度伐單抗）治療后患者獲得了完全和持續的反應。我國近期報道了1例晚期MBC患者，在聯合使用帕博利珠單抗和紫杉醇（白蛋白結合型）后，獲得長期受益[66]。一些初步的病例研究也證實了MBC患者對免疫治療的持久反應[49, 67]。值得注意的是，一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗[68]研究了抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4藥物伊匹木單抗聯合程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）抑制劑納武單抗對罕見惡性腫瘤的療效中有17例符合條件的MBC患者的總反應率為18%，17例患者的持續應答時間均超過2年，其中有3例患者持續應答時間均長達3年，該研究證實了PD-1抑制劑對治療MBC患者的有效性，提出抗細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4藥物伊匹木單抗聯合PD-1抑制劑納武單抗在治療MBC中療效尚可，認為PD-1抑制劑是MBC患者的潛在治療策略。這些臨床案例和臨床試驗為MBC治療提供了新的方向和選擇。然而PD-L1抑制劑對MBC患者的療效及安全性還需進一步樣本量足夠的前瞻性研究來證實。
7 總結與展望
由于MBC患者的組織病理學較為復雜，預后差，臨床上對其最佳治療方案尚存在爭議，尚未制定標準、規范的MBC治療策略。對于MBC患者局部治療，有手術指征患者以手術+術后放療為首選；MBC患者全身治療的益處仍無法下定論。MBC患者預后不良的主要原因是基于其組織病理學的多樣性，這表明了未來研究的方向，旨在闡明MBC表型的異質性，開發特異和有效的治療藥物，最終實現改善MBC患者預后的目的。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張淋星參與論文主要構思、收集資料與撰寫論文；高硯春和侯令密參與選題設計、論文審校；錢雙強、侯京及李朝陽對于部分爭議之處提出建議及補充。