胸腺切除術是胸腺瘤等疾病的主要治療手段，但由于前縱隔占位性病變鑒別診斷困難，非治療性胸腺切除術的發生率較高。以往人們認為成年后胸腺會逐漸退化并喪失功能，不重視胸腺的保留，然而近年來研究發現在各年齡階段切除胸腺都會對整體健康產生不利影響，并導致自身免疫病、惡性腫瘤的發病風險及全因死亡率顯著增加。因此，臨床上應盡量避免不必要的胸腺切除。本文綜述了胸腺切除對人體的影響，包括免疫學指標的變化及臨床預后，并進一步探討了非治療性胸腺切除術的現狀及避免方法。
引用本文： 蔣斌誠, 許寧, 谷志濤, 方文濤. 非治療性胸腺切除術及胸腺切除對整體健康影響的研究進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(8): 1222-1228. doi: 10.7507/1007-4848.202310046 復制
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胸腺是人體重要的淋巴器官，位于前上縱隔中央，其功能主要與機體免疫有關，并具有一定的內分泌功能。胸腺在支持T細胞分化、發育和成熟中發揮關鍵作用，包括T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）基因重排、主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）限制和自身免疫耐受的形成、CD4+和CD8+T細胞的分化以及選擇性誘導調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）等[1-2]。然而，人類胸腺在早期階段就開始自然退化。隨著年齡增長，胸腺逐漸萎縮并被脂肪組織替代，T細胞的生成及TCR多樣性也隨之減少[3-4]。以往人們一度認為成年后胸腺功能基本喪失，在成人胸心外科手術中往往不重視胸腺的保留，非治療性胸腺切除術時常發生[5-7]。但近年研究[8]發現胸腺在成年期對T細胞生成以及維持免疫系統功能中仍發揮重要作用，胸腺切除引起的免疫紊亂足以對整體健康結果產生不利影響。本文綜述了非治療性胸腺切除術的現狀，胸腺切除對人體的影響，包括免疫學指標的變化及臨床預后，并進一步探討了避免非治療性胸腺切除術的方法。
1 非治療性胸腺切除術
1.1 胸腺切除術的適應證及禁忌證
胸腺切除術是胸腺上皮源性腫瘤（thymic epithelial tumor，TET），包括胸腺瘤、胸腺癌和胸腺神經內分泌腫瘤等疾病最常用的外科治療方式，胸腺腫瘤的手術根治性切除是最重要的預后因素，全胸腺切除是標準的手術方式[9]。據相關指南及共識，胸腺切除術的適應證包括：（1）所有可根治性切除的TET；（2）局部晚期的TET可在多學科治療（MDT）評估及新輔助誘導治療后考慮手術；（3）對于18～50歲、伴有乙酰膽堿受體抗體（acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab）陽性、未合并胸腺瘤的重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）患者，應在疾病早期考慮手術；（4）所有合并胸腺瘤的MG患者應行擴大胸腺切除術以改善臨床預后；（5）對免疫治療反應不佳或產生不可耐受副作用的全身性MG患者[9-10]。胸腺切除術的禁忌證包括：（1）無法耐受手術和麻醉的患者；（2）患有嚴重全身疾病，如心肺功能不全、凝血功能障礙患者；（3）晚期TET MDT討論認為病灶不可切除者；（4）MuSK抗體、agrin抗體以及LRP-4抗體陽性的MG患者[9-10]。此外，有研究[11]探索了胸腺切除術在除MG以外自身免疫病的應用，包括純紅細胞發育不全、天皰瘡、類風濕性關節炎等，并展現出一定的治療效果。
1.2 非治療性胸腺切除術的定義及現狀
隨著計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查的普及，越來越多的前縱隔占位性病變被偶然發現，根據幾項肺癌篩查試驗的結果，其檢出率約為0.5%～0.9%[12-14]。前縱隔的腫塊可能是胸腺瘤、淋巴瘤、胸腺癌、胸腺類癌、胸腺脂肪瘤、生殖細胞瘤、肺癌轉移灶等腫瘤性病變，也可能是胸內甲狀腺腫、胸腺囊腫、淋巴管瘤、主動脈瘤、結節病等良性疾病[13-14]。一項全球影像數據庫研究[14]顯示，胸腺腫瘤僅占3 308例縱隔病變的27.8%，淋巴瘤占16.1%，胸腺囊腫占20%，且在亞洲人群亞組中高達34%。前縱隔占位性病變的鑒別診斷相對困難，術前僅通過CT檢查并不能完全明確[5-7]。
非治療性胸腺切除術是指符合國際疾病分類（ICD-11）診斷的縱隔淋巴瘤、胸腺囊腫、未合并肌無力的胸腺增生或其他胸腺良性疾病患者接受胸腺切除術（合并嚴重感染、出血、壓迫或其他反映疾病進展的癥狀不包括在內）[5-7,15]。文獻[5-7, 9]報道，非治療性胸腺切除術的發生率為6.6%～68.0%，其主要原因在于CT難以準確鑒別胸腺瘤與胸腺增生、囊腫、淋巴瘤等非腫瘤性疾病以及淋巴瘤等非外科疾病，而既往NCCN指南僅推薦CT作為評估前縱隔腫塊的首選檢查方法。這種因術前診斷不準確而導致的胸腺切除不僅對于疾病沒有治療意義，還破壞了機體的免疫系統，增加了大量健康風險并導致遠期不良預后[5-8]。
2 胸腺切除的影響
自1987年Brearley等[16]首次報道切除胸腺后兒童T細胞的水平明顯降低后，人們開始關注到胸腺切除對人體帶來的影響，其與個體特征、疾病狀況、切除胸腺的年齡、手術方式、術后時間跨度、不同的輔助治療方式等一系列因素相關[8,17-18]。胸腺完全切除或部分切除也會產生不同程度的影響[19]。
2.1 胸腺切除引起的免疫改變
評估胸腺功能最常用的方法是檢測血液和T細胞群中T細胞受體刪除環（signal joint T-cell receptor excision circle，TREC）的含量、新近胸腺遷出細胞（recent thymic emigrant，RTE）的數量以及分析外周TCR庫等[20-21]。TREC是T細胞在胸腺發育過程中，TCR基因重排時刪除的DNA片段重組形成的環狀結構，被認為是初始T細胞（naive T cell）的特異性標志并直接反映了胸腺的輸出功能[20]。RTE的水平及TCR庫的多樣性也反映了胸腺產生初始T細胞的能力[21]。研究[8,16-17,22-27]表明，胸腺切除后體內CD4+、CD8+、CD31+等各亞群T細胞數量顯著減少，TREC含量及RTE的水平大幅度降低，初始T細胞不斷耗竭，TCR多樣性也隨之減少。已有證據[17,23-25]表明，胸腺切除后RTE的減少會導致代償性的外周淋巴細胞增殖升高，包括細胞增殖標志物Ki67較高水平的表達，T細胞數量減少但FOXP3+ CD4+ T細胞的比例增加，以及CD4+和CD8+ T細胞的端粒長度較對照組明顯縮短。
胸腺切除可導致血清中免疫分子的改變。白細胞介素（IL）-7是最常被評估的細胞因子，其在誘導T細胞增殖分化和恢復外周免疫穩態中發揮著關鍵作用，并在胸腺切除后分泌明顯增多[25-26]。γ-干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）-17、IL-13、TNF-α、CXCL13、NSS IL-21等細胞因子和趨化因子的分泌水平也同樣升高[27]。而IL-8和IgA、IgG等免疫球蛋白的水平卻有所降低，IL-8是產生初始T細胞的標志性物質，免疫球蛋白的產生需要Th細胞的輔助，二者的減少在一定程度上反映了胸腺功能的缺失[27-28]。一項隨訪長達18年的前瞻性研究[24]顯示，在生命早期接受胸腺切除后18年仍存在持續和嚴重的免疫功能障礙，T細胞區室的缺陷導致初始T細胞、Treg細胞和TREC數量大大減少，而記憶T細胞不受影響，可能是外周T細胞群的克隆增殖導致記憶T細胞的比例增加。這些免疫學指標的改變都象征著胸腺輸出停止，免疫功能逐漸衰退。
2.2 兒童時期切除胸腺的臨床預后
兒童時期的胸腺切除往往是因為先天性心臟病手術，術中胸骨切開后需進一步切除胸腺以暴露術野，便于操作。但在生命早期切除胸腺會嚴重破壞免疫系統的發育，導致T細胞群大量減少，免疫應答能力受損，免疫調節功能喪失以及免疫系統過早衰老等，這些不良影響在長期隨訪中持續存在，并顯著影響了人體的健康及預后[16-17,22-27]。
生命早期切除胸腺導致的免疫功能受損會顯著增加一系列健康風險。瑞典的一項基于全國人口的大型隊列研究[29]發現，在兒童時期切除胸腺后，患感染性疾病、過敏性疾病、自身免疫病及惡性腫瘤的風險均明顯增加，其中包括哮喘、Ⅰ型糖尿病、乳糜瀉、風濕性疾病及甲狀腺功能減退等疾病。抵御病原微生物入侵是免疫系統的基本功能，兒童時期切除胸腺的人群患感染性疾病的風險顯著升高，因感染而住院的頻率增加以及抗感染治療所需時間明顯延長[16,29-31]。胸腺是自身免疫耐受形成的關鍵場所，對Treg的發育和維持至關重要，大約80%的Treg細胞庫起源于胸腺[32]。早期胸腺切除導致持續的免疫失衡，進而對自身免疫和過敏性反應的抑制可能減少。Avdimiretz等[33]報道了兒童在心臟手術中切除胸腺后哮喘的發病率增加，已患哮喘的兒童術后哮喘癥狀加重，并且年齡越小越顯著。Halnon等[34]報道了兒童時期切除胸腺后出現特應性皮炎等過敏性疾病的比例較高，且血清中抗dsDNA抗體的水平升高，與系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等自身免疫病相關[34]。接種疫苗后的免疫反應在一定程度上反映機體的免疫功能。研究[30,35-36]表明，兒童時期切除胸腺后機體對疫苗的免疫反應延遲，產生的特異性抗體水平明顯降低，缺乏高親和力抗體，并且與手術時的年齡密切相關。
2.3 成年后胸腺切除的長期影響
最近一項研究[8]通過流行病學統計和免疫學研究分析了1 146例成年人行胸腺切除后的長期影響，隨訪時間長達20年。該研究發現，胸腺切除患者的全因死亡率和癌癥風險均顯著增加，在排除了術前合并MG、胸腺瘤，或術前有感染史、癌癥史和自身免疫病史的患者后，該差異依然存在，并且自身免疫病的發病風險升高。胸腺切除后新生T細胞減少反映在TREC計數下降和TCR多樣性減少，這可能促進了惡性腫瘤和自身免疫病的發展[8,37-38]。Sempowski等[39]同樣報道了成年后因MG而接受胸腺切除術的患者TREC計數下降。Kooshesh等[8]進一步分析了22例患者的血漿發現胸腺切除后T細胞生成能力明顯下降，并伴有血漿細胞因子水平的促炎改變，包括白細胞介素（IL）-23、IL-33和胸腺基質淋巴細胞生成素水平升高，以及炎癥抑制因子IL-10和IL-1α水平下降，這些細胞因子的改變同樣與惡性腫瘤和自身免疫病相關[40]。
Filosso等[41]報道了意大利 302例胸腺瘤患者行胸腺切除術后，患其他惡性腫瘤的風險是正常人群的2倍左右，進而導致患者的死亡風險顯著增加，特別是晚期或病理分型為高級別的胸腺瘤。其中結腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和甲狀腺癌是最常見的胸腺外原發性腫瘤。此外，未合并MG的患者發生其他惡性腫瘤的概率明顯高于合并MG的患者，這提示了MG患者的免疫系統可能具有一定的抗腫瘤作用。Gadalla等[42]報道了瑞典668例胸腺瘤患者患其他惡性腫瘤，如宮頸癌、非黑色素瘤性皮膚癌和非霍奇金淋巴瘤風險增加，并認為這可能與胸腺切除后免疫系統的改變有關。但Masaoka等[43]認為胸腺切除術不會增加惡性腫瘤的發生，而是胸腺瘤的存在促進了胸腺外惡性腫瘤的發生。這種矛盾可能來源于不同人群的差異以及研究對象較少的局限。研究[8,41-43]表明，不僅胸腺瘤患者繼發其他惡性腫瘤的風險遠高于正常人群，胸腺切除也可導致其他惡性腫瘤的高發。
胸腺切除術在某些情況下可能導致術后新發的MG與術后肌無力危象等不良后果，尤其是胸腺瘤患者。約22.2%～30.3%的患者在胸腺切除術后出現MG，且AChR-Ab的水平高于術前[44-47]。術前血清AChR-Ab陽性、胸腺瘤體積>5 cm3以及腫瘤未完全切除是術后出現MG的危險因素[44,46]。未完全切除胸腺瘤的患者在圍手術期接受化放療可降低MG發生的風險[45]。胸腺瘤病理類型與術后發生MG的關系目前尚未明確，Yamada等[45]報道胸腺瘤病理分型為B1/B2/B3型（WHO分型）的患者在術后發生MG的風險較高，而Kim等[44]則報道A型或AB型胸腺瘤的風險更高。術后肌無力危象是MG患者極為嚴重的癥狀，發生率為5.6%～39.2%，可在術后立即或幾個月后發生[46,48-49]。Huang等[48]報道經胸骨胸腺切除術是肌無力危象發生的獨立危險因素，但Liu等[49]報道22例MG患者接受胸腺切除術后肌無力危象發作的平均次數和時間間隔均明顯減少或縮短。
胸腺切除術與MG以外的其他自身免疫性疾病同樣相關。MG患者行胸腺切除術后患其他自身免疫性疾病的風險高于未行胸腺切除術的MG患者，包括SLE、Addison病、自身免疫性溶血貧血、橋本甲狀腺炎、類風濕性關節炎、原發性干燥綜合征等疾病[50-51]。對于非MG人群，胸腺切除術同樣可導致SLE、自身免疫性溶血性貧血和橋本甲狀腺炎等疾病的發生[51]。有研究者[50]認為胸腺切除是SLE進展的因素之一，胸腺激素喪失導致抑制性T細胞功能缺陷。胸腺切除還可能一定程度上影響骨髓移植的效果，供體來源的干細胞分化為T細胞后的免疫重建與胸腺的功能密切相關[52]。Sannier等[53]發現胸腺是器官移植中發生抗體介導排斥反應的關鍵因素，并認為胸腺切除術可能在一定程度上減少同種異體的免疫排斥反應。
此外，Li等[54]報道了甲狀腺癌根治性手術行中央頸部清掃時，切除成年人胸腺后出現甲狀旁腺功能減退、低鈣血癥及神經肌肉癥狀風險顯著升高，術中保留胸腺具有保護甲狀旁腺和減少意外切除甲狀旁腺的作用。這可能與胸腺和下甲狀旁腺在胚胎發育中均起源于第三咽囊的內胚層，并在一定程度上共享血液供應有關[55-56]。在兒童時期切除胸腺后對疫苗的免疫反應能力降低，但成年人似乎不受影響。Strijbos等[57]發現因MG行胸腺切除術的成年人，接種破傷風類毒素疫苗后產生的特異性淋巴細胞增殖以及T細胞亞群的分化階段與對照組無明顯差異，且Treg/Th17和Th1/Th2的比值明顯更高。一個可能的原因是，成年人切除胸腺后血液中B淋巴細胞的數量與正常人仍幾乎相同，由B細胞介導的體液免疫反應可能受影響較小[30,57]。
綜上所述，成年人接受胸腺切除大多是由于胸腺的病變，如TET和MG等，這一人群的長期臨床預后不僅與胸腺的切除有關，還與個體疾病狀況相關。由于非治療性胸腺切除術時常發生，這部分患者接受的胸腺切除并沒有較大治療意義，因此進一步探究胸腺切除的影響有助于提醒人們重視成人胸腺的功能及避免非必要的胸腺切除。表1總結目前關于成年人行胸腺切除術的臨床研究，但部分研究的病例數少，隨訪時間不足，難以證實胸腺切除術的影響。
表表 1
成年后接受胸腺切除術的影響（例）
3 非治療性胸腺切除術的避免方法
影像學檢查是評估前縱隔腫塊最主要的方法，Ackman等[5]分析了胸腺瘤、淋巴瘤、胸腺增生和囊腫在CT圖像上的差異，包括腫瘤的形態、邊界、CT值、是否侵犯心包及合并淋巴結腫大等，這些特征可能有助于鑒別診斷。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在鑒別囊性與實性病變方面優于CT，MRI可清晰顯示實性病變內的囊性成分、囊性病變的軟組織成分，可較好地評估局部侵犯情況。化學移位成像可用于檢測病變內顯微脂肪浸潤，從而區分胸腺增生和胸腺瘤[58]。正電子發射斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）對惡性腫瘤具有較高的敏感性，能有效區分胸腺癌與其他良性腫塊，且攝取強度（SUVmax）有助于預測TET的惡性程度，指導臨床分期[59]。但部分組織類型的惡性腫瘤可能出現氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取未明顯增加，而感染、炎癥、胸腺增生等情況則可能出現假陽性[60]。
為了減少非治療性胸腺切除術，研究者們一直在探索更精準、有效的診斷方法。Wang等[15]回顧了1 039例胸腺切除患者的術前增強CT檢查，發現非治療性胸腺切除術占21.6%，年齡<44歲且注射造影劑前后CT值變化<6 Hu的患者發生非治療性胸腺切除術概率為95%。Lee等[61]對比了262例TET與良性囊腫的增強CT，發現TET的CT值變化為41.5 Hu，顯著高于良性囊腫10 Hu的變化，當CT值變化>60 Hu，縱隔胸膜有凸起，18F-FDG PET-CT中SUVmax>1.43可有效預測TET。我們先前發現了CT+MRI可使胸腺腫瘤的檢出率從72.1%提高至97.1%，接受CT+MRI檢查后94.5%的患者手術指征正確，而只接受CT檢查的患者準確率僅為76.7% [7]。Wang等[62]建立了一種預測模型用于區分縱隔淋巴瘤和TET，通過分析患者的臨床特征及檢查結果，發現淋巴瘤患者PET-CT的SUVmax相對更高、年齡更小。但由于經濟負擔較高和普及率低，大多數患者的首選檢查并非PET-CT。
除了影像學檢查，詳細的病史詢問和體格檢查仍十分重要，早期胸腺瘤患者通常無明顯癥狀，部分患者合并MG等自身免疫疾病時可出現相應癥狀，部分神經內分泌腫瘤患者可出現副腫瘤綜合征。局部進展期的腫瘤可壓迫周圍組織，引起相應的癥狀甚至上腔靜脈綜合征。淋巴瘤可在全身范圍內出現淋巴結腫大，部分患者可出現“B癥狀”。血液生化指標同樣可輔助診斷，乳酸脫氫酶升高提示淋巴瘤，人絨毛膜促性腺激素β（β-HCG）升高提示惡性生殖源性腫瘤，但腫瘤指標在胸腺腫瘤中陽性率通常較低。Shiiya等[63]報道了細胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）可作為胸腺癌的生物標志物，其水平升高可提示腫瘤分期較晚或惡性程度較高。IL-8可作為胸腺瘤的生物標志物，Gao等[28]報道了胸腺瘤患者中初始T細胞的IL-8水平明顯較高，并在胸腺切除后顯著降低，在胸腺瘤復發時再度升高，而其他前縱隔病變中未觀察到IL-8的變化。
在未能明確診斷時，隨訪一段時間可能是避免非治療性胸腺切除術的最佳辦法。我們先前的研究[7]回顧了419例無癥狀且前縱隔腫塊直徑<3 cm的患者，其中91例行胸腺切除術治療的患者有84例診斷為胸腺瘤，非治療性手術率僅為6.6%，而328例未接受手術的患者有319例（97.3%）在33個月的隨訪期間腫塊未發生明顯變化。胸腺腫瘤的進展緩慢，CT表現為界限清晰且無分葉病變的腫瘤倍增時間長達17.2個月，對于此類病變為高級別惡性腫瘤可能性極低的患者，首次發現后6個月再復查是安全的[7]。ACR白皮書也同樣建議在診斷不明確時可隨訪3個月[64]。因此，隨訪可以在很大程度上減少非治療性胸腺切除術，同時避免不必要的過度治療和醫療資源的消耗。
4 總結
一系列研究表明，在各年齡階段切除胸腺都會對人體健康產生一定程度的不良影響。胸腺的喪失可引起T細胞生成減少，免疫系統功能受損，并進一步導致患者全因死亡率以及患惡性腫瘤和自身免疫病的風險顯著增加。因此，臨床上應盡量避免不必要的胸腺切除，包括在兒童及成人心臟手術中保留胸腺，避免因術前診斷不明確而導致的非治療性胸腺切除術等。而對于胸腺瘤等疾病，胸腺切除術作為最主要的治療手段，對患者的治療益處仍遠遠大于胸腺切除的不良影響。目前對于早期胸腺瘤，手術的切除范圍尚存爭議。在確保安全及完全切除腫瘤的前提下，保留部分健康的胸腺組織對機體免疫是否有益仍需進一步探索。
利益沖突：無。
作者貢獻：蔣斌誠負責論文設計、撰寫、修改； 許寧負責論文審閱與修改；谷志濤、方文濤負責論文設計和審閱。
胸腺是人體重要的淋巴器官，位于前上縱隔中央，其功能主要與機體免疫有關，并具有一定的內分泌功能。胸腺在支持T細胞分化、發育和成熟中發揮關鍵作用，包括T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）基因重排、主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）限制和自身免疫耐受的形成、CD4+和CD8+T細胞的分化以及選擇性誘導調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）等[1-2]。然而，人類胸腺在早期階段就開始自然退化。隨著年齡增長，胸腺逐漸萎縮并被脂肪組織替代，T細胞的生成及TCR多樣性也隨之減少[3-4]。以往人們一度認為成年后胸腺功能基本喪失，在成人胸心外科手術中往往不重視胸腺的保留，非治療性胸腺切除術時常發生[5-7]。但近年研究[8]發現胸腺在成年期對T細胞生成以及維持免疫系統功能中仍發揮重要作用，胸腺切除引起的免疫紊亂足以對整體健康結果產生不利影響。本文綜述了非治療性胸腺切除術的現狀，胸腺切除對人體的影響，包括免疫學指標的變化及臨床預后，并進一步探討了避免非治療性胸腺切除術的方法。
1 非治療性胸腺切除術
1.1 胸腺切除術的適應證及禁忌證
胸腺切除術是胸腺上皮源性腫瘤（thymic epithelial tumor，TET），包括胸腺瘤、胸腺癌和胸腺神經內分泌腫瘤等疾病最常用的外科治療方式，胸腺腫瘤的手術根治性切除是最重要的預后因素，全胸腺切除是標準的手術方式[9]。據相關指南及共識，胸腺切除術的適應證包括：（1）所有可根治性切除的TET；（2）局部晚期的TET可在多學科治療（MDT）評估及新輔助誘導治療后考慮手術；（3）對于18～50歲、伴有乙酰膽堿受體抗體（acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab）陽性、未合并胸腺瘤的重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）患者，應在疾病早期考慮手術；（4）所有合并胸腺瘤的MG患者應行擴大胸腺切除術以改善臨床預后；（5）對免疫治療反應不佳或產生不可耐受副作用的全身性MG患者[9-10]。胸腺切除術的禁忌證包括：（1）無法耐受手術和麻醉的患者；（2）患有嚴重全身疾病，如心肺功能不全、凝血功能障礙患者；（3）晚期TET MDT討論認為病灶不可切除者；（4）MuSK抗體、agrin抗體以及LRP-4抗體陽性的MG患者[9-10]。此外，有研究[11]探索了胸腺切除術在除MG以外自身免疫病的應用，包括純紅細胞發育不全、天皰瘡、類風濕性關節炎等，并展現出一定的治療效果。
1.2 非治療性胸腺切除術的定義及現狀
隨著計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查的普及，越來越多的前縱隔占位性病變被偶然發現，根據幾項肺癌篩查試驗的結果，其檢出率約為0.5%～0.9%[12-14]。前縱隔的腫塊可能是胸腺瘤、淋巴瘤、胸腺癌、胸腺類癌、胸腺脂肪瘤、生殖細胞瘤、肺癌轉移灶等腫瘤性病變，也可能是胸內甲狀腺腫、胸腺囊腫、淋巴管瘤、主動脈瘤、結節病等良性疾病[13-14]。一項全球影像數據庫研究[14]顯示，胸腺腫瘤僅占3 308例縱隔病變的27.8%，淋巴瘤占16.1%，胸腺囊腫占20%，且在亞洲人群亞組中高達34%。前縱隔占位性病變的鑒別診斷相對困難，術前僅通過CT檢查并不能完全明確[5-7]。
非治療性胸腺切除術是指符合國際疾病分類（ICD-11）診斷的縱隔淋巴瘤、胸腺囊腫、未合并肌無力的胸腺增生或其他胸腺良性疾病患者接受胸腺切除術（合并嚴重感染、出血、壓迫或其他反映疾病進展的癥狀不包括在內）[5-7,15]。文獻[5-7, 9]報道，非治療性胸腺切除術的發生率為6.6%～68.0%，其主要原因在于CT難以準確鑒別胸腺瘤與胸腺增生、囊腫、淋巴瘤等非腫瘤性疾病以及淋巴瘤等非外科疾病，而既往NCCN指南僅推薦CT作為評估前縱隔腫塊的首選檢查方法。這種因術前診斷不準確而導致的胸腺切除不僅對于疾病沒有治療意義，還破壞了機體的免疫系統，增加了大量健康風險并導致遠期不良預后[5-8]。
2 胸腺切除的影響
自1987年Brearley等[16]首次報道切除胸腺后兒童T細胞的水平明顯降低后，人們開始關注到胸腺切除對人體帶來的影響，其與個體特征、疾病狀況、切除胸腺的年齡、手術方式、術后時間跨度、不同的輔助治療方式等一系列因素相關[8,17-18]。胸腺完全切除或部分切除也會產生不同程度的影響[19]。
2.1 胸腺切除引起的免疫改變
評估胸腺功能最常用的方法是檢測血液和T細胞群中T細胞受體刪除環（signal joint T-cell receptor excision circle，TREC）的含量、新近胸腺遷出細胞（recent thymic emigrant，RTE）的數量以及分析外周TCR庫等[20-21]。TREC是T細胞在胸腺發育過程中，TCR基因重排時刪除的DNA片段重組形成的環狀結構，被認為是初始T細胞（naive T cell）的特異性標志并直接反映了胸腺的輸出功能[20]。RTE的水平及TCR庫的多樣性也反映了胸腺產生初始T細胞的能力[21]。研究[8,16-17,22-27]表明，胸腺切除后體內CD4+、CD8+、CD31+等各亞群T細胞數量顯著減少，TREC含量及RTE的水平大幅度降低，初始T細胞不斷耗竭，TCR多樣性也隨之減少。已有證據[17,23-25]表明，胸腺切除后RTE的減少會導致代償性的外周淋巴細胞增殖升高，包括細胞增殖標志物Ki67較高水平的表達，T細胞數量減少但FOXP3+ CD4+ T細胞的比例增加，以及CD4+和CD8+ T細胞的端粒長度較對照組明顯縮短。
胸腺切除可導致血清中免疫分子的改變。白細胞介素（IL）-7是最常被評估的細胞因子，其在誘導T細胞增殖分化和恢復外周免疫穩態中發揮著關鍵作用，并在胸腺切除后分泌明顯增多[25-26]。γ-干擾素（IFN）、白細胞介素（IL）-17、IL-13、TNF-α、CXCL13、NSS IL-21等細胞因子和趨化因子的分泌水平也同樣升高[27]。而IL-8和IgA、IgG等免疫球蛋白的水平卻有所降低，IL-8是產生初始T細胞的標志性物質，免疫球蛋白的產生需要Th細胞的輔助，二者的減少在一定程度上反映了胸腺功能的缺失[27-28]。一項隨訪長達18年的前瞻性研究[24]顯示，在生命早期接受胸腺切除后18年仍存在持續和嚴重的免疫功能障礙，T細胞區室的缺陷導致初始T細胞、Treg細胞和TREC數量大大減少，而記憶T細胞不受影響，可能是外周T細胞群的克隆增殖導致記憶T細胞的比例增加。這些免疫學指標的改變都象征著胸腺輸出停止，免疫功能逐漸衰退。
2.2 兒童時期切除胸腺的臨床預后
兒童時期的胸腺切除往往是因為先天性心臟病手術，術中胸骨切開后需進一步切除胸腺以暴露術野，便于操作。但在生命早期切除胸腺會嚴重破壞免疫系統的發育，導致T細胞群大量減少，免疫應答能力受損，免疫調節功能喪失以及免疫系統過早衰老等，這些不良影響在長期隨訪中持續存在，并顯著影響了人體的健康及預后[16-17,22-27]。
生命早期切除胸腺導致的免疫功能受損會顯著增加一系列健康風險。瑞典的一項基于全國人口的大型隊列研究[29]發現，在兒童時期切除胸腺后，患感染性疾病、過敏性疾病、自身免疫病及惡性腫瘤的風險均明顯增加，其中包括哮喘、Ⅰ型糖尿病、乳糜瀉、風濕性疾病及甲狀腺功能減退等疾病。抵御病原微生物入侵是免疫系統的基本功能，兒童時期切除胸腺的人群患感染性疾病的風險顯著升高，因感染而住院的頻率增加以及抗感染治療所需時間明顯延長[16,29-31]。胸腺是自身免疫耐受形成的關鍵場所，對Treg的發育和維持至關重要，大約80%的Treg細胞庫起源于胸腺[32]。早期胸腺切除導致持續的免疫失衡，進而對自身免疫和過敏性反應的抑制可能減少。Avdimiretz等[33]報道了兒童在心臟手術中切除胸腺后哮喘的發病率增加，已患哮喘的兒童術后哮喘癥狀加重，并且年齡越小越顯著。Halnon等[34]報道了兒童時期切除胸腺后出現特應性皮炎等過敏性疾病的比例較高，且血清中抗dsDNA抗體的水平升高，與系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）等自身免疫病相關[34]。接種疫苗后的免疫反應在一定程度上反映機體的免疫功能。研究[30,35-36]表明，兒童時期切除胸腺后機體對疫苗的免疫反應延遲，產生的特異性抗體水平明顯降低，缺乏高親和力抗體，并且與手術時的年齡密切相關。
2.3 成年后胸腺切除的長期影響
最近一項研究[8]通過流行病學統計和免疫學研究分析了1 146例成年人行胸腺切除后的長期影響，隨訪時間長達20年。該研究發現，胸腺切除患者的全因死亡率和癌癥風險均顯著增加，在排除了術前合并MG、胸腺瘤，或術前有感染史、癌癥史和自身免疫病史的患者后，該差異依然存在，并且自身免疫病的發病風險升高。胸腺切除后新生T細胞減少反映在TREC計數下降和TCR多樣性減少，這可能促進了惡性腫瘤和自身免疫病的發展[8,37-38]。Sempowski等[39]同樣報道了成年后因MG而接受胸腺切除術的患者TREC計數下降。Kooshesh等[8]進一步分析了22例患者的血漿發現胸腺切除后T細胞生成能力明顯下降，并伴有血漿細胞因子水平的促炎改變，包括白細胞介素（IL）-23、IL-33和胸腺基質淋巴細胞生成素水平升高，以及炎癥抑制因子IL-10和IL-1α水平下降，這些細胞因子的改變同樣與惡性腫瘤和自身免疫病相關[40]。
Filosso等[41]報道了意大利 302例胸腺瘤患者行胸腺切除術后，患其他惡性腫瘤的風險是正常人群的2倍左右，進而導致患者的死亡風險顯著增加，特別是晚期或病理分型為高級別的胸腺瘤。其中結腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和甲狀腺癌是最常見的胸腺外原發性腫瘤。此外，未合并MG的患者發生其他惡性腫瘤的概率明顯高于合并MG的患者，這提示了MG患者的免疫系統可能具有一定的抗腫瘤作用。Gadalla等[42]報道了瑞典668例胸腺瘤患者患其他惡性腫瘤，如宮頸癌、非黑色素瘤性皮膚癌和非霍奇金淋巴瘤風險增加，并認為這可能與胸腺切除后免疫系統的改變有關。但Masaoka等[43]認為胸腺切除術不會增加惡性腫瘤的發生，而是胸腺瘤的存在促進了胸腺外惡性腫瘤的發生。這種矛盾可能來源于不同人群的差異以及研究對象較少的局限。研究[8,41-43]表明，不僅胸腺瘤患者繼發其他惡性腫瘤的風險遠高于正常人群，胸腺切除也可導致其他惡性腫瘤的高發。
胸腺切除術在某些情況下可能導致術后新發的MG與術后肌無力危象等不良后果，尤其是胸腺瘤患者。約22.2%～30.3%的患者在胸腺切除術后出現MG，且AChR-Ab的水平高于術前[44-47]。術前血清AChR-Ab陽性、胸腺瘤體積>5 cm3以及腫瘤未完全切除是術后出現MG的危險因素[44,46]。未完全切除胸腺瘤的患者在圍手術期接受化放療可降低MG發生的風險[45]。胸腺瘤病理類型與術后發生MG的關系目前尚未明確，Yamada等[45]報道胸腺瘤病理分型為B1/B2/B3型（WHO分型）的患者在術后發生MG的風險較高，而Kim等[44]則報道A型或AB型胸腺瘤的風險更高。術后肌無力危象是MG患者極為嚴重的癥狀，發生率為5.6%～39.2%，可在術后立即或幾個月后發生[46,48-49]。Huang等[48]報道經胸骨胸腺切除術是肌無力危象發生的獨立危險因素，但Liu等[49]報道22例MG患者接受胸腺切除術后肌無力危象發作的平均次數和時間間隔均明顯減少或縮短。
胸腺切除術與MG以外的其他自身免疫性疾病同樣相關。MG患者行胸腺切除術后患其他自身免疫性疾病的風險高于未行胸腺切除術的MG患者，包括SLE、Addison病、自身免疫性溶血貧血、橋本甲狀腺炎、類風濕性關節炎、原發性干燥綜合征等疾病[50-51]。對于非MG人群，胸腺切除術同樣可導致SLE、自身免疫性溶血性貧血和橋本甲狀腺炎等疾病的發生[51]。有研究者[50]認為胸腺切除是SLE進展的因素之一，胸腺激素喪失導致抑制性T細胞功能缺陷。胸腺切除還可能一定程度上影響骨髓移植的效果，供體來源的干細胞分化為T細胞后的免疫重建與胸腺的功能密切相關[52]。Sannier等[53]發現胸腺是器官移植中發生抗體介導排斥反應的關鍵因素，并認為胸腺切除術可能在一定程度上減少同種異體的免疫排斥反應。
此外，Li等[54]報道了甲狀腺癌根治性手術行中央頸部清掃時，切除成年人胸腺后出現甲狀旁腺功能減退、低鈣血癥及神經肌肉癥狀風險顯著升高，術中保留胸腺具有保護甲狀旁腺和減少意外切除甲狀旁腺的作用。這可能與胸腺和下甲狀旁腺在胚胎發育中均起源于第三咽囊的內胚層，并在一定程度上共享血液供應有關[55-56]。在兒童時期切除胸腺后對疫苗的免疫反應能力降低，但成年人似乎不受影響。Strijbos等[57]發現因MG行胸腺切除術的成年人，接種破傷風類毒素疫苗后產生的特異性淋巴細胞增殖以及T細胞亞群的分化階段與對照組無明顯差異，且Treg/Th17和Th1/Th2的比值明顯更高。一個可能的原因是，成年人切除胸腺后血液中B淋巴細胞的數量與正常人仍幾乎相同，由B細胞介導的體液免疫反應可能受影響較小[30,57]。
綜上所述，成年人接受胸腺切除大多是由于胸腺的病變，如TET和MG等，這一人群的長期臨床預后不僅與胸腺的切除有關，還與個體疾病狀況相關。由于非治療性胸腺切除術時常發生，這部分患者接受的胸腺切除并沒有較大治療意義，因此進一步探究胸腺切除的影響有助于提醒人們重視成人胸腺的功能及避免非必要的胸腺切除。表1總結目前關于成年人行胸腺切除術的臨床研究，但部分研究的病例數少，隨訪時間不足，難以證實胸腺切除術的影響。
表表 1
成年后接受胸腺切除術的影響（例）
3 非治療性胸腺切除術的避免方法
影像學檢查是評估前縱隔腫塊最主要的方法，Ackman等[5]分析了胸腺瘤、淋巴瘤、胸腺增生和囊腫在CT圖像上的差異，包括腫瘤的形態、邊界、CT值、是否侵犯心包及合并淋巴結腫大等，這些特征可能有助于鑒別診斷。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在鑒別囊性與實性病變方面優于CT，MRI可清晰顯示實性病變內的囊性成分、囊性病變的軟組織成分，可較好地評估局部侵犯情況。化學移位成像可用于檢測病變內顯微脂肪浸潤，從而區分胸腺增生和胸腺瘤[58]。正電子發射斷層掃描（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）對惡性腫瘤具有較高的敏感性，能有效區分胸腺癌與其他良性腫塊，且攝取強度（SUVmax）有助于預測TET的惡性程度，指導臨床分期[59]。但部分組織類型的惡性腫瘤可能出現氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取未明顯增加，而感染、炎癥、胸腺增生等情況則可能出現假陽性[60]。
為了減少非治療性胸腺切除術，研究者們一直在探索更精準、有效的診斷方法。Wang等[15]回顧了1 039例胸腺切除患者的術前增強CT檢查，發現非治療性胸腺切除術占21.6%，年齡<44歲且注射造影劑前后CT值變化<6 Hu的患者發生非治療性胸腺切除術概率為95%。Lee等[61]對比了262例TET與良性囊腫的增強CT，發現TET的CT值變化為41.5 Hu，顯著高于良性囊腫10 Hu的變化，當CT值變化>60 Hu，縱隔胸膜有凸起，18F-FDG PET-CT中SUVmax>1.43可有效預測TET。我們先前發現了CT+MRI可使胸腺腫瘤的檢出率從72.1%提高至97.1%，接受CT+MRI檢查后94.5%的患者手術指征正確，而只接受CT檢查的患者準確率僅為76.7% [7]。Wang等[62]建立了一種預測模型用于區分縱隔淋巴瘤和TET，通過分析患者的臨床特征及檢查結果，發現淋巴瘤患者PET-CT的SUVmax相對更高、年齡更小。但由于經濟負擔較高和普及率低，大多數患者的首選檢查并非PET-CT。
除了影像學檢查，詳細的病史詢問和體格檢查仍十分重要，早期胸腺瘤患者通常無明顯癥狀，部分患者合并MG等自身免疫疾病時可出現相應癥狀，部分神經內分泌腫瘤患者可出現副腫瘤綜合征。局部進展期的腫瘤可壓迫周圍組織，引起相應的癥狀甚至上腔靜脈綜合征。淋巴瘤可在全身范圍內出現淋巴結腫大，部分患者可出現“B癥狀”。血液生化指標同樣可輔助診斷，乳酸脫氫酶升高提示淋巴瘤，人絨毛膜促性腺激素β（β-HCG）升高提示惡性生殖源性腫瘤，但腫瘤指標在胸腺腫瘤中陽性率通常較低。Shiiya等[63]報道了細胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）可作為胸腺癌的生物標志物，其水平升高可提示腫瘤分期較晚或惡性程度較高。IL-8可作為胸腺瘤的生物標志物，Gao等[28]報道了胸腺瘤患者中初始T細胞的IL-8水平明顯較高，并在胸腺切除后顯著降低，在胸腺瘤復發時再度升高，而其他前縱隔病變中未觀察到IL-8的變化。
在未能明確診斷時，隨訪一段時間可能是避免非治療性胸腺切除術的最佳辦法。我們先前的研究[7]回顧了419例無癥狀且前縱隔腫塊直徑<3 cm的患者，其中91例行胸腺切除術治療的患者有84例診斷為胸腺瘤，非治療性手術率僅為6.6%，而328例未接受手術的患者有319例（97.3%）在33個月的隨訪期間腫塊未發生明顯變化。胸腺腫瘤的進展緩慢，CT表現為界限清晰且無分葉病變的腫瘤倍增時間長達17.2個月，對于此類病變為高級別惡性腫瘤可能性極低的患者，首次發現后6個月再復查是安全的[7]。ACR白皮書也同樣建議在診斷不明確時可隨訪3個月[64]。因此，隨訪可以在很大程度上減少非治療性胸腺切除術，同時避免不必要的過度治療和醫療資源的消耗。
4 總結
一系列研究表明，在各年齡階段切除胸腺都會對人體健康產生一定程度的不良影響。胸腺的喪失可引起T細胞生成減少，免疫系統功能受損，并進一步導致患者全因死亡率以及患惡性腫瘤和自身免疫病的風險顯著增加。因此，臨床上應盡量避免不必要的胸腺切除，包括在兒童及成人心臟手術中保留胸腺，避免因術前診斷不明確而導致的非治療性胸腺切除術等。而對于胸腺瘤等疾病，胸腺切除術作為最主要的治療手段，對患者的治療益處仍遠遠大于胸腺切除的不良影響。目前對于早期胸腺瘤，手術的切除范圍尚存爭議。在確保安全及完全切除腫瘤的前提下，保留部分健康的胸腺組織對機體免疫是否有益仍需進一步探索。
利益沖突：無。
作者貢獻：蔣斌誠負責論文設計、撰寫、修改； 許寧負責論文審閱與修改；谷志濤、方文濤負責論文設計和審閱。
