近些年來冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）已經成為臨床上常見的嚴重心血管系統疾病。肺癌以其高發病率、高死亡率居于全球惡性腫瘤首位，并成為最常見的呼吸系統惡性腫瘤。臨床研究發現冠心病及肺癌的發病率常年居高不下，共病患者也越發常見，尤其多見于老年患者。肺癌和冠心病的發病可能具有相關關系，本文通過總結二者發病的共同風險因素（吸煙及環境污染、纖維蛋白原、雌激素及年齡）和治療（手術治療、新輔助治療及靶向治療）進展，為臨床預防和治療提供理論基礎。
引用本文： 閆立楠, 杜林, 張遜, 魏東, 楊東艷, 李軍山, 王聯群. 肺癌合并冠心病的風險因素及治療進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(8): 1229-1234. doi: 10.7507/1007-4848.202303032 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是由多個危險因素相互作用產生，冠狀動脈管腔狹窄甚至阻塞和/或冠狀動脈痙攣，導致心肌缺血缺氧是冠心病發生的根本原因。支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞來源的惡性腫瘤統稱為肺癌，還有小部分以唾液腺腫瘤的形式彌散分布在支氣管黏膜內，其本質是支氣管黏膜內的小涎腺惡性轉化。隨著我國群眾生活水平的提高和生活方式的改變，冠心病及肺癌的發病率常年居高不下，共病患者也越發常見，嚴重影響人們的身體健康和生活質量。美國胸外科醫師協會的流行病學調查[1]發現，原發性肺癌住院患者中約20.9%合并冠心病。目前，肺癌合并冠心病是跨越胸部腫瘤科以及心血管科的難題，在臨床工作中一方面要在流行病學上掌握肺部腫瘤和心血管疾病之間的關系，另一方面又需要權衡肺癌及冠心病二者病情，找到既能改善患者心功能又能徹底根治腫瘤、適合患者的個體化治療方案，以達到提高患者生活質量、延長生存期的目的。因此本文綜述了冠心病與肺癌的風險因素以及治療的研究進展。
1 冠心病與肺癌的風險因素
臨床上肺癌合并冠心病患者越來越多，二者在病因上具有許多相關性，可能有以下共同的致病風險因素。
1.1 吸煙及環境污染
吸煙是誘發肺癌以及冠心病最直接的風險因素之一。一氧化碳、尼古丁、氮氧化合物等都是煙草中對心血管系統有害的物質。如一氧化碳會與氧氣競爭結合血液中的血紅蛋白，機體不能形成氧合血紅蛋白，導致組織細胞缺氧；尼古丁不僅能導致機體形成血栓，同時也可以刺激交感神經興奮引起心肌耗氧增加，誘發動脈粥樣硬化和痙攣[2]。此外回顧性研究[3]分析得出，冠心病患者經介入治療后導致再發冠狀動脈血管狹窄的因素中影響最大的為吸煙史。因此，可以看出吸煙不僅是誘發冠心病的重要因素，也會導致冠心病患者介入手術后發生再狹窄，從而影響預后。
隨著國家控煙政策的實施，男性肺癌患者比例正在降低，而女性肺癌患者有明顯增加的趨勢，可能與二手煙暴露、烹飪油煙、煤炭燃料燃燒、環境污染有關[4]。有研究[5]發現吸煙會導致紅細胞膜上的C3b受體不能將體內循環免疫復合物清除，影響機體免疫功能，大大增加形成肺癌的風險。
此外，循環免疫復合物過多可損傷血管內皮細胞，易導致動脈粥樣硬化等心血管系統疾病。一般來說吸煙可導致體內出現脂質過氧化現象，表現為體內抗氧化能力降低，其機制可能與吸煙者體內氧化代謝中增高的血漿過氧化脂質、降低的紅細胞超氧化物歧化酶有關。有文獻[6]指出脂質過氧化不僅影響癌細胞的殺傷能力，還可損傷血管內皮細胞，造成血管壁病變，這些可能是吸煙者肺癌及心血管疾病發生率較高的原因。
1.2 纖維蛋白原
纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）不僅是凝血因子Ⅰ，同時也作為急性時相反應蛋白（APRP）參與冠狀動脈內血栓形成，促進冠狀動脈粥樣斑塊的進展，FIB水平可反映冠狀動脈的嚴重程度[7]。有研究[8]表明FIB可誘導炎性因子在血管內皮細胞、平滑肌細胞內的合成和釋放，同時募集炎性細胞在病變部位聚集，從而加速動脈粥樣硬化斑塊病變的進展。此外，高FIB還與肺癌的惡化有關，其原因可能為：（1）腫瘤細胞通過激活凝血級聯反應促進凝血酶的生成，導致FIB轉化為纖維蛋白，刺激新生血管生成，促進腫瘤擴散；（2）腫瘤細胞可直接促進FIB募集以及腫瘤細胞的增殖和轉移；（3）FIB與血小板構建包裹腫瘤細胞的網絡，逃避宿主和免疫監視[9]。高FIB為肺癌合并冠心病的共同致病因素，可能肺癌患者體內高FIB誘發冠心病，也可能冠心病患者體內高FIB引起腫瘤惡化。
1.3 雌激素
雌激素的調解脂質代謝以及保護內皮細胞功能，能夠起到抑制平滑肌細胞增殖和擴張血管，預防和延緩動脈粥樣硬化形成的作用。使用雌激素的絕經后婦女發生缺血性心臟病的危險性降低，在中年和老年人中，男女性冠心病患病率基本接近，可能與女性絕經期后機體代謝功能失去了雌激素的保護有關[10]。男女性之間肺癌發病率的差異表明，雌激素不但對乳腺癌的發展有影響，還影響非小細胞肺癌的發展。同人體正常細胞相比，肺癌細胞表面含有大量的雌激素受體α，暴露于雌激素的肺癌細胞比正常細胞具有更快的增殖速度，而抗雌激素因子可抑制癌細胞生長[11]。近年來雌激素的致癌和促癌作用已經在動物實驗和體外實驗中得到證實，其作用機制與雌激素受體的介導有關，此外雌激素的致癌作用與其濃度也有一定關系，研究[12]指出生理濃度的雌激素并不會引發細胞癌變，在兒茶酚雌激素合成酶系和/或滅活兒茶酚雌激素的酶系活性低下的器官（如肺部），雌激素處于較高水平，與其他器官相比腫瘤發生率明顯增加。
1.4 年齡
共病患者多見于老年人，可能與老年人免疫力低下、身體機能差有關。研究[13]顯示，肺癌患者多見于中老年人群，男性高發于50歲以上，女性高發于40歲以上。流行病學統計數據[14]顯示，我國冠心病的臨床發病率約為0.9%，以65歲以上的老年人居多，女性發病率略高于男性。
2 肺癌合并冠心病患者的治療進展
在臨床上大部分肺癌已是中晚期，甚至部分患者一經發現即有遠處器官轉移，已經失去手術治療的機會。目前外科手術對于早中期肺癌是首選的治療方法。肺癌合并冠心病時，兩病相互作用，使病情更加復雜，治療難度增大，治療往往需要多學科共同參與，即心血管科、胸外科、腫瘤內科、影像科等科室醫生協力制定患者最佳的治療方案。目前，尚無指南給出明確的冠心病合并肺癌患者相關的治療推薦[15]。因治療方式尚未成熟，且治療效果也可能存在差異，特總結臨床相關的治療方案及研究進展。
2.1 肺癌合并冠心病患者的手術治療
對于肺癌合并冠心病患者，由于冠心病常會引起突發性不良事件，而實性肺部腫瘤一般進展較快，拆除冠心病這顆“炸彈”并進行肺部手術仍然是提高患者5年生存率以及改善生活質量的最好治療手段。在早期探索階段，外科醫生多采用分期手術的治療方式，即先治療冠心病后治療肺癌，隨著非體外循環冠狀動脈旁路移植術（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）和胸腔鏡手術在臨床上的不斷發展和完善，進而出現了同期治療共病患者的治療方案。
2.1.1 冠狀動脈旁路移植術和經皮冠狀動脈介入治療的優缺點
改善冠心病是肺部手術的前提，目前經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）是治療冠心病的兩種主要手術方法。對于嚴重冠心病患者，CABG比PCI具有明顯優勢。SYNTAX試驗[16]對具有3支病變或左主干病變的臨床患者進行研究發現，死亡率、再血管化率、心腦血管不良事件發生率等指標在CABG中明顯處于低水平，遠期預后也明顯優于PCI。CABG能處理嚴重且復雜的冠心病，但手術中可能會出現胸膜破裂，一旦破裂會造成空氣進入胸膜腔，術后需要放置胸腔閉式引流管，還可能出現術后肺感染或胸腔積液等并發癥，這些情況都會產生胸腔粘連，進而導致肺癌手術時解剖游離血管較為困難，可能無法進行微創胸腔鏡手術，更嚴重時可能會出現術中誤傷搭橋血管等嚴重不良事件。我們從臨床中體會到，相對CABG而言，PCI是微創的治療手段，對于胸腔內不會有任何影響，但PCI無法治療多根冠狀動脈血管或廣泛病變的冠心病。
綜上，根據我們中心經驗，建議擬行CABG的肺癌患者可以考慮同期行肺部手術治療，而PCI聯合肺部手術分期治療適合冠心病不嚴重的肺癌患者。
2.1.2 冠狀動脈旁路移植術體外循環和非體外循環的比較
以前CABG大多在體外循環下進行，目前較為復雜的冠心病仍需要體外循環保駕護航。不過，在體外循環中也會出現一些問題[17]，如：（1）會引起炎癥因子反應系統活化，影響體內循環穩定；（2）對人體免疫機能有一定影響，會使細胞及體液的免疫應答受到抑制，導致癌細胞生長及蔓延速度明顯加快；（3）微循環再灌注損傷會對手術后各系統臟器功能有不同程度的損害；（4）損害血管內皮細胞，炎性介質釋放導致肺水腫，使術后機械通氣時間延長，影響肺功能恢復；（5）對于肺癌患者，尤其是腫瘤負荷較大的患者，體外循環可能促使腫瘤細胞轉移。相對于體外循環，OPCABG能夠避免肺水腫和腎臟損害，為同期行肺葉切除淋巴結清掃術提供了條件。
2.1.3 手術治療中抗血小板藥物的正確應用
PCI或CABG術后1年內均建議雙聯抗血小板治療，避免治療后發生再狹窄[18]。與此同時，為了控制腫瘤的轉移和擴散，肺癌根治術最好在冠心病治療后3～6個月內進行。而正確應用抗血小板藥物對此時期患者肺癌根治術的成功發揮重要作用，進行抗血小板治療會增加肺癌根治術的出血風險，減少或停用抗血小板藥物，特別是在支架植入后1年內停用，又會增加冠狀動脈狹窄的風險。臨床上因抗凝藥物引起術后出血，或肝素替代治療后行肺部手術后出現心肌梗死等情況時有發生。如何安全治療冠心病和肺癌成為臨床上急需克服的難題。
2.1.4 同期手術的優點、適應證、臨床應用以及術后監測
優點：目前多數患者采用OPCABG同期行肺葉切除加淋巴結清掃，并被證明安全有效，其有效避免了兩次麻醉、減輕手術及心理創傷、縮短總住院時間、降低相關醫療費用，同時也達到了盡早行肺癌根治手術的目的[19]。
適應證：同期手術時間長，手術中肝素的使用增加了肺部手術出血風險，圍手術期并發癥發生率高，對同期手術的患者應當嚴格篩選[20]。同期手術因對呼吸和循環的影響較大，需要嚴格把握手術適應證，有些患者身體機能差，如心臟失代償嚴重、心功能差（射血分數<40%）、肺功能差［第一秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）<50%，FEV1<1.2 L］、動脈血氣氧分壓<60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），不推薦同期手術治療[20]。此外依據經驗，對于需行袖式切除術的中央型肺癌或全肺切除術、腫瘤侵犯胸壁或膈肌、腫瘤靠近降主動脈或食管、胸膜腔內廣泛粘連或惡性度極高的腫瘤不推薦行同期手術。一旦在心臟手術中出現血流動力學不穩定、惡性心律失常等嚴重致死問題，應當及時取消同期肺部手術，以確保患者圍手術期安全[21]。因此對于肺癌合并冠心病患者，手術方式和治療方案應個體化，分期手術適合肺部病情復雜的患者，同期手術應當對患者進行篩選，此外加強圍手術期麻醉操作保護、心肌保護、術后監測、呼吸道管理等，也是減少并發癥、降低死亡率非常重要的方面[22]。
臨床應用：2006—2014年上海交通大學醫學院附屬新華醫院完成了15例同期手術，無圍手術期死亡、新發心肌梗死及非計劃性二次手術情況[23]。南京醫科大學第一附屬醫院2009—2016年完成20例同期手術，并采用傾向性評分匹配法，對比證明了肺癌合并冠心病患者同期行CABG聯合肺切除手術的安全性和有效性[24]。天津市胸科醫院2010—2019年順利完成38例同期手術，并與分期非冠心病肺癌患者手術相比，遠期預后差別不大，證實了同期手術的安全性與有效性。
OPCABG中患者仰臥位會增大縱隔區域淋巴結清掃的難度，即便是術中加入胸腔鏡輔助，但受仰臥位的影響，縱隔淋巴結的清掃仍可能有盲區，可能會導致術中、術后并發癥增多，如出血、支氣管胸膜瘺或乳糜胸，還可能因清掃不徹底出現癌癥復發。因此我們嘗試在同期手術中將患者體位改為側臥位，但這樣增加了新的手術創傷，不可避免地導致患者術后康復時間延長、生活質量降低等問題。如何在同期手術中進行較規范的淋巴結清掃成為胸外科臨床上爭議的熱點問題。
術后監測：肺癌合并冠心病患者同期手術后的監測主要包括心功能和呼吸功能兩大方面。監護重點是保證患者血液循環平穩、減少心肌細胞耗氧，呼吸系統通暢，能夠進行自主呼吸。
在術后3 d持續進行心電圖監測，并且每小時記錄1次，防止心肌缺血、心肌梗死。此外也要密切觀察心率變化，一般控制在90次/min，心率過快不僅增加心肌細胞氧耗，還會降低心肌的血液灌注。密切監測中心靜脈壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓、血容量和心排出量等血流動力學指標。根據“量出為入”的原則，應準確記錄術后每小時的排尿量，嚴格控制輸液量和輸液速度。輸液過多，循環血量加大，加重心肺負擔。輸液速度過快會導致肺水腫。必要時可以使用β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等減少心肌耗氧[21]。
患者術后需呼吸機輔助呼吸，但長期使用也會引起一系列并發癥，因此應密切觀察患者是否可以進行自主呼吸，及時拔出氣管插管。對于一些心肺功能較差、呼吸不穩定的患者，可適當延長呼吸機使用時間，待各項指標穩定后再停用[25]。呼吸機的使用一般設定為壓力控制模式，氣道峰壓通常設定為＜20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），這樣既可以給予充足的氧氣，又能避免氣道漏氣。
2.2 肺癌合并冠心病患者的新輔助治療
手術雖能清除病灶、改善預后，但有些共病患者首診時因腫瘤分期較晚可能無法行完整切除手術，新輔助化療能降低部分患者腫瘤分期，讓手術成為可能。文獻[26]報道，新輔助化療聯合同期手術治療肺癌合并冠心病患者，能提高機體免疫功能、延長生存期、降低腫瘤標志物水平，顯示出較好的治療效果。目前較單純化療療效更確切的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），如程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed death ligand 1，PD-L1），已成為局部晚期或晚期肺癌患者的標準治療方案[27]。另一類ICIs細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）可以下調免疫反應，抑制T細胞的增殖與活化。目前國內尚無CTLA-4抗體獲批上市，依匹木單抗（lpilimumab，商品名Yervoy）在國外已經批準上市[28]。Lynch等[29]應用lpilimumab聯合紫杉醇和卡鉑分期治療改善了非小細胞肺癌患者的免疫相關無進展生存期。新輔助免疫治療聯合化療對于局部晚期肺癌患者（無驅動基因突變）往往能取得很好的療效，可能使其轉化為可切除狀態，部分患者切除后病理證實肺癌已為大部分病理緩解或病理完全緩解狀態，極大改善患者預后[30]。
使用新輔助免疫治療需要重點關注免疫相關副反應，尤其是免疫相關心肌炎等嚴重不良反應。ICIs可通過激活血管壁炎癥反應，影響冠狀動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，如PD-1/PD-L1通路阻斷可激活CD4+T細胞和CD8+T細胞，分泌干擾素-γ（IFN-γ）和白細胞介素-2（IL-2）等促動脈粥樣硬化細胞因子，刺激巨噬細胞和樹突狀細胞浸潤進一步分泌促炎細胞因子加速斑塊炎癥反應，最終導致冠狀動脈斑塊進展甚至破裂[31]。因此，對共病患者應用免疫治療應重點關注心臟毒性的癥狀，動態監測心電圖、超聲心動圖和心肌損傷生物標志物。免疫治療在臨床中猶如一把雙刃劍，患者的選擇應慎重，同時也要做好并發癥風險的交代工作。
2.3 肺癌合并冠心病患者的靶向治療
肺癌最新的治療策略為靶向治療。表皮生長因子受體（EGFR）、c-ros肉瘤致癌基因1（ROS1）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）、間皮-上皮細胞轉化因子（MET）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、RET抑制劑等都是肺癌的治療靶點，此外血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等在肺癌的發生、發展中起到相當重要的作用，為肺癌治療提供了靶點[32]。靶向治療是以這些靶點為攻擊對象，抑制腫瘤細胞增殖、浸潤和轉移，促進凋亡，實現“精準打擊”的目的。
常用的靶向治療藥物主要包括小分子的酪氨酸激酶抑制劑、多激酶抑制劑以及單克隆抗體等，如阿法替尼、厄羅替尼、吉非替尼、奧西替尼等小分子的酪氨酸激酶抑制劑，索拉菲尼、舒尼替尼、侖伐替尼等多激酶抑制劑以及貝伐珠單抗等單克隆抗體。EGFR靶點靶向藥可用于新輔助治療，還推薦用于術后輔助治療[33]。
但肺癌合并冠心病患者使用靶向治療藥仍需謹慎，例如部分靶向藥物由于直接作用于血管內皮細胞，導致血管功能受損，加重冠心病病情。如VEGF作為一種重要的調節因子，在胚胎發育、骨骼生長和生殖功能中的血管生成發揮重要作用，此外其與腫瘤的病理性血管生成也有密切關系。貝伐珠單抗是一種抗VEGF的人源化單克隆抗體，通過靶向阻斷VEGF通路抑制腫瘤血管新生、腫瘤生長和轉移，從而達到抗腫瘤作用。而缺血性疾病治療需要增強VEGF信號通路、提高VEGF分泌，從而增強心臟功能[34]。
綜上所述，吸煙是肺癌和冠心病最常見的高危發病因素。共病患者病情復雜，尚無標準治療方式。我們總結出分期手術、同期手術有著不同的優勢人群，分期手術適合肺部病情復雜或冠心病不嚴重的患者，對于冠心病病情較重或肺部病情不復雜的患者主要推薦同期手術。此外新輔助治療及術后輔助治療也取得了不錯的臨床效果（表1）。
表表 1
肺癌和冠心病的治療方式
3 小結
近年來，我國肺癌和冠心病發病率居高不下，二者發病有共同的致病風險因素。肺癌合并冠心病患者病情復雜、圍手術期并發癥發生率高、手術風險高、預后較差等，目前的手術治療方案還存在一定的弊端。隨著微創手術的不斷進步、分子診斷的普及應用，進一步精準治療成為可能。此外還需要充分發揮醫院多學科合作優勢，為患者治療提供最佳的個性化治療方案，并期望通過總結大量的臨床數據來制定相應的治療指南和建議。
利益沖突：無。
作者貢獻：王聯群、張遜、閆立楠確立選題、修訂及終審文章；閆立楠總結資料；閆立楠、杜林撰寫及修訂文章；王聯群、魏東、楊東艷及李軍山提出修改意見，解答專家意見并審閱、修訂文章；閆立楠、杜林收集資料。
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是由多個危險因素相互作用產生，冠狀動脈管腔狹窄甚至阻塞和/或冠狀動脈痙攣，導致心肌缺血缺氧是冠心病發生的根本原因。支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞來源的惡性腫瘤統稱為肺癌，還有小部分以唾液腺腫瘤的形式彌散分布在支氣管黏膜內，其本質是支氣管黏膜內的小涎腺惡性轉化。隨著我國群眾生活水平的提高和生活方式的改變，冠心病及肺癌的發病率常年居高不下，共病患者也越發常見，嚴重影響人們的身體健康和生活質量。美國胸外科醫師協會的流行病學調查[1]發現，原發性肺癌住院患者中約20.9%合并冠心病。目前，肺癌合并冠心病是跨越胸部腫瘤科以及心血管科的難題，在臨床工作中一方面要在流行病學上掌握肺部腫瘤和心血管疾病之間的關系，另一方面又需要權衡肺癌及冠心病二者病情，找到既能改善患者心功能又能徹底根治腫瘤、適合患者的個體化治療方案，以達到提高患者生活質量、延長生存期的目的。因此本文綜述了冠心病與肺癌的風險因素以及治療的研究進展。
1 冠心病與肺癌的風險因素
臨床上肺癌合并冠心病患者越來越多，二者在病因上具有許多相關性，可能有以下共同的致病風險因素。
1.1 吸煙及環境污染
吸煙是誘發肺癌以及冠心病最直接的風險因素之一。一氧化碳、尼古丁、氮氧化合物等都是煙草中對心血管系統有害的物質。如一氧化碳會與氧氣競爭結合血液中的血紅蛋白，機體不能形成氧合血紅蛋白，導致組織細胞缺氧；尼古丁不僅能導致機體形成血栓，同時也可以刺激交感神經興奮引起心肌耗氧增加，誘發動脈粥樣硬化和痙攣[2]。此外回顧性研究[3]分析得出，冠心病患者經介入治療后導致再發冠狀動脈血管狹窄的因素中影響最大的為吸煙史。因此，可以看出吸煙不僅是誘發冠心病的重要因素，也會導致冠心病患者介入手術后發生再狹窄，從而影響預后。
隨著國家控煙政策的實施，男性肺癌患者比例正在降低，而女性肺癌患者有明顯增加的趨勢，可能與二手煙暴露、烹飪油煙、煤炭燃料燃燒、環境污染有關[4]。有研究[5]發現吸煙會導致紅細胞膜上的C3b受體不能將體內循環免疫復合物清除，影響機體免疫功能，大大增加形成肺癌的風險。
此外，循環免疫復合物過多可損傷血管內皮細胞，易導致動脈粥樣硬化等心血管系統疾病。一般來說吸煙可導致體內出現脂質過氧化現象，表現為體內抗氧化能力降低，其機制可能與吸煙者體內氧化代謝中增高的血漿過氧化脂質、降低的紅細胞超氧化物歧化酶有關。有文獻[6]指出脂質過氧化不僅影響癌細胞的殺傷能力，還可損傷血管內皮細胞，造成血管壁病變，這些可能是吸煙者肺癌及心血管疾病發生率較高的原因。
1.2 纖維蛋白原
纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）不僅是凝血因子Ⅰ，同時也作為急性時相反應蛋白（APRP）參與冠狀動脈內血栓形成，促進冠狀動脈粥樣斑塊的進展，FIB水平可反映冠狀動脈的嚴重程度[7]。有研究[8]表明FIB可誘導炎性因子在血管內皮細胞、平滑肌細胞內的合成和釋放，同時募集炎性細胞在病變部位聚集，從而加速動脈粥樣硬化斑塊病變的進展。此外，高FIB還與肺癌的惡化有關，其原因可能為：（1）腫瘤細胞通過激活凝血級聯反應促進凝血酶的生成，導致FIB轉化為纖維蛋白，刺激新生血管生成，促進腫瘤擴散；（2）腫瘤細胞可直接促進FIB募集以及腫瘤細胞的增殖和轉移；（3）FIB與血小板構建包裹腫瘤細胞的網絡，逃避宿主和免疫監視[9]。高FIB為肺癌合并冠心病的共同致病因素，可能肺癌患者體內高FIB誘發冠心病，也可能冠心病患者體內高FIB引起腫瘤惡化。
1.3 雌激素
雌激素的調解脂質代謝以及保護內皮細胞功能，能夠起到抑制平滑肌細胞增殖和擴張血管，預防和延緩動脈粥樣硬化形成的作用。使用雌激素的絕經后婦女發生缺血性心臟病的危險性降低，在中年和老年人中，男女性冠心病患病率基本接近，可能與女性絕經期后機體代謝功能失去了雌激素的保護有關[10]。男女性之間肺癌發病率的差異表明，雌激素不但對乳腺癌的發展有影響，還影響非小細胞肺癌的發展。同人體正常細胞相比，肺癌細胞表面含有大量的雌激素受體α，暴露于雌激素的肺癌細胞比正常細胞具有更快的增殖速度，而抗雌激素因子可抑制癌細胞生長[11]。近年來雌激素的致癌和促癌作用已經在動物實驗和體外實驗中得到證實，其作用機制與雌激素受體的介導有關，此外雌激素的致癌作用與其濃度也有一定關系，研究[12]指出生理濃度的雌激素并不會引發細胞癌變，在兒茶酚雌激素合成酶系和/或滅活兒茶酚雌激素的酶系活性低下的器官（如肺部），雌激素處于較高水平，與其他器官相比腫瘤發生率明顯增加。
1.4 年齡
共病患者多見于老年人，可能與老年人免疫力低下、身體機能差有關。研究[13]顯示，肺癌患者多見于中老年人群，男性高發于50歲以上，女性高發于40歲以上。流行病學統計數據[14]顯示，我國冠心病的臨床發病率約為0.9%，以65歲以上的老年人居多，女性發病率略高于男性。
2 肺癌合并冠心病患者的治療進展
在臨床上大部分肺癌已是中晚期，甚至部分患者一經發現即有遠處器官轉移，已經失去手術治療的機會。目前外科手術對于早中期肺癌是首選的治療方法。肺癌合并冠心病時，兩病相互作用，使病情更加復雜，治療難度增大，治療往往需要多學科共同參與，即心血管科、胸外科、腫瘤內科、影像科等科室醫生協力制定患者最佳的治療方案。目前，尚無指南給出明確的冠心病合并肺癌患者相關的治療推薦[15]。因治療方式尚未成熟，且治療效果也可能存在差異，特總結臨床相關的治療方案及研究進展。
2.1 肺癌合并冠心病患者的手術治療
對于肺癌合并冠心病患者，由于冠心病常會引起突發性不良事件，而實性肺部腫瘤一般進展較快，拆除冠心病這顆“炸彈”并進行肺部手術仍然是提高患者5年生存率以及改善生活質量的最好治療手段。在早期探索階段，外科醫生多采用分期手術的治療方式，即先治療冠心病后治療肺癌，隨著非體外循環冠狀動脈旁路移植術（off-pump coronary artery bypass grafting，OPCABG）和胸腔鏡手術在臨床上的不斷發展和完善，進而出現了同期治療共病患者的治療方案。
2.1.1 冠狀動脈旁路移植術和經皮冠狀動脈介入治療的優缺點
改善冠心病是肺部手術的前提，目前經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass grafting，CABG）是治療冠心病的兩種主要手術方法。對于嚴重冠心病患者，CABG比PCI具有明顯優勢。SYNTAX試驗[16]對具有3支病變或左主干病變的臨床患者進行研究發現，死亡率、再血管化率、心腦血管不良事件發生率等指標在CABG中明顯處于低水平，遠期預后也明顯優于PCI。CABG能處理嚴重且復雜的冠心病，但手術中可能會出現胸膜破裂，一旦破裂會造成空氣進入胸膜腔，術后需要放置胸腔閉式引流管，還可能出現術后肺感染或胸腔積液等并發癥，這些情況都會產生胸腔粘連，進而導致肺癌手術時解剖游離血管較為困難，可能無法進行微創胸腔鏡手術，更嚴重時可能會出現術中誤傷搭橋血管等嚴重不良事件。我們從臨床中體會到，相對CABG而言，PCI是微創的治療手段，對于胸腔內不會有任何影響，但PCI無法治療多根冠狀動脈血管或廣泛病變的冠心病。
綜上，根據我們中心經驗，建議擬行CABG的肺癌患者可以考慮同期行肺部手術治療，而PCI聯合肺部手術分期治療適合冠心病不嚴重的肺癌患者。
2.1.2 冠狀動脈旁路移植術體外循環和非體外循環的比較
以前CABG大多在體外循環下進行，目前較為復雜的冠心病仍需要體外循環保駕護航。不過，在體外循環中也會出現一些問題[17]，如：（1）會引起炎癥因子反應系統活化，影響體內循環穩定；（2）對人體免疫機能有一定影響，會使細胞及體液的免疫應答受到抑制，導致癌細胞生長及蔓延速度明顯加快；（3）微循環再灌注損傷會對手術后各系統臟器功能有不同程度的損害；（4）損害血管內皮細胞，炎性介質釋放導致肺水腫，使術后機械通氣時間延長，影響肺功能恢復；（5）對于肺癌患者，尤其是腫瘤負荷較大的患者，體外循環可能促使腫瘤細胞轉移。相對于體外循環，OPCABG能夠避免肺水腫和腎臟損害，為同期行肺葉切除淋巴結清掃術提供了條件。
2.1.3 手術治療中抗血小板藥物的正確應用
PCI或CABG術后1年內均建議雙聯抗血小板治療，避免治療后發生再狹窄[18]。與此同時，為了控制腫瘤的轉移和擴散，肺癌根治術最好在冠心病治療后3～6個月內進行。而正確應用抗血小板藥物對此時期患者肺癌根治術的成功發揮重要作用，進行抗血小板治療會增加肺癌根治術的出血風險，減少或停用抗血小板藥物，特別是在支架植入后1年內停用，又會增加冠狀動脈狹窄的風險。臨床上因抗凝藥物引起術后出血，或肝素替代治療后行肺部手術后出現心肌梗死等情況時有發生。如何安全治療冠心病和肺癌成為臨床上急需克服的難題。
2.1.4 同期手術的優點、適應證、臨床應用以及術后監測
優點：目前多數患者采用OPCABG同期行肺葉切除加淋巴結清掃，并被證明安全有效，其有效避免了兩次麻醉、減輕手術及心理創傷、縮短總住院時間、降低相關醫療費用，同時也達到了盡早行肺癌根治手術的目的[19]。
適應證：同期手術時間長，手術中肝素的使用增加了肺部手術出血風險，圍手術期并發癥發生率高，對同期手術的患者應當嚴格篩選[20]。同期手術因對呼吸和循環的影響較大，需要嚴格把握手術適應證，有些患者身體機能差，如心臟失代償嚴重、心功能差（射血分數<40%）、肺功能差［第一秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）<50%，FEV1<1.2 L］、動脈血氣氧分壓<60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），不推薦同期手術治療[20]。此外依據經驗，對于需行袖式切除術的中央型肺癌或全肺切除術、腫瘤侵犯胸壁或膈肌、腫瘤靠近降主動脈或食管、胸膜腔內廣泛粘連或惡性度極高的腫瘤不推薦行同期手術。一旦在心臟手術中出現血流動力學不穩定、惡性心律失常等嚴重致死問題，應當及時取消同期肺部手術，以確保患者圍手術期安全[21]。因此對于肺癌合并冠心病患者，手術方式和治療方案應個體化，分期手術適合肺部病情復雜的患者，同期手術應當對患者進行篩選，此外加強圍手術期麻醉操作保護、心肌保護、術后監測、呼吸道管理等，也是減少并發癥、降低死亡率非常重要的方面[22]。
臨床應用：2006—2014年上海交通大學醫學院附屬新華醫院完成了15例同期手術，無圍手術期死亡、新發心肌梗死及非計劃性二次手術情況[23]。南京醫科大學第一附屬醫院2009—2016年完成20例同期手術，并采用傾向性評分匹配法，對比證明了肺癌合并冠心病患者同期行CABG聯合肺切除手術的安全性和有效性[24]。天津市胸科醫院2010—2019年順利完成38例同期手術，并與分期非冠心病肺癌患者手術相比，遠期預后差別不大，證實了同期手術的安全性與有效性。
OPCABG中患者仰臥位會增大縱隔區域淋巴結清掃的難度，即便是術中加入胸腔鏡輔助，但受仰臥位的影響，縱隔淋巴結的清掃仍可能有盲區，可能會導致術中、術后并發癥增多，如出血、支氣管胸膜瘺或乳糜胸，還可能因清掃不徹底出現癌癥復發。因此我們嘗試在同期手術中將患者體位改為側臥位，但這樣增加了新的手術創傷，不可避免地導致患者術后康復時間延長、生活質量降低等問題。如何在同期手術中進行較規范的淋巴結清掃成為胸外科臨床上爭議的熱點問題。
術后監測：肺癌合并冠心病患者同期手術后的監測主要包括心功能和呼吸功能兩大方面。監護重點是保證患者血液循環平穩、減少心肌細胞耗氧，呼吸系統通暢，能夠進行自主呼吸。
在術后3 d持續進行心電圖監測，并且每小時記錄1次，防止心肌缺血、心肌梗死。此外也要密切觀察心率變化，一般控制在90次/min，心率過快不僅增加心肌細胞氧耗，還會降低心肌的血液灌注。密切監測中心靜脈壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓、血容量和心排出量等血流動力學指標。根據“量出為入”的原則，應準確記錄術后每小時的排尿量，嚴格控制輸液量和輸液速度。輸液過多，循環血量加大，加重心肺負擔。輸液速度過快會導致肺水腫。必要時可以使用β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑等減少心肌耗氧[21]。
患者術后需呼吸機輔助呼吸，但長期使用也會引起一系列并發癥，因此應密切觀察患者是否可以進行自主呼吸，及時拔出氣管插管。對于一些心肺功能較差、呼吸不穩定的患者，可適當延長呼吸機使用時間，待各項指標穩定后再停用[25]。呼吸機的使用一般設定為壓力控制模式，氣道峰壓通常設定為＜20 cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa），這樣既可以給予充足的氧氣，又能避免氣道漏氣。
2.2 肺癌合并冠心病患者的新輔助治療
手術雖能清除病灶、改善預后，但有些共病患者首診時因腫瘤分期較晚可能無法行完整切除手術，新輔助化療能降低部分患者腫瘤分期，讓手術成為可能。文獻[26]報道，新輔助化療聯合同期手術治療肺癌合并冠心病患者，能提高機體免疫功能、延長生存期、降低腫瘤標志物水平，顯示出較好的治療效果。目前較單純化療療效更確切的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），如程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed death ligand 1，PD-L1），已成為局部晚期或晚期肺癌患者的標準治療方案[27]。另一類ICIs細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）可以下調免疫反應，抑制T細胞的增殖與活化。目前國內尚無CTLA-4抗體獲批上市，依匹木單抗（lpilimumab，商品名Yervoy）在國外已經批準上市[28]。Lynch等[29]應用lpilimumab聯合紫杉醇和卡鉑分期治療改善了非小細胞肺癌患者的免疫相關無進展生存期。新輔助免疫治療聯合化療對于局部晚期肺癌患者（無驅動基因突變）往往能取得很好的療效，可能使其轉化為可切除狀態，部分患者切除后病理證實肺癌已為大部分病理緩解或病理完全緩解狀態，極大改善患者預后[30]。
使用新輔助免疫治療需要重點關注免疫相關副反應，尤其是免疫相關心肌炎等嚴重不良反應。ICIs可通過激活血管壁炎癥反應，影響冠狀動脈粥樣硬化斑塊的穩定性，如PD-1/PD-L1通路阻斷可激活CD4+T細胞和CD8+T細胞，分泌干擾素-γ（IFN-γ）和白細胞介素-2（IL-2）等促動脈粥樣硬化細胞因子，刺激巨噬細胞和樹突狀細胞浸潤進一步分泌促炎細胞因子加速斑塊炎癥反應，最終導致冠狀動脈斑塊進展甚至破裂[31]。因此，對共病患者應用免疫治療應重點關注心臟毒性的癥狀，動態監測心電圖、超聲心動圖和心肌損傷生物標志物。免疫治療在臨床中猶如一把雙刃劍，患者的選擇應慎重，同時也要做好并發癥風險的交代工作。
2.3 肺癌合并冠心病患者的靶向治療
肺癌最新的治療策略為靶向治療。表皮生長因子受體（EGFR）、c-ros肉瘤致癌基因1（ROS1）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）、間皮-上皮細胞轉化因子（MET）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、RET抑制劑等都是肺癌的治療靶點，此外血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等在肺癌的發生、發展中起到相當重要的作用，為肺癌治療提供了靶點[32]。靶向治療是以這些靶點為攻擊對象，抑制腫瘤細胞增殖、浸潤和轉移，促進凋亡，實現“精準打擊”的目的。
常用的靶向治療藥物主要包括小分子的酪氨酸激酶抑制劑、多激酶抑制劑以及單克隆抗體等，如阿法替尼、厄羅替尼、吉非替尼、奧西替尼等小分子的酪氨酸激酶抑制劑，索拉菲尼、舒尼替尼、侖伐替尼等多激酶抑制劑以及貝伐珠單抗等單克隆抗體。EGFR靶點靶向藥可用于新輔助治療，還推薦用于術后輔助治療[33]。
但肺癌合并冠心病患者使用靶向治療藥仍需謹慎，例如部分靶向藥物由于直接作用于血管內皮細胞，導致血管功能受損，加重冠心病病情。如VEGF作為一種重要的調節因子，在胚胎發育、骨骼生長和生殖功能中的血管生成發揮重要作用，此外其與腫瘤的病理性血管生成也有密切關系。貝伐珠單抗是一種抗VEGF的人源化單克隆抗體，通過靶向阻斷VEGF通路抑制腫瘤血管新生、腫瘤生長和轉移，從而達到抗腫瘤作用。而缺血性疾病治療需要增強VEGF信號通路、提高VEGF分泌，從而增強心臟功能[34]。
綜上所述，吸煙是肺癌和冠心病最常見的高危發病因素。共病患者病情復雜，尚無標準治療方式。我們總結出分期手術、同期手術有著不同的優勢人群，分期手術適合肺部病情復雜或冠心病不嚴重的患者，對于冠心病病情較重或肺部病情不復雜的患者主要推薦同期手術。此外新輔助治療及術后輔助治療也取得了不錯的臨床效果（表1）。
表表 1
肺癌和冠心病的治療方式
3 小結
近年來，我國肺癌和冠心病發病率居高不下，二者發病有共同的致病風險因素。肺癌合并冠心病患者病情復雜、圍手術期并發癥發生率高、手術風險高、預后較差等，目前的手術治療方案還存在一定的弊端。隨著微創手術的不斷進步、分子診斷的普及應用，進一步精準治療成為可能。此外還需要充分發揮醫院多學科合作優勢，為患者治療提供最佳的個性化治療方案，并期望通過總結大量的臨床數據來制定相應的治療指南和建議。
利益沖突：無。
作者貢獻：王聯群、張遜、閆立楠確立選題、修訂及終審文章；閆立楠總結資料；閆立楠、杜林撰寫及修訂文章；王聯群、魏東、楊東艷及李軍山提出修改意見，解答專家意見并審閱、修訂文章；閆立楠、杜林收集資料。
