引用本文： 蘇語, 吳泓, 劉暢. 手術誘導肝臟體積增生的現狀及研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(1): 103-108. doi: 10.7507/1007-9424.202109066 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肝癌是常見的惡性腫瘤之一，根據2020年Global Cancer數據統計，因肝癌致死的人數在所有癌癥中排名第3，在中國占新發肝癌病例的45.3%，疾病負擔極大[1]。在《原發性肝癌診療指南（2022年版） 》 [2]中，仍強調“以手術為主的綜合治療策略” 來根治性治療肝癌，即達到R0切除。但肝癌患者就診時往往因腫瘤體積過大，剩余肝臟體積即未來剩余肝（future liver remnant，FLR）過少，從而失去手術切除機會[3]。學者們提出通過手術調節肝臟入肝血流以誘導健側肝臟增生的方法，從而提高FLR的數值，進而提高肝切除術成功率。筆者現對目前臨床中常用的誘導肝臟再生的術式現狀及研究進展作一綜述。
1 肝臟體積與肝功能
1.1 肝臟體積的表示
FLR一般以剩余肝臟體積（liver remnant volume，LRV）與功能性全肝體積（total liver volume，TLV）的比值來表示，是行肝切除術前的重要評估指標。目前的研究沒有給出一個明確的安全的FLR標準，但通常把FLR分為 ≤20%，20%～30%，≥30% 三級，對于FLR ≤20%的患者，接受二次肝切除術失敗的概率達34%，因肝功能衰竭死亡的概率達11%，不建議行肝切除術[4]。對于肝功能正常無肝硬化的患者，FLR需要 >20%～30%；對于伴有慢性肝病或肝實質損傷（例如肝硬化、嚴重脂肪肝和化療引起的肝損傷）的患者，FLR需要 >40%；對于肝功能障礙患者，需要更高的 FLR才能保證患者的安全[5-6]。
1.2 血流調控肝臟體積的原理
肝臟血流有門靜脈和肝動脈兩套供應系統，其中門靜脈供血量大概占入肝血流量的75%，肝動脈供血量約占25%，但兩套系統對肝臟的供氧量各占50%[7]。通過結扎血管等方法調控肝臟血流，缺少血流的部分肝臟會因為缺血缺氧而發生壞死，而血流全部流向剩余部分的肝臟。同時，肝臟細胞具有再生能力，血液中的肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉化生長因子-α（trans-forming growth factor-α，TGF-α）等是肝臟再生的驅動因素[8]。因為血流的增加，非栓塞側肝臟血氧供應充足，血液中多種生長因子共同調控細胞的信號通路，使得肝臟增生，體積增大。肝臟增生還與血流動力學（血流量增加、血流速度增加、門靜脈壓力增加等）的改變，門靜脈中豐富的營養物質以及門靜脈中腸道微生物組的作用有一定的關系[9-10]。
1.3 肝臟體積與肝臟功能的關系
肝臟體積間接代表了肝細胞的數量，因此通過CT等方法測量肝臟體積在一定程度上可以反映肝功能。但對于肝纖維化和肝硬化的患者，由于肝臟細胞有不同程度的損傷，單位肝臟體積反映的肝臟功能也不相同，對于結直腸癌肝轉移患者，在有相同FLR的情況下，若接受長期化療，肝臟功能的損傷程度與化療方案有關[11]，因此FLR失去了部分參考意義。目前在臨床中，采用肝功生化檢查和醫學影像相結合的方法可以更全面地評估肝臟功能[12]，為肝切除提供更有價值的參考。 如99Tcm標記的半乳糖基人血清白蛋白（99Tcm-galactosyl-human serum albumin，99Tcm-GSA）可以與肝臟細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（asialoglycoprotein receptor，ASGPR）結合，而ASGPR濃度因肝臟細胞受損而降低。99Tcm為放射性核素，在人體中可通過新型單光子發射計算機斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）顯像。因此，99Tcm-GSA SPECT顯像可以以無創的方式同時評價肝臟功能和功能肝臟體積[13]。吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）清除試驗[14]是評價肝功能的定量生化指標，當與FLR聯合使用時可以預測肝硬化患者的預后情況[15]。近年來，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在肝功能儲備評估方面的研究備受關注。其中，MRI彈性成像能反應肝纖維化和肝硬化患者的肝功能情況和肝功能的空間分布。 而肝細胞特異性對比增強MRI檢查能夠準確地反映肝臟功能，常用的對比劑有釓塞酸二鈉和釓貝葡胺，采用T1映射圖像的弛豫時間、T1強化率等指標定量反映肝功能。MRI技術具有無創、易結合臨床的優勢，但在肝功能儲備定量評估方面的研究仍較匱乏，亟待進一步研究[16-17]。
2 調控入肝血流促進肝臟體積增生的方法
2.1 門靜脈栓塞術（portal vein embolization，PVE）
PVE是通過栓塞患癌側肝臟的門靜脈分支，使栓塞側肝葉萎縮，而非栓塞側的門靜脈血流供應增加使得肝臟體積增大。1920年Rous等[18]在進行兔的門靜脈結扎時，意外發現了接受門靜脈血流的肝臟在3 d內開始增生，在15 d左右增長速率達到高峰，并增生到原體積的3倍的現象。1986年，Kinoshita等[19] 第1次將PVE術應用于肝細胞癌的手術切除，Bengmark評價其為一個“英勇”的決定，因為它跳出了把目光放在病灶上的思維定勢，不僅是依靠栓塞肝動脈來減少供給腫瘤的血流[20]，而是把目光放至健康的一側，從而提高肝切除術的安全性。
PVE能夠在短期內提高FLR的值，通常在行PVE后的1周內增生速率較慢，第2～3周增生速率達到峰值，然后開始下降[21]。Isfordink等[22]對21項研究數據進行統計分析，結果顯示PVE后FLR平均增長率為43.2% ［95%CI為（38.0，48.3）］，為許多患者爭取了手術切除的機會。PVE是一種較為安全的術式，造成的嚴重手術并發癥較少，準確的超聲引導和栓塞材料的合理使用可能降低PVE的并發癥發生率[23]。
但是，PVE能否提高患者的生存率仍存在爭議。部分學者[24-26]認為，實施PVE與未實施PVE患者的1、3和5年總生存率（overall survival，OS）和復發率無明顯統計學差異。Glantzounis等[27]的回顧性研究表明，PVE術后的患者有更好的長期生存。同時，PVE后FLR的增長速度仍未達到理想的狀態，許多患者在達到合格FLR時已錯失了最佳手術時間，或在行切除手術前腫瘤已發生了轉移，喪失了手術機會。綜合考慮多項因素，患者在行PVE后2～3周進行第2次手術較為合適。PVE有明確的禁忌證，如門靜脈完全栓塞時、門靜脈高壓等門靜脈有疾患或嚴重肝硬化患者則不可采用。同時，由于栓塞處肝動脈血流增加或血流中某些物質的增加等可能因素，發現未栓塞側的腫瘤在PVE后增生速度變快[19]。
PVE作為一種安全的經典術式，至今已發展出了許多改良方法來解決原始PVE的缺點。如PVE聯合干細胞移植能夠提升肝臟的增生速率，改善肝臟功能[25]。PVE聯合肝動脈栓塞化療（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）可以控制PVE后在等待健側肝臟增大時腫瘤的進展[28]。此外，由于部分免疫靶向藥物對肝內腫瘤的緩解率優于TACE，PVE聯合免疫靶向藥物的治療方案為不能行肝切除的患者提供了新的機會。有研究[29-30]表明，PVE 聯合侖伐替尼和程序性死亡受體1（programmed cell death 1 inhibitor，PD-1）治療對于不可切除的肝細胞癌患者是安全可行的。
2.2 肝靜脈系統栓堵術（liver venous deprivation，LVD）
LVD是近幾年新出現的一種術式。2009年Hwang等[31]對12例PVE后肝臟體積增生不足的患者行肝靜脈栓塞術（hepatic vein embolization，HVE），發現患者PVE前的FLR體積/TLV比值為（34.8±1.5）%，PVE后的FLR體積/TLV比值為（39.7±0.6）%，HVE后2周的FLR體積/TLV比值為（44.2±1.1）%，有9例患者獲得了二次手術的機會。此后，Munene等[32]也對1例結直腸癌肝轉移患者采取了PVE+HVE的模式，術后無并發癥發生。2016年12月，Guiu等[33]首次在手術中同時進行HVE和PVE，并將此統稱為LVD，23 d后FLR增長率從28.2%增加到了40.9%，略遜于聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的分階段肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），但和單獨的PVE相比，FLR的增長速率增加了75%。這種較為安全但FLR增長速率較快的術式迅速得到了廣泛的關注。我國第1例LVD由華西醫院劉暢等[34]于2019年完成，患者在LVD后沒有并發癥發生，恢復良好，第25天即滿足右半肝切除術需要。 2020年王明宇等[35]對37例行LVD的患者進行分析， FLR 平均增生45.0%，平均在行 LVD 后 3 周（13～38 d）行第二階段手術，只有1例（3.8%）發生了嚴重并發癥。
如前文所述，PVE可以通過增加健側肝臟門靜脈血流量等機制誘導肝臟的再生，而HVE可以通過逆轉門靜脈血的流入從而阻止PVE后持續性微小門靜脈血的流入[36]。同時，在PVE背景下的HVE引起的肝動脈緩沖反應可以減少栓塞側肝動脈血的供應[37]，導致健側肝臟肝動脈和門靜脈雙重血供增加，FLR得以快速增長。在肝臟的組織學方面，可以看到被栓塞一側的肝臟出現了組織萎縮、壞死的現象，阻止了PVE中兩側肝臟形成交通支的可能，達到了ALPPS中離斷肝臟兩側的目的，這也解釋了LVD后患者轉氨酶水平有升高的現象[38]。
LVD和ALPPS均作為PVE后出現的術式，雖然都具有誘導肝臟增生效率高的優點，但其優劣仍需要進一步討論。 LVD以微創全介入的方式規避了ALPPS兩次開腹大手術的風險，術后住院時間更短，并發癥發生率更低[39]。但在Chebaro等[40]的回顧性研究中，針對結直腸癌肝轉移患者，LVD的FLR增長率較ALPPS低，第2次手術的間隔時間延長（37 d比 10 d），這意味著存在更大的腫瘤增長風險。第2次手術切除的成功率也更低（LVD 的79.2% 比 ALPPS的 93.2%），這可能與沒有足夠的FLR增長率有關[41]。
LVD與PVE相比，LVD后的FLR增長率明顯提高。Guiu等[42]對51例肝臟切除術前準備的患者進行統計分析，其中22例患者采用了PVE，29例患者采用了LVD，術后14 d和21 d的FLR增長率差異具有統計學意義（+14.2%比+50%，P=0.002； +18.6% 比 +52.6%，P=0.001）。FLR增長速率的增加使兩次手術的間隔時間明顯縮短，患者通常在LVD后4周以內就能接受肝切除術。此外，LVD后90 d的并發癥發生率和死亡率低于ALPPS，與PVE相比較低或相當[43-44]。
LVD發展時間短，手術病例也較少，因此B?ning等[45]對LVD的實際效果提出了疑問，認為目前大多數分析資料來自于回顧性病例，是分開進行的，各醫療機構的技術水平也參差不齊，可能會對手術結果產生影響。同時，LVD后FLR快速增長的優勢可能只保持在前21 d，仍需要后續的大樣本研究數據的支持。
2.3 釔-90（Yttrium-90，90Y）選擇性內照射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）
近年來發現，采用90Y微球栓塞時也有肝臟增生現象的發生。該技術稱為90Y微球體內放射治療，是將放射性90Y微球經動脈微創介入運至腫瘤區域，通過其高放射性射線定向殺傷腫瘤細胞[46]。2008年，Jakobs等[47]在對接受單側肝葉90Y微球栓塞治療的患者進行數據統計時，發現同側肝臟體積減少8.9%，而對側肝臟增生21.2%，這也是第1次觀察到對側肝臟的增生。與PVE相比，SIRT誘導肝臟體積增生的速率更慢， Teo等[48]對多項回顧性研究數據的分析結果顯示，患者在接受SIRT后1.5～9個月，患者對側肝臟平均增長26%～47%。Garlipp等[49]將SIRT直接與PVE對比，發現PVE誘導FLR的增生顯著高于SIRT（62% 比29%，P<0.001），同時PVE組術后至影像學隨訪的中位間隔時間短于SIRT組（33 d比 46 d）。但SIRT對腫瘤生長的控制和腫瘤的降級有獨特的優勢。有研究[50-51]表明，90Y栓塞后11個月內對腫瘤的控制率可達84%，能讓30%左右的患者重獲肝臟切除的機會。SIRT導致對側肝臟體積增生的機制尚未完全清楚，目前發現可能與栓塞側肝臟纖維化和門靜脈高壓導致血流更多供給非栓塞側有關[52]。90Y微球栓塞作為一種使對側肝臟增生的新興術式，為更多患者提供了二次手術的可能，對接受化療的患者來說，結合SIRT可使不可切除的結直腸癌肝轉移患者的可切除率更高[53]，有良好的應用前景。
2.4 ALPPS
2007年德國的Schitt等在治療高位膽管癌患者時沿鐮狀韌帶離斷肝臟，再結扎門靜脈，8 d后CT檢查意外發現左半肝增生明顯，并根據此現象順利完成后續右半肝擴大切除術，患者術后恢復良好，康復出院，象征了第1例ALPPS手術的成功完成，后由Schnitzbauer等[54]匯總報道了25例行ALPPS患者，并在其后被正式命名為ALPPS。我國第1例ALPPS是由周儉等[55]于2013年在復旦大學附屬中山醫院完成，也是亞洲首次報道的ALPPS：即在門靜脈結扎的基礎上劈離肝臟，讓剩余肝臟在短時間內快速增生，通常在1周內剩余肝臟增生能達到73%～84%，使患者接受第二次手術的時間縮短至7～14 d。ALPPS導致肝臟快速增生的原理尚未明確，但可能的原因有：① 血流動力學改變，剩余肝臟的血流供應增加；② 血流中生長因子等營養物質的增加；③ 局部創傷可刺激肝臟的增生；④ 劈斷肝臟后健側與非健側的交通支無法形成，使門靜脈完全流入健側肝臟[56]；⑤ 還可能與免疫排斥反應有關[57]。
ALPPS自誕生以來就受到巨大的爭議。該術式優勢明顯，能使肝臟在短期內快速增生，有文獻[56]報道一患者在接受第一次手術后7 d內FLR體積由291 mL增至579 mL，較術前增加了99%。與PVE相比，ALPPS能使肝臟提前達到目標體積，第二次手術完成率和R0切除率明顯提高[58]，能使95%～100%的患者接受第二次手術[59]，為更多患者提供了肝癌的切除可能。同時，ALPPS還可運用于拯救PVE失敗的患者，被稱作“拯救式ALPPS” [60]。但ALPPS違背了“no-touch”的手術原則，甚至被稱作“all-touch technique” ，ALPPS讓患者在短期內接受兩次開腹手術，手術風險明顯增加，術后病死率和并發癥發生率較高，尤其是膽汁漏合并敗血癥的發生很容易造成患者圍手術期死亡[61]，劈離肝臟時用來包裹的塑料袋也很容易造成組織粘連、感染[55]。ALPPS的發展時間短，手術風險高，采用ALPPS的病例較少，患者數據缺乏，缺乏明確的長期治療結果，因此仍作為PVE的備用術式。ALPPS常用于結直腸癌肝轉移患者，而病毒性肝炎導致的肝細胞癌FLR增生速率明顯降低，肝門部膽管癌術后的病死率高[55, 59]。有學者[56-57]認為，對于肝硬化患者，由于肝臟本身功能較差，相關患者數據缺乏，不建議采用ALPPS。但四川大學華西醫院文天夫教授團隊[62]曾對15例有乙肝相關或伴肝硬化背景的原發性肝細胞肝癌患者實施了ALPPS，其中成功完成二步手術14例，且二步手術后13例未發生肝功能衰竭，術后效果較好。結合國內外其他醫院報道[55, 63]，說明在正確的評估與選擇下，ALPPS對于合并乙肝和肝硬化患者仍然可以考慮 [62, 64]。
為改善傳統ALPPS的不足，現已有學者提出多種改良式ALPPS 。 如Petrowsky 等[65]于2013年提出了減少離斷部分肝組織并保留肝靜脈，后被命名為p-ALPPS。在Khajeh等[66]的回顧性研究中，這種改良的ALPPS不僅不影響肝臟增生的速率，還會降低術后并發癥發生率和死亡率，有良好的應用前景。隨著外科技術的發展，ALPPS也在往微創化、精準化的方向改良，包括射頻輔助ALPPS、門靜脈結扎的微創改進、腹腔鏡/機器人輔助ALPPS等[67]。其中，射頻消融分隔肝組織可以減少膽汁漏和腹腔感染的發生[68]；腹腔鏡下門靜脈分支結扎可以減少Ⅰ期術后粘連的發生，保證Ⅱ期手術的順利進行，目前已經被多中心采用[69-71]。
3 總結
自1986年發展至今，通過手術改變肝臟血流分配來增加健側肝臟體積的各種術式，為許多肝癌患者提供了手術切除的機會。PVE和ALPPS被《原發性肝癌診療指南（2022年版） 》 [2] 推薦作為剩余肝臟代償性增生的方法，現已被證明是促進肝臟體積增生的有效手段，但兩者在促進肝臟增長的速率、等待間期腫瘤的進展、預后等方面的比較仍無明確定論。LVD作為近年新興的術式，以微創全介入和誘導速率快的優勢得到了廣泛關注，但該術式在國內開展較少，各類研究尚未深入，仍還需大量病例的數據支持。SIRT作為放射性治療，雖然誘導速率較慢，但有著定向殺傷腫瘤細胞的特殊優勢，有其應用的特殊場景。但目前各術式間的優劣比較與最佳適應證的研究尚不清晰，也缺乏對特殊患者如肝硬化病例的報道，因此還需要更長遠持續的臨床研究來豐富整個術式體系。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：蘇語負責收集文獻并撰寫文章，吳泓與劉暢指導論文寫作并審校修改。
肝癌是常見的惡性腫瘤之一，根據2020年Global Cancer數據統計，因肝癌致死的人數在所有癌癥中排名第3，在中國占新發肝癌病例的45.3%，疾病負擔極大[1]。在《原發性肝癌診療指南（2022年版） 》 [2]中，仍強調“以手術為主的綜合治療策略” 來根治性治療肝癌，即達到R0切除。但肝癌患者就診時往往因腫瘤體積過大，剩余肝臟體積即未來剩余肝（future liver remnant，FLR）過少，從而失去手術切除機會[3]。學者們提出通過手術調節肝臟入肝血流以誘導健側肝臟增生的方法，從而提高FLR的數值，進而提高肝切除術成功率。筆者現對目前臨床中常用的誘導肝臟再生的術式現狀及研究進展作一綜述。
1 肝臟體積與肝功能
1.1 肝臟體積的表示
FLR一般以剩余肝臟體積（liver remnant volume，LRV）與功能性全肝體積（total liver volume，TLV）的比值來表示，是行肝切除術前的重要評估指標。目前的研究沒有給出一個明確的安全的FLR標準，但通常把FLR分為 ≤20%，20%～30%，≥30% 三級，對于FLR ≤20%的患者，接受二次肝切除術失敗的概率達34%，因肝功能衰竭死亡的概率達11%，不建議行肝切除術[4]。對于肝功能正常無肝硬化的患者，FLR需要 >20%～30%；對于伴有慢性肝病或肝實質損傷（例如肝硬化、嚴重脂肪肝和化療引起的肝損傷）的患者，FLR需要 >40%；對于肝功能障礙患者，需要更高的 FLR才能保證患者的安全[5-6]。
1.2 血流調控肝臟體積的原理
肝臟血流有門靜脈和肝動脈兩套供應系統，其中門靜脈供血量大概占入肝血流量的75%，肝動脈供血量約占25%，但兩套系統對肝臟的供氧量各占50%[7]。通過結扎血管等方法調控肝臟血流，缺少血流的部分肝臟會因為缺血缺氧而發生壞死，而血流全部流向剩余部分的肝臟。同時，肝臟細胞具有再生能力，血液中的肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉化生長因子-α（trans-forming growth factor-α，TGF-α）等是肝臟再生的驅動因素[8]。因為血流的增加，非栓塞側肝臟血氧供應充足，血液中多種生長因子共同調控細胞的信號通路，使得肝臟增生，體積增大。肝臟增生還與血流動力學（血流量增加、血流速度增加、門靜脈壓力增加等）的改變，門靜脈中豐富的營養物質以及門靜脈中腸道微生物組的作用有一定的關系[9-10]。
1.3 肝臟體積與肝臟功能的關系
肝臟體積間接代表了肝細胞的數量，因此通過CT等方法測量肝臟體積在一定程度上可以反映肝功能。但對于肝纖維化和肝硬化的患者，由于肝臟細胞有不同程度的損傷，單位肝臟體積反映的肝臟功能也不相同，對于結直腸癌肝轉移患者，在有相同FLR的情況下，若接受長期化療，肝臟功能的損傷程度與化療方案有關[11]，因此FLR失去了部分參考意義。目前在臨床中，采用肝功生化檢查和醫學影像相結合的方法可以更全面地評估肝臟功能[12]，為肝切除提供更有價值的參考。 如99Tcm標記的半乳糖基人血清白蛋白（99Tcm-galactosyl-human serum albumin，99Tcm-GSA）可以與肝臟細胞表面的去唾液酸糖蛋白受體（asialoglycoprotein receptor，ASGPR）結合，而ASGPR濃度因肝臟細胞受損而降低。99Tcm為放射性核素，在人體中可通過新型單光子發射計算機斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）顯像。因此，99Tcm-GSA SPECT顯像可以以無創的方式同時評價肝臟功能和功能肝臟體積[13]。吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）清除試驗[14]是評價肝功能的定量生化指標，當與FLR聯合使用時可以預測肝硬化患者的預后情況[15]。近年來，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在肝功能儲備評估方面的研究備受關注。其中，MRI彈性成像能反應肝纖維化和肝硬化患者的肝功能情況和肝功能的空間分布。 而肝細胞特異性對比增強MRI檢查能夠準確地反映肝臟功能，常用的對比劑有釓塞酸二鈉和釓貝葡胺，采用T1映射圖像的弛豫時間、T1強化率等指標定量反映肝功能。MRI技術具有無創、易結合臨床的優勢，但在肝功能儲備定量評估方面的研究仍較匱乏，亟待進一步研究[16-17]。
2 調控入肝血流促進肝臟體積增生的方法
2.1 門靜脈栓塞術（portal vein embolization，PVE）
PVE是通過栓塞患癌側肝臟的門靜脈分支，使栓塞側肝葉萎縮，而非栓塞側的門靜脈血流供應增加使得肝臟體積增大。1920年Rous等[18]在進行兔的門靜脈結扎時，意外發現了接受門靜脈血流的肝臟在3 d內開始增生，在15 d左右增長速率達到高峰，并增生到原體積的3倍的現象。1986年，Kinoshita等[19] 第1次將PVE術應用于肝細胞癌的手術切除，Bengmark評價其為一個“英勇”的決定，因為它跳出了把目光放在病灶上的思維定勢，不僅是依靠栓塞肝動脈來減少供給腫瘤的血流[20]，而是把目光放至健康的一側，從而提高肝切除術的安全性。
PVE能夠在短期內提高FLR的值，通常在行PVE后的1周內增生速率較慢，第2～3周增生速率達到峰值，然后開始下降[21]。Isfordink等[22]對21項研究數據進行統計分析，結果顯示PVE后FLR平均增長率為43.2% ［95%CI為（38.0，48.3）］，為許多患者爭取了手術切除的機會。PVE是一種較為安全的術式，造成的嚴重手術并發癥較少，準確的超聲引導和栓塞材料的合理使用可能降低PVE的并發癥發生率[23]。
但是，PVE能否提高患者的生存率仍存在爭議。部分學者[24-26]認為，實施PVE與未實施PVE患者的1、3和5年總生存率（overall survival，OS）和復發率無明顯統計學差異。Glantzounis等[27]的回顧性研究表明，PVE術后的患者有更好的長期生存。同時，PVE后FLR的增長速度仍未達到理想的狀態，許多患者在達到合格FLR時已錯失了最佳手術時間，或在行切除手術前腫瘤已發生了轉移，喪失了手術機會。綜合考慮多項因素，患者在行PVE后2～3周進行第2次手術較為合適。PVE有明確的禁忌證，如門靜脈完全栓塞時、門靜脈高壓等門靜脈有疾患或嚴重肝硬化患者則不可采用。同時，由于栓塞處肝動脈血流增加或血流中某些物質的增加等可能因素，發現未栓塞側的腫瘤在PVE后增生速度變快[19]。
PVE作為一種安全的經典術式，至今已發展出了許多改良方法來解決原始PVE的缺點。如PVE聯合干細胞移植能夠提升肝臟的增生速率，改善肝臟功能[25]。PVE聯合肝動脈栓塞化療（transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE）可以控制PVE后在等待健側肝臟增大時腫瘤的進展[28]。此外，由于部分免疫靶向藥物對肝內腫瘤的緩解率優于TACE，PVE聯合免疫靶向藥物的治療方案為不能行肝切除的患者提供了新的機會。有研究[29-30]表明，PVE 聯合侖伐替尼和程序性死亡受體1（programmed cell death 1 inhibitor，PD-1）治療對于不可切除的肝細胞癌患者是安全可行的。
2.2 肝靜脈系統栓堵術（liver venous deprivation，LVD）
LVD是近幾年新出現的一種術式。2009年Hwang等[31]對12例PVE后肝臟體積增生不足的患者行肝靜脈栓塞術（hepatic vein embolization，HVE），發現患者PVE前的FLR體積/TLV比值為（34.8±1.5）%，PVE后的FLR體積/TLV比值為（39.7±0.6）%，HVE后2周的FLR體積/TLV比值為（44.2±1.1）%，有9例患者獲得了二次手術的機會。此后，Munene等[32]也對1例結直腸癌肝轉移患者采取了PVE+HVE的模式，術后無并發癥發生。2016年12月，Guiu等[33]首次在手術中同時進行HVE和PVE，并將此統稱為LVD，23 d后FLR增長率從28.2%增加到了40.9%，略遜于聯合肝臟分隔和門靜脈結扎的分階段肝切除術（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），但和單獨的PVE相比，FLR的增長速率增加了75%。這種較為安全但FLR增長速率較快的術式迅速得到了廣泛的關注。我國第1例LVD由華西醫院劉暢等[34]于2019年完成，患者在LVD后沒有并發癥發生，恢復良好，第25天即滿足右半肝切除術需要。 2020年王明宇等[35]對37例行LVD的患者進行分析， FLR 平均增生45.0%，平均在行 LVD 后 3 周（13～38 d）行第二階段手術，只有1例（3.8%）發生了嚴重并發癥。
如前文所述，PVE可以通過增加健側肝臟門靜脈血流量等機制誘導肝臟的再生，而HVE可以通過逆轉門靜脈血的流入從而阻止PVE后持續性微小門靜脈血的流入[36]。同時，在PVE背景下的HVE引起的肝動脈緩沖反應可以減少栓塞側肝動脈血的供應[37]，導致健側肝臟肝動脈和門靜脈雙重血供增加，FLR得以快速增長。在肝臟的組織學方面，可以看到被栓塞一側的肝臟出現了組織萎縮、壞死的現象，阻止了PVE中兩側肝臟形成交通支的可能，達到了ALPPS中離斷肝臟兩側的目的，這也解釋了LVD后患者轉氨酶水平有升高的現象[38]。
LVD和ALPPS均作為PVE后出現的術式，雖然都具有誘導肝臟增生效率高的優點，但其優劣仍需要進一步討論。 LVD以微創全介入的方式規避了ALPPS兩次開腹大手術的風險，術后住院時間更短，并發癥發生率更低[39]。但在Chebaro等[40]的回顧性研究中，針對結直腸癌肝轉移患者，LVD的FLR增長率較ALPPS低，第2次手術的間隔時間延長（37 d比 10 d），這意味著存在更大的腫瘤增長風險。第2次手術切除的成功率也更低（LVD 的79.2% 比 ALPPS的 93.2%），這可能與沒有足夠的FLR增長率有關[41]。
LVD與PVE相比，LVD后的FLR增長率明顯提高。Guiu等[42]對51例肝臟切除術前準備的患者進行統計分析，其中22例患者采用了PVE，29例患者采用了LVD，術后14 d和21 d的FLR增長率差異具有統計學意義（+14.2%比+50%，P=0.002； +18.6% 比 +52.6%，P=0.001）。FLR增長速率的增加使兩次手術的間隔時間明顯縮短，患者通常在LVD后4周以內就能接受肝切除術。此外，LVD后90 d的并發癥發生率和死亡率低于ALPPS，與PVE相比較低或相當[43-44]。
LVD發展時間短，手術病例也較少，因此B?ning等[45]對LVD的實際效果提出了疑問，認為目前大多數分析資料來自于回顧性病例，是分開進行的，各醫療機構的技術水平也參差不齊，可能會對手術結果產生影響。同時，LVD后FLR快速增長的優勢可能只保持在前21 d，仍需要后續的大樣本研究數據的支持。
2.3 釔-90（Yttrium-90，90Y）選擇性內照射治療（selective internal radiation therapy，SIRT）
近年來發現，采用90Y微球栓塞時也有肝臟增生現象的發生。該技術稱為90Y微球體內放射治療，是將放射性90Y微球經動脈微創介入運至腫瘤區域，通過其高放射性射線定向殺傷腫瘤細胞[46]。2008年，Jakobs等[47]在對接受單側肝葉90Y微球栓塞治療的患者進行數據統計時，發現同側肝臟體積減少8.9%，而對側肝臟增生21.2%，這也是第1次觀察到對側肝臟的增生。與PVE相比，SIRT誘導肝臟體積增生的速率更慢， Teo等[48]對多項回顧性研究數據的分析結果顯示，患者在接受SIRT后1.5～9個月，患者對側肝臟平均增長26%～47%。Garlipp等[49]將SIRT直接與PVE對比，發現PVE誘導FLR的增生顯著高于SIRT（62% 比29%，P<0.001），同時PVE組術后至影像學隨訪的中位間隔時間短于SIRT組（33 d比 46 d）。但SIRT對腫瘤生長的控制和腫瘤的降級有獨特的優勢。有研究[50-51]表明，90Y栓塞后11個月內對腫瘤的控制率可達84%，能讓30%左右的患者重獲肝臟切除的機會。SIRT導致對側肝臟體積增生的機制尚未完全清楚，目前發現可能與栓塞側肝臟纖維化和門靜脈高壓導致血流更多供給非栓塞側有關[52]。90Y微球栓塞作為一種使對側肝臟增生的新興術式，為更多患者提供了二次手術的可能，對接受化療的患者來說，結合SIRT可使不可切除的結直腸癌肝轉移患者的可切除率更高[53]，有良好的應用前景。
2.4 ALPPS
2007年德國的Schitt等在治療高位膽管癌患者時沿鐮狀韌帶離斷肝臟，再結扎門靜脈，8 d后CT檢查意外發現左半肝增生明顯，并根據此現象順利完成后續右半肝擴大切除術，患者術后恢復良好，康復出院，象征了第1例ALPPS手術的成功完成，后由Schnitzbauer等[54]匯總報道了25例行ALPPS患者，并在其后被正式命名為ALPPS。我國第1例ALPPS是由周儉等[55]于2013年在復旦大學附屬中山醫院完成，也是亞洲首次報道的ALPPS：即在門靜脈結扎的基礎上劈離肝臟，讓剩余肝臟在短時間內快速增生，通常在1周內剩余肝臟增生能達到73%～84%，使患者接受第二次手術的時間縮短至7～14 d。ALPPS導致肝臟快速增生的原理尚未明確，但可能的原因有：① 血流動力學改變，剩余肝臟的血流供應增加；② 血流中生長因子等營養物質的增加；③ 局部創傷可刺激肝臟的增生；④ 劈斷肝臟后健側與非健側的交通支無法形成，使門靜脈完全流入健側肝臟[56]；⑤ 還可能與免疫排斥反應有關[57]。
ALPPS自誕生以來就受到巨大的爭議。該術式優勢明顯，能使肝臟在短期內快速增生，有文獻[56]報道一患者在接受第一次手術后7 d內FLR體積由291 mL增至579 mL，較術前增加了99%。與PVE相比，ALPPS能使肝臟提前達到目標體積，第二次手術完成率和R0切除率明顯提高[58]，能使95%～100%的患者接受第二次手術[59]，為更多患者提供了肝癌的切除可能。同時，ALPPS還可運用于拯救PVE失敗的患者，被稱作“拯救式ALPPS” [60]。但ALPPS違背了“no-touch”的手術原則，甚至被稱作“all-touch technique” ，ALPPS讓患者在短期內接受兩次開腹手術，手術風險明顯增加，術后病死率和并發癥發生率較高，尤其是膽汁漏合并敗血癥的發生很容易造成患者圍手術期死亡[61]，劈離肝臟時用來包裹的塑料袋也很容易造成組織粘連、感染[55]。ALPPS的發展時間短，手術風險高，采用ALPPS的病例較少，患者數據缺乏，缺乏明確的長期治療結果，因此仍作為PVE的備用術式。ALPPS常用于結直腸癌肝轉移患者，而病毒性肝炎導致的肝細胞癌FLR增生速率明顯降低，肝門部膽管癌術后的病死率高[55, 59]。有學者[56-57]認為，對于肝硬化患者，由于肝臟本身功能較差，相關患者數據缺乏，不建議采用ALPPS。但四川大學華西醫院文天夫教授團隊[62]曾對15例有乙肝相關或伴肝硬化背景的原發性肝細胞肝癌患者實施了ALPPS，其中成功完成二步手術14例，且二步手術后13例未發生肝功能衰竭，術后效果較好。結合國內外其他醫院報道[55, 63]，說明在正確的評估與選擇下，ALPPS對于合并乙肝和肝硬化患者仍然可以考慮 [62, 64]。
為改善傳統ALPPS的不足，現已有學者提出多種改良式ALPPS 。 如Petrowsky 等[65]于2013年提出了減少離斷部分肝組織并保留肝靜脈，后被命名為p-ALPPS。在Khajeh等[66]的回顧性研究中，這種改良的ALPPS不僅不影響肝臟增生的速率，還會降低術后并發癥發生率和死亡率，有良好的應用前景。隨著外科技術的發展，ALPPS也在往微創化、精準化的方向改良，包括射頻輔助ALPPS、門靜脈結扎的微創改進、腹腔鏡/機器人輔助ALPPS等[67]。其中，射頻消融分隔肝組織可以減少膽汁漏和腹腔感染的發生[68]；腹腔鏡下門靜脈分支結扎可以減少Ⅰ期術后粘連的發生，保證Ⅱ期手術的順利進行，目前已經被多中心采用[69-71]。
3 總結
自1986年發展至今，通過手術改變肝臟血流分配來增加健側肝臟體積的各種術式，為許多肝癌患者提供了手術切除的機會。PVE和ALPPS被《原發性肝癌診療指南（2022年版） 》 [2] 推薦作為剩余肝臟代償性增生的方法，現已被證明是促進肝臟體積增生的有效手段，但兩者在促進肝臟增長的速率、等待間期腫瘤的進展、預后等方面的比較仍無明確定論。LVD作為近年新興的術式，以微創全介入和誘導速率快的優勢得到了廣泛關注，但該術式在國內開展較少，各類研究尚未深入，仍還需大量病例的數據支持。SIRT作為放射性治療，雖然誘導速率較慢，但有著定向殺傷腫瘤細胞的特殊優勢，有其應用的特殊場景。但目前各術式間的優劣比較與最佳適應證的研究尚不清晰，也缺乏對特殊患者如肝硬化病例的報道，因此還需要更長遠持續的臨床研究來豐富整個術式體系。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：蘇語負責收集文獻并撰寫文章，吳泓與劉暢指導論文寫作并審校修改。