引用本文： 祝林青, 吳曉雅, 張佳琳, 廖婧. 腸道菌群在減重代謝手術后的變化及對術后并發癥影響的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(11): 1378-1383. doi: 10.7507/1007-9424.202306065 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肥胖患病率在近十幾年來呈增長趨勢。在全球肥胖大流行的環境下，減重代謝手術被認為是改善嚴重肥胖及其合并癥包括糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝臟疾病等的有效方法之一，與非手術治療相比，它能顯著降低肥胖相關疾病病死率[1]。近年來研究[2]發現，減重代謝手術改善嚴重肥胖患者的新陳代謝和炎癥效果的部分機制與腸道菌群的改變有關。筆者現就減重代謝手術后腸道菌群的變化情況、對減重效果的影響機制、對減重術后并發癥的影響以及基于腸道菌群對減重代謝手術后并發癥預防與治療的輔助方案這4個方面進行綜述，旨在通過對腸道菌群的改善，從而為預防與緩解減重代謝手術后的并發癥提供新思路。
1 腸道菌群的概述
人體中的微生物群落數量眾多且種類豐富，在腸道中，菌落的組成以細菌為主，其數量高達100萬億，是人體最大的微生態系統。按照細菌的生理功能可分為三大類：致病菌，包括假單胞菌、產氣莢膜梭菌、變形桿菌、葡萄球菌、克雷伯菌屬等；有益菌，大部分歸屬于厚壁菌門和擬桿菌門，小部分屬于放線菌、變形桿菌和疣狀微生物；中性菌，包括大腸埃希菌、腸球菌、乳桿菌及韋榮小球菌。腸道菌群從多個途徑調節人體的物質與能量代謝活動，比如腸滲透性、人體能量吸收、膽汁酸代謝、脂質代謝等[3]，而飲食、年齡、抗生素等反過來也會影響腸道微生物群的組成[4]。因此，腸道菌群失調可以產生廣泛的后果，并且與不同的疾病有關。
2 減重代謝手術后腸道菌群變化情況及對減重效果的影響機制
2.1 減重代謝手術后腸道菌群變化情況
肥胖可影響腸道菌群的組成，而減重代謝手術在減輕體質量的同時也改變了腸道菌群的多樣性和相對比例。有動物實驗[5]表征，胃旁路術（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）對胃腸道生態學產生的影響主要表現為厚壁菌簇（包含單球菌屬、腹側真桿菌屬、哈雷桿菌屬、Dorea菌屬、毛螺菌屬等）豐度減少，變形桿菌簇（包含卵形雙歧桿菌等）豐度增加。Salazar等[6]在人體手術研究中同樣發現，RYGB后厚壁菌簇豐度降低，擬桿菌和變形桿菌簇數量增加。袖狀胃切除術（sleeve gastrectomy，SG）和RYGB后腸道微生物群既有相似性又有差異性，2種手術都增加變形桿菌且術后厚壁菌豐度均下降，而相比SG，RYGB后更明顯地富集了變形桿菌，且糞桿菌的豐度僅在RYGB后降低[7]。近3年發表的SG和RYGB 后主要腸道菌群變化的相關研究[7-14]見表1。
表1
近3年來SG和RYGB后腸道菌群主要變化的相關研究結論
2.2 腸道菌群變化對減重效果的影響機制
減重代謝手術改變腸道的解剖結構后，腸道菌群隨之發生變化。腸道微生物群在代謝調節與系統性炎癥反應中發揮的重要作用也逐漸被發現。有研究[15]將減重代謝手術后患者的微生物群移植到無菌小鼠體內，小鼠微生物群組成發生顯著變化的同時表現出能量消耗加快，提示改變的微生物群可能有助于改善肥胖。雖然目前關于腸道菌群影響代謝的確切機制還不甚清楚，但有研究者[16-17]提出，從腸道微生物群到宿主可能存在潛在的信號通路，包括免疫信號、色氨酸和酪氨酸代謝物以及膽汁酸和短鏈脂肪酸。有文獻[17-18]報道，SG后，小鼠和人類胃腸道中內源性膽汁酸、膽酸-7-硫酸鹽均會增高，此不僅會增加棕色脂肪組織和肌肉中Takeda G蛋白偶聯受體5表達，還能誘導胰高血糖素樣肽-1分泌，也可通過將非活性甲狀腺素轉化為活性甲狀腺激素來促進能量消耗和減輕由于飲食導致的肥胖[18]，而膽汁酸和腸道菌群存在強烈的互相支持作用，腸道菌群通過影響膽汁酸受體活性來改變膽汁酸的減肥效益[17]。提示減重代謝手術后腸道微生物群的變化在一定程度上有助于維持減肥效果。
3 腸道菌群變化對減重代謝手術后并發癥的影響
3.1 吻合口漏
吻合口漏通常是腹腔鏡RYGB后最嚴重的并發癥之一。盡管過去幾十年減重代謝手術技術和術后護理水平得到了很大的提高，但是吻合口漏仍會發生，而微生物組的改變已被證明會影響吻合口的滲漏[19]。一項大型隊列研究[20]報道，圍術期抗生素腸道凈化有益于減少吻合口漏和手術部位的感染，吻合口愈合不良可能與細菌定植有關。腸道吻合術后吻合口處埃希菌和腸球菌豐度上調[21]，提示術后吻合口處細菌組成會發生變化。腸球菌可以影響球藻溶素的蛋白水解裂解，所產生的裂解產物明膠酶E已被證明可以降解膠原蛋白和激活宿主腸道中的蛋白酶，而膠原蛋白正是吻合口組織愈合的關鍵成分[22]。一些與吻合口漏直接相關的病原體，除了糞腸球菌外，銅綠假單胞菌被證明是通過促進膠原蛋白的分解來影響吻合口漏的發生[23]。因此，腸道菌群組成改變可能導致機會致病菌產生，而它通過分解膠原蛋白影響吻合口的愈合。
3.2 炎癥
體內腸道微生物組失衡，會引發一系列代謝紊亂的繼發后果，如脂質增加、內毒素血癥、炎癥等[3]。腸道菌群平衡對維持腸道上皮屏障以及免疫系統的發育有重要意義，有益菌群可通過爭奪共同的營養物質產生抑制性代謝產物，改變人體腸道pH值等來抑制相同或相似的細菌種類的生長，從而起到抵抗外來病原體感染的作用[24]。有研究[25]表明，RYGB后，糞桿菌和擬桿菌水平升高，這種變化可降低低度炎癥水平。減重代謝手術后炎癥相關受體（CD14、Toll樣受體4和Toll樣受體2）、核因子-κB DNA結合和C反應蛋白表達水平顯著降低[26]，其機制是，糞桿菌的代謝產物可防止炎癥介質的產生和核因子-κB的活化[27]。黏菌和擬桿菌的耗損可能會損害腸道屏障完整性，增加脂多糖進入循環的概率，導致外周血清中脂多糖和脂多糖結合蛋白濃度增高，同時觸發促炎因子如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素（interleukin，IL）-6的誘導生成[28]。此外，有研究[29]表明，RYGB后可促進糞便短鏈脂肪酸生成并進一步降低腸道通透性，短鏈脂肪酸可激活抗炎因子如轉化生長因子-β，抑制炎性細胞因子如IL-6、IL-12，減少脂多糖向血液循環轉移，達到抗炎效果，提示腸道菌群能有效調控術后炎癥發生。目前已有相關研究[30]表明，口服糞桿菌或糞桿菌培養上清液可提高IL-10水平，使循環炎癥參數（IL-6、超敏C反應蛋白、α-酸性糖蛋白）水平降低。
3.3 營養缺乏
吸收不良類的減重代謝手術繞過了營養吸收的主要部位，術后患者易發生維生素缺乏、脂肪吸收不良、胃傾倒綜合征、營養性缺鐵等問題[31]。SG和RYGB后患者傾向于選擇更健康的食物，這與手術減少饑餓感和改變大腦中心味覺和神經反應來影響卡路里的攝入有關[32]，因此，減重代謝手術可很好地維持減重效果。腸道微生物通過調節宿主基因表達和促進營養吸收來影響營養負荷[33]，營養負荷關系到腸道細菌組成的穩定，減重代謝手術后腸道菌群和體質量均發生變化，這之間的關系表明手術對營養負荷有影響。在持續營養不良的情況下，健康成熟的厭氧腸道微生物群會喪失，逐漸導致人體所需能量吸收不足，微量元素吸收減少。研究[30]表明，RYGB后，擬桿菌/普雷沃菌比例增加越多，體內脂肪量和血漿瘦素的減少就越顯著，這些關系依賴于能量攝入的變化。此外，有證據[34]表明，腹腔鏡SG后腸道微生物群的能量重吸收潛力降低，如丁酸鹽發酵的微生物能力降低。研究[35]顯示，短鏈脂肪酸和膽汁酸能顯著影響脂質吸收，腹腔鏡SG后擬桿菌/厚壁菌比例下降，熱量被限制吸收，術后膽汁酸和微生物代謝物短鏈脂肪酸水平增高，表明術后富集能量的微生物和膽汁酸循環受損，增加了吸收不良的概率[34]。綜合SG和RYGB后菌群變化，擬桿菌似乎在營養吸收方面起重要作用。因此，減重代謝手術引起的腸道菌群變化與營養吸收不良有一定關系。通過指導術后營養搭配和補充維生素，營養吸收不良的患者可逐漸好轉。
4 基于腸道菌群的減重代謝手術后的并發癥預防與治療的輔助方案
4.1 益生菌
世界衛生組織對益生菌的定義是適量給藥時對宿主產生有益作用的活微生物。益生菌可以預防和治療如胃腸道炎性感染、乳糖不耐受、腹瀉、便秘等多種疾病[36]，其機制研究結果證明，它與以下因素有關，如爭奪相似營養素，產生抗生素，刺激先天性和適應性免疫發展，刺激有益細菌和短鏈脂肪酸產生以增強黏膜屏障，抑制脂質合成而調節脂質代謝[37]，而且益生菌產生的代謝副產物或非活細菌產物即后生元，對宿主也有益處。
通過益生菌調節胃腸道微生物群的方法已被用于改善胃腸道癥狀和治療減重代謝手術后的不良反應。一項給肥胖高脂肪飲食喂養的老鼠補充假鏈雙歧桿菌和給標準體質量老鼠補充安慰劑的研究[38]結果顯示，雙歧桿菌可通過減少促炎細胞因子和恢復部分肥胖誘導的部分腸道微生物改變而減輕全身炎癥的發生；在RYGB后補充嗜酸乳桿菌和乳酸雙歧桿菌能減少腹脹的發生[39]。但是有研究者[40]針對接受腹腔鏡SG患者的研究發現，術后6個月時未見益生菌治療后肝臟、炎癥或其他臨床相關并發癥有任何改善，提示腹腔鏡SG本身對肝臟、炎癥和代謝相關參數產生重大影響，包括對微生物群組成的影響，因此，益生菌治療可能不會帶來超出手術本身影響的額外益處。
此外，已有研究[37, 40]表明，益生菌可以減少潛在致病菌的數量并恢復紊亂的屏障功能。
4.2 益生元
益生元是一種選擇性發酵的成分，它通過影響胃腸道微生物的組成和（或）活性對宿主發揮有益作用[41]。低聚果糖和半乳聚糖已被證明可以富集腸道微生物組尤其是雙歧桿菌和乳酸桿菌[42]，再經細菌代謝途徑產生短鏈脂肪酸調節腸道穩態、增加能量、增強食欲、提高免疫力、調整血脂水平等，從而有益腸道健康。一項雙盲對照試驗研究[43]顯示，補充益生元可以降低餐后血糖、饑餓感、能量攝入和胰島素濃度，提高血漿胰高血糖素樣肽-1和肽YY濃度，從而增加飽腹感。另一項納入194例RYGB患者的三盲試驗研究[44]結果顯示，單獨補充益生元而非合生元會提高體質量減輕的效果，益生元有降低由微生物介導的疾病風險的可能性。另外，有研究[45]提示，發酵乳制品干預常駐腸道微生物群的易感性與乳酸桿菌的持久性相關，意味著益生元發揮的效果具有個體差異性。可見，目前關于益生元的選擇性還存在較大爭議，人在補充益生元時，需要更加準確的分子程序對腸道菌群變化進行全面評估，以便確定選擇性底物。
4.3 飲食-微生物
飲食干預會影響人體腸道微生物的結構和活性，動物性飲食增加了耐膽微生物的豐度，降低了利用植物多糖的厚壁菌水平[46]。高脂肪飲食不僅是引起肥胖的病因，還會通過增加腸道通透性和干擾味覺等感覺系統，誘發炎癥和代謝紊亂[47]。有研究[48]表明，極低熱量飲食導致菌群的豐度降低和體質量減輕似乎與艱難梭菌富集減少有關，提示嚴格熱量控制會導致腸道菌群發生重大變化，該研究將經過極低熱量飲食干預后體質量減輕最多的受試者的糞便移植到無菌小鼠身上，這些小鼠的體質量同樣也下降，證明飲食后腸道微生物組通過降低能量攝入的效率來促進體質量減輕，結果強調了飲食-微生物組相互作用在調節宿主能量平衡中的重要性。在減重代謝手術的飲食研究中，低脂低碳水、高蛋白高膳食纖維飲食被認為是術后的最佳飲食方案[49]。此外，一種膳食化合物或營養素的功能性食品（包括抗氧維生素、類黃酮等）似乎可以改善2型糖尿病和肥胖的一些特征[50]，因此，功能性食品作為術后協同飲食以控制體質量恢復的方案也具有一定潛力。
4.4 糞便微生物移植
糞便微生物移植指的是口服來自人類或其他物種的腸道微生物群，根據宏基因組測序技術可以大大減小它具有異質性的風險。糞便微生物移植已被證明可以治療復發性艱難梭菌感染、緩解潰瘍性結腸炎。一項研究[51]將瘦者的糞便微生物輸注到患有代謝綜合征的男性受體6周后，顯示受體胰島素敏感性上升，其原因可能與腸道微生物以及血漿代謝產物的變化有關[52]。在一項隨機對照研究（隨訪18個月）[53]中，通過對安慰劑組和試驗組（減重代謝手術前接受瘦者的糞便微生物移植）身體成分、血液化學、生活質量的組間對比分析，未發現明顯差異。另有研究[54]也表明，糞便微生物移植僅有短暫改善肥胖和胰島素抵抗的效益。此外，有證據[55]表明，糞便微生物移植有加重菌血癥感染的風險。因此，在使用微生物移植干預胃腸道并發癥之前，應該謹慎評估風險并做好無菌操作。
5 總結與展望
肥胖是全球亟待解決的問題。減重代謝手術作為最為有效的減肥手段之一，其快速而持久的減重效果明顯，益處較多，如減輕體質量，恢復胰島素敏感性，降低2型糖尿病、全身炎癥、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎等的發生率，但術后并發癥還是無法完全避免，如吻合口漏、營養吸收不良、炎癥等。腸道菌群作為人體伴生微生物，在機體內發揮多種功能，維護腸道菌群平衡能保證機體健康，其安全程度可能較藥物或手術治療更高。雖然目前有研究者[56]報道了腸道菌群與腹部手術后部分并發癥發生有一定的關系，但針對改善減重代謝術后腸道菌群紊亂的相關研究仍較少，針對腸道菌群的靶向治療方法更少。根據目前取得的研究成果，從改善胃腸道功能角度而言，腸道菌群有潛在的研究價值，今后可進一步探究腸道菌群在減重機制中的作用。相信隨著腸道菌群研究的深入，有望通過多樣化的改善腸道菌群的方法，有針對性地減少減重代謝手術后的不良并發癥發生，使減重代謝手術的效果更好。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：祝林青負責文獻總結、大綱梳理和文章撰寫；吳曉雅負責文獻查詢和文章修改；張佳琳負責文獻查詢和整理表格內容；廖婧對論文格式及文章重要論點給予指導性意見并對最終文稿內容進行審閱。
肥胖患病率在近十幾年來呈增長趨勢。在全球肥胖大流行的環境下，減重代謝手術被認為是改善嚴重肥胖及其合并癥包括糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝臟疾病等的有效方法之一，與非手術治療相比，它能顯著降低肥胖相關疾病病死率[1]。近年來研究[2]發現，減重代謝手術改善嚴重肥胖患者的新陳代謝和炎癥效果的部分機制與腸道菌群的改變有關。筆者現就減重代謝手術后腸道菌群的變化情況、對減重效果的影響機制、對減重術后并發癥的影響以及基于腸道菌群對減重代謝手術后并發癥預防與治療的輔助方案這4個方面進行綜述，旨在通過對腸道菌群的改善，從而為預防與緩解減重代謝手術后的并發癥提供新思路。
1 腸道菌群的概述
人體中的微生物群落數量眾多且種類豐富，在腸道中，菌落的組成以細菌為主，其數量高達100萬億，是人體最大的微生態系統。按照細菌的生理功能可分為三大類：致病菌，包括假單胞菌、產氣莢膜梭菌、變形桿菌、葡萄球菌、克雷伯菌屬等；有益菌，大部分歸屬于厚壁菌門和擬桿菌門，小部分屬于放線菌、變形桿菌和疣狀微生物；中性菌，包括大腸埃希菌、腸球菌、乳桿菌及韋榮小球菌。腸道菌群從多個途徑調節人體的物質與能量代謝活動，比如腸滲透性、人體能量吸收、膽汁酸代謝、脂質代謝等[3]，而飲食、年齡、抗生素等反過來也會影響腸道微生物群的組成[4]。因此，腸道菌群失調可以產生廣泛的后果，并且與不同的疾病有關。
2 減重代謝手術后腸道菌群變化情況及對減重效果的影響機制
2.1 減重代謝手術后腸道菌群變化情況
肥胖可影響腸道菌群的組成，而減重代謝手術在減輕體質量的同時也改變了腸道菌群的多樣性和相對比例。有動物實驗[5]表征，胃旁路術（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）對胃腸道生態學產生的影響主要表現為厚壁菌簇（包含單球菌屬、腹側真桿菌屬、哈雷桿菌屬、Dorea菌屬、毛螺菌屬等）豐度減少，變形桿菌簇（包含卵形雙歧桿菌等）豐度增加。Salazar等[6]在人體手術研究中同樣發現，RYGB后厚壁菌簇豐度降低，擬桿菌和變形桿菌簇數量增加。袖狀胃切除術（sleeve gastrectomy，SG）和RYGB后腸道微生物群既有相似性又有差異性，2種手術都增加變形桿菌且術后厚壁菌豐度均下降，而相比SG，RYGB后更明顯地富集了變形桿菌，且糞桿菌的豐度僅在RYGB后降低[7]。近3年發表的SG和RYGB 后主要腸道菌群變化的相關研究[7-14]見表1。
表1
近3年來SG和RYGB后腸道菌群主要變化的相關研究結論
2.2 腸道菌群變化對減重效果的影響機制
減重代謝手術改變腸道的解剖結構后，腸道菌群隨之發生變化。腸道微生物群在代謝調節與系統性炎癥反應中發揮的重要作用也逐漸被發現。有研究[15]將減重代謝手術后患者的微生物群移植到無菌小鼠體內，小鼠微生物群組成發生顯著變化的同時表現出能量消耗加快，提示改變的微生物群可能有助于改善肥胖。雖然目前關于腸道菌群影響代謝的確切機制還不甚清楚，但有研究者[16-17]提出，從腸道微生物群到宿主可能存在潛在的信號通路，包括免疫信號、色氨酸和酪氨酸代謝物以及膽汁酸和短鏈脂肪酸。有文獻[17-18]報道，SG后，小鼠和人類胃腸道中內源性膽汁酸、膽酸-7-硫酸鹽均會增高，此不僅會增加棕色脂肪組織和肌肉中Takeda G蛋白偶聯受體5表達，還能誘導胰高血糖素樣肽-1分泌，也可通過將非活性甲狀腺素轉化為活性甲狀腺激素來促進能量消耗和減輕由于飲食導致的肥胖[18]，而膽汁酸和腸道菌群存在強烈的互相支持作用，腸道菌群通過影響膽汁酸受體活性來改變膽汁酸的減肥效益[17]。提示減重代謝手術后腸道微生物群的變化在一定程度上有助于維持減肥效果。
3 腸道菌群變化對減重代謝手術后并發癥的影響
3.1 吻合口漏
吻合口漏通常是腹腔鏡RYGB后最嚴重的并發癥之一。盡管過去幾十年減重代謝手術技術和術后護理水平得到了很大的提高，但是吻合口漏仍會發生，而微生物組的改變已被證明會影響吻合口的滲漏[19]。一項大型隊列研究[20]報道，圍術期抗生素腸道凈化有益于減少吻合口漏和手術部位的感染，吻合口愈合不良可能與細菌定植有關。腸道吻合術后吻合口處埃希菌和腸球菌豐度上調[21]，提示術后吻合口處細菌組成會發生變化。腸球菌可以影響球藻溶素的蛋白水解裂解，所產生的裂解產物明膠酶E已被證明可以降解膠原蛋白和激活宿主腸道中的蛋白酶，而膠原蛋白正是吻合口組織愈合的關鍵成分[22]。一些與吻合口漏直接相關的病原體，除了糞腸球菌外，銅綠假單胞菌被證明是通過促進膠原蛋白的分解來影響吻合口漏的發生[23]。因此，腸道菌群組成改變可能導致機會致病菌產生，而它通過分解膠原蛋白影響吻合口的愈合。
3.2 炎癥
體內腸道微生物組失衡，會引發一系列代謝紊亂的繼發后果，如脂質增加、內毒素血癥、炎癥等[3]。腸道菌群平衡對維持腸道上皮屏障以及免疫系統的發育有重要意義，有益菌群可通過爭奪共同的營養物質產生抑制性代謝產物，改變人體腸道pH值等來抑制相同或相似的細菌種類的生長，從而起到抵抗外來病原體感染的作用[24]。有研究[25]表明，RYGB后，糞桿菌和擬桿菌水平升高，這種變化可降低低度炎癥水平。減重代謝手術后炎癥相關受體（CD14、Toll樣受體4和Toll樣受體2）、核因子-κB DNA結合和C反應蛋白表達水平顯著降低[26]，其機制是，糞桿菌的代謝產物可防止炎癥介質的產生和核因子-κB的活化[27]。黏菌和擬桿菌的耗損可能會損害腸道屏障完整性，增加脂多糖進入循環的概率，導致外周血清中脂多糖和脂多糖結合蛋白濃度增高，同時觸發促炎因子如腫瘤壞死因子-α和白細胞介素（interleukin，IL）-6的誘導生成[28]。此外，有研究[29]表明，RYGB后可促進糞便短鏈脂肪酸生成并進一步降低腸道通透性，短鏈脂肪酸可激活抗炎因子如轉化生長因子-β，抑制炎性細胞因子如IL-6、IL-12，減少脂多糖向血液循環轉移，達到抗炎效果，提示腸道菌群能有效調控術后炎癥發生。目前已有相關研究[30]表明，口服糞桿菌或糞桿菌培養上清液可提高IL-10水平，使循環炎癥參數（IL-6、超敏C反應蛋白、α-酸性糖蛋白）水平降低。
3.3 營養缺乏
吸收不良類的減重代謝手術繞過了營養吸收的主要部位，術后患者易發生維生素缺乏、脂肪吸收不良、胃傾倒綜合征、營養性缺鐵等問題[31]。SG和RYGB后患者傾向于選擇更健康的食物，這與手術減少饑餓感和改變大腦中心味覺和神經反應來影響卡路里的攝入有關[32]，因此，減重代謝手術可很好地維持減重效果。腸道微生物通過調節宿主基因表達和促進營養吸收來影響營養負荷[33]，營養負荷關系到腸道細菌組成的穩定，減重代謝手術后腸道菌群和體質量均發生變化，這之間的關系表明手術對營養負荷有影響。在持續營養不良的情況下，健康成熟的厭氧腸道微生物群會喪失，逐漸導致人體所需能量吸收不足，微量元素吸收減少。研究[30]表明，RYGB后，擬桿菌/普雷沃菌比例增加越多，體內脂肪量和血漿瘦素的減少就越顯著，這些關系依賴于能量攝入的變化。此外，有證據[34]表明，腹腔鏡SG后腸道微生物群的能量重吸收潛力降低，如丁酸鹽發酵的微生物能力降低。研究[35]顯示，短鏈脂肪酸和膽汁酸能顯著影響脂質吸收，腹腔鏡SG后擬桿菌/厚壁菌比例下降，熱量被限制吸收，術后膽汁酸和微生物代謝物短鏈脂肪酸水平增高，表明術后富集能量的微生物和膽汁酸循環受損，增加了吸收不良的概率[34]。綜合SG和RYGB后菌群變化，擬桿菌似乎在營養吸收方面起重要作用。因此，減重代謝手術引起的腸道菌群變化與營養吸收不良有一定關系。通過指導術后營養搭配和補充維生素，營養吸收不良的患者可逐漸好轉。
4 基于腸道菌群的減重代謝手術后的并發癥預防與治療的輔助方案
4.1 益生菌
世界衛生組織對益生菌的定義是適量給藥時對宿主產生有益作用的活微生物。益生菌可以預防和治療如胃腸道炎性感染、乳糖不耐受、腹瀉、便秘等多種疾病[36]，其機制研究結果證明，它與以下因素有關，如爭奪相似營養素，產生抗生素，刺激先天性和適應性免疫發展，刺激有益細菌和短鏈脂肪酸產生以增強黏膜屏障，抑制脂質合成而調節脂質代謝[37]，而且益生菌產生的代謝副產物或非活細菌產物即后生元，對宿主也有益處。
通過益生菌調節胃腸道微生物群的方法已被用于改善胃腸道癥狀和治療減重代謝手術后的不良反應。一項給肥胖高脂肪飲食喂養的老鼠補充假鏈雙歧桿菌和給標準體質量老鼠補充安慰劑的研究[38]結果顯示，雙歧桿菌可通過減少促炎細胞因子和恢復部分肥胖誘導的部分腸道微生物改變而減輕全身炎癥的發生；在RYGB后補充嗜酸乳桿菌和乳酸雙歧桿菌能減少腹脹的發生[39]。但是有研究者[40]針對接受腹腔鏡SG患者的研究發現，術后6個月時未見益生菌治療后肝臟、炎癥或其他臨床相關并發癥有任何改善，提示腹腔鏡SG本身對肝臟、炎癥和代謝相關參數產生重大影響，包括對微生物群組成的影響，因此，益生菌治療可能不會帶來超出手術本身影響的額外益處。
此外，已有研究[37, 40]表明，益生菌可以減少潛在致病菌的數量并恢復紊亂的屏障功能。
4.2 益生元
益生元是一種選擇性發酵的成分，它通過影響胃腸道微生物的組成和（或）活性對宿主發揮有益作用[41]。低聚果糖和半乳聚糖已被證明可以富集腸道微生物組尤其是雙歧桿菌和乳酸桿菌[42]，再經細菌代謝途徑產生短鏈脂肪酸調節腸道穩態、增加能量、增強食欲、提高免疫力、調整血脂水平等，從而有益腸道健康。一項雙盲對照試驗研究[43]顯示，補充益生元可以降低餐后血糖、饑餓感、能量攝入和胰島素濃度，提高血漿胰高血糖素樣肽-1和肽YY濃度，從而增加飽腹感。另一項納入194例RYGB患者的三盲試驗研究[44]結果顯示，單獨補充益生元而非合生元會提高體質量減輕的效果，益生元有降低由微生物介導的疾病風險的可能性。另外，有研究[45]提示，發酵乳制品干預常駐腸道微生物群的易感性與乳酸桿菌的持久性相關，意味著益生元發揮的效果具有個體差異性。可見，目前關于益生元的選擇性還存在較大爭議，人在補充益生元時，需要更加準確的分子程序對腸道菌群變化進行全面評估，以便確定選擇性底物。
4.3 飲食-微生物
飲食干預會影響人體腸道微生物的結構和活性，動物性飲食增加了耐膽微生物的豐度，降低了利用植物多糖的厚壁菌水平[46]。高脂肪飲食不僅是引起肥胖的病因，還會通過增加腸道通透性和干擾味覺等感覺系統，誘發炎癥和代謝紊亂[47]。有研究[48]表明，極低熱量飲食導致菌群的豐度降低和體質量減輕似乎與艱難梭菌富集減少有關，提示嚴格熱量控制會導致腸道菌群發生重大變化，該研究將經過極低熱量飲食干預后體質量減輕最多的受試者的糞便移植到無菌小鼠身上，這些小鼠的體質量同樣也下降，證明飲食后腸道微生物組通過降低能量攝入的效率來促進體質量減輕，結果強調了飲食-微生物組相互作用在調節宿主能量平衡中的重要性。在減重代謝手術的飲食研究中，低脂低碳水、高蛋白高膳食纖維飲食被認為是術后的最佳飲食方案[49]。此外，一種膳食化合物或營養素的功能性食品（包括抗氧維生素、類黃酮等）似乎可以改善2型糖尿病和肥胖的一些特征[50]，因此，功能性食品作為術后協同飲食以控制體質量恢復的方案也具有一定潛力。
4.4 糞便微生物移植
糞便微生物移植指的是口服來自人類或其他物種的腸道微生物群，根據宏基因組測序技術可以大大減小它具有異質性的風險。糞便微生物移植已被證明可以治療復發性艱難梭菌感染、緩解潰瘍性結腸炎。一項研究[51]將瘦者的糞便微生物輸注到患有代謝綜合征的男性受體6周后，顯示受體胰島素敏感性上升，其原因可能與腸道微生物以及血漿代謝產物的變化有關[52]。在一項隨機對照研究（隨訪18個月）[53]中，通過對安慰劑組和試驗組（減重代謝手術前接受瘦者的糞便微生物移植）身體成分、血液化學、生活質量的組間對比分析，未發現明顯差異。另有研究[54]也表明，糞便微生物移植僅有短暫改善肥胖和胰島素抵抗的效益。此外，有證據[55]表明，糞便微生物移植有加重菌血癥感染的風險。因此，在使用微生物移植干預胃腸道并發癥之前，應該謹慎評估風險并做好無菌操作。
5 總結與展望
肥胖是全球亟待解決的問題。減重代謝手術作為最為有效的減肥手段之一，其快速而持久的減重效果明顯，益處較多，如減輕體質量，恢復胰島素敏感性，降低2型糖尿病、全身炎癥、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎等的發生率，但術后并發癥還是無法完全避免，如吻合口漏、營養吸收不良、炎癥等。腸道菌群作為人體伴生微生物，在機體內發揮多種功能，維護腸道菌群平衡能保證機體健康，其安全程度可能較藥物或手術治療更高。雖然目前有研究者[56]報道了腸道菌群與腹部手術后部分并發癥發生有一定的關系，但針對改善減重代謝術后腸道菌群紊亂的相關研究仍較少，針對腸道菌群的靶向治療方法更少。根據目前取得的研究成果，從改善胃腸道功能角度而言，腸道菌群有潛在的研究價值，今后可進一步探究腸道菌群在減重機制中的作用。相信隨著腸道菌群研究的深入，有望通過多樣化的改善腸道菌群的方法，有針對性地減少減重代謝手術后的不良并發癥發生，使減重代謝手術的效果更好。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：祝林青負責文獻總結、大綱梳理和文章撰寫；吳曉雅負責文獻查詢和文章修改；張佳琳負責文獻查詢和整理表格內容；廖婧對論文格式及文章重要論點給予指導性意見并對最終文稿內容進行審閱。
