膽囊癌發病率和病死率不斷上升，目前缺乏療效確切的化學藥物治療方案，探索新的治療靶點具有非常重要的現實意義。鐵死亡是一種鐵依賴性的脂質過氧化物積累所導致的新型程序性細胞死亡形式，近年來它成為研究熱點，在肝癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤中的相關生物學機制已經開展了許多研究，而目前關于膽囊癌鐵死亡相關研究仍較少，其相關機制需要進一步深入分析，這為探索治療膽囊癌提供了新的研究方向。
引用本文： 劉飛, 李富宇. 鐵死亡在膽囊癌中的最新研究近況. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(10): 1193-1194. doi: 10.7507/1007-9424.202308058 復制
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膽囊癌是指起源于膽囊（包括膽囊底、體、頸及膽囊管）的惡性腫瘤[1]。膽囊癌是最常見的膽道系統惡性腫瘤，其發病率位居消化道惡性腫瘤第5位，且有逐年上升趨勢。由于膽囊癌發病隱匿，易早期發生周圍臟器和血管侵犯、淋巴結和遠處轉移，只有極小比例患者有機會接受根治性切除，即使根治性切除術后，腫瘤復發早、復發率高，并且缺乏療效確切的化學藥物治療方案，其整體5年生存率低于5%[2-3]；而且以基因檢測為導向的靶向治療和免疫治療目前尚處于探索階段，因此，有必要深入探究其關鍵分子機制，尋找膽囊癌新的診斷和治療靶點，提供新的臨床治療途徑。
目前，隨著細胞死亡相關研究的進一步深入，靶向或誘導腫瘤細胞死亡的鐵死亡已被視為一種新的治療方法。有研究[4]報道，鐵代謝的失衡可以影響腫瘤的生長，病理性鐵積累可引起細胞的氧化損傷甚至死亡。鐵死亡是一種鐵依賴性的脂質過氧化物積累所導致的新型程序性細胞死亡形式，它不同于細胞凋亡、壞死、焦亡、自噬等[5]，主要是由鐵超載和活性氧累積引起的。線粒體是鐵利用、分解代謝和合成代謝途徑的主要細胞器，細胞發生鐵死亡時線粒體會呈現特征性的改變，如體積縮小、膜密度增加、嵴減少或消失、外膜破裂等。
已有文獻[6]報道，鐵死亡參與多種腫瘤如肝癌、乳腺癌、胰腺癌等的調節。但目前膽囊癌相關的研究仍較少。近來有研究[7]通過分析GEO數據庫（GSE74048）中3對膽囊癌和癌旁組織篩選出626個差異表達基因，其中465個差異表達基因下調和161個差異表達基因上調，進一步通過生物信息學和實驗分析發現，膽囊癌中敲除轉錄因子AP-2α（transcription factor AP-2 alpha，TFAP2A）可以抑制核因子E2相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）的表達而促進鐵死亡，提示TFAP2A在膽囊癌細胞鐵死亡中起著至關重要的作用，是潛在的膽囊癌治療的靶點。另有研究[8]發現，蛋白激酶B（又稱Akt）激活介導Sirtuin 3（SIRT3）對酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）的調控，從而誘導膽囊癌鐵死亡，SIRT3可以通過上調ACSL4誘導膽囊癌細胞鐵死亡，但具體機制尚不清楚。此外，近期有研究[9]表明，Runt相關轉錄因子3（Runt-related transcription factor 3，RUNX3）可以通過激活生長抑制劑1轉錄從而以P53依賴的方式抑制溶質載體家族7成員11誘導膽囊癌鐵死亡。從以上研究結果提示，TFAP2A、SIRT3和RUNX3在膽囊癌鐵死亡中發揮了關鍵作用，可能有助于開發膽囊癌的潛在治療靶點，但是目前尚缺乏針對膽囊癌上述靶點的藥物，有待進一步研究。
隨著研究的進展，有研究[10-11]表明，石膽酸[10]和異甘草素[11]可誘導膽囊癌細胞發生鐵死亡。用石膽酸處理膽囊癌細胞系后降低了谷氨酰胺酶表達、谷氨酰胺消耗、還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸比值，導致細胞鐵死亡[10]。異甘草素主要通過激活p62-Keap1-Nrf2-血紅素加氧酶1（heme-oxygenase 1，HMOX1）信號通路，下調谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）在體外和體內誘導膽囊癌細胞發生鐵死亡。HMOX1和GPX4兩種分子都參與協調調節鐵含量、活性氧和脂質過氧化物積累的兩種不同的關鍵途徑，使腫瘤細胞容易出現鐵死亡[11]。
總之，鐵死亡是近年來發現的一種新型程序性細胞死亡形式，也是目前研究的熱點。關于肝癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤中鐵死亡的生物學機制已經開展了許多研究，并推動了這些腫瘤治療的新進展。膽囊癌中鐵死亡調控機制已有初步研究，但仍較少，其相關機制需要進一步深入分析，這為探索治療膽囊癌提供了新的研究方向。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉飛參與資料收集和起草文章；李富宇參與文章設計和修改。
膽囊癌是指起源于膽囊（包括膽囊底、體、頸及膽囊管）的惡性腫瘤[1]。膽囊癌是最常見的膽道系統惡性腫瘤，其發病率位居消化道惡性腫瘤第5位，且有逐年上升趨勢。由于膽囊癌發病隱匿，易早期發生周圍臟器和血管侵犯、淋巴結和遠處轉移，只有極小比例患者有機會接受根治性切除，即使根治性切除術后，腫瘤復發早、復發率高，并且缺乏療效確切的化學藥物治療方案，其整體5年生存率低于5%[2-3]；而且以基因檢測為導向的靶向治療和免疫治療目前尚處于探索階段，因此，有必要深入探究其關鍵分子機制，尋找膽囊癌新的診斷和治療靶點，提供新的臨床治療途徑。
目前，隨著細胞死亡相關研究的進一步深入，靶向或誘導腫瘤細胞死亡的鐵死亡已被視為一種新的治療方法。有研究[4]報道，鐵代謝的失衡可以影響腫瘤的生長，病理性鐵積累可引起細胞的氧化損傷甚至死亡。鐵死亡是一種鐵依賴性的脂質過氧化物積累所導致的新型程序性細胞死亡形式，它不同于細胞凋亡、壞死、焦亡、自噬等[5]，主要是由鐵超載和活性氧累積引起的。線粒體是鐵利用、分解代謝和合成代謝途徑的主要細胞器，細胞發生鐵死亡時線粒體會呈現特征性的改變，如體積縮小、膜密度增加、嵴減少或消失、外膜破裂等。
已有文獻[6]報道，鐵死亡參與多種腫瘤如肝癌、乳腺癌、胰腺癌等的調節。但目前膽囊癌相關的研究仍較少。近來有研究[7]通過分析GEO數據庫（GSE74048）中3對膽囊癌和癌旁組織篩選出626個差異表達基因，其中465個差異表達基因下調和161個差異表達基因上調，進一步通過生物信息學和實驗分析發現，膽囊癌中敲除轉錄因子AP-2α（transcription factor AP-2 alpha，TFAP2A）可以抑制核因子E2相關因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）的表達而促進鐵死亡，提示TFAP2A在膽囊癌細胞鐵死亡中起著至關重要的作用，是潛在的膽囊癌治療的靶點。另有研究[8]發現，蛋白激酶B（又稱Akt）激活介導Sirtuin 3（SIRT3）對酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）的調控，從而誘導膽囊癌鐵死亡，SIRT3可以通過上調ACSL4誘導膽囊癌細胞鐵死亡，但具體機制尚不清楚。此外，近期有研究[9]表明，Runt相關轉錄因子3（Runt-related transcription factor 3，RUNX3）可以通過激活生長抑制劑1轉錄從而以P53依賴的方式抑制溶質載體家族7成員11誘導膽囊癌鐵死亡。從以上研究結果提示，TFAP2A、SIRT3和RUNX3在膽囊癌鐵死亡中發揮了關鍵作用，可能有助于開發膽囊癌的潛在治療靶點，但是目前尚缺乏針對膽囊癌上述靶點的藥物，有待進一步研究。
隨著研究的進展，有研究[10-11]表明，石膽酸[10]和異甘草素[11]可誘導膽囊癌細胞發生鐵死亡。用石膽酸處理膽囊癌細胞系后降低了谷氨酰胺酶表達、谷氨酰胺消耗、還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸比值，導致細胞鐵死亡[10]。異甘草素主要通過激活p62-Keap1-Nrf2-血紅素加氧酶1（heme-oxygenase 1，HMOX1）信號通路，下調谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）在體外和體內誘導膽囊癌細胞發生鐵死亡。HMOX1和GPX4兩種分子都參與協調調節鐵含量、活性氧和脂質過氧化物積累的兩種不同的關鍵途徑，使腫瘤細胞容易出現鐵死亡[11]。
總之，鐵死亡是近年來發現的一種新型程序性細胞死亡形式，也是目前研究的熱點。關于肝癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤中鐵死亡的生物學機制已經開展了許多研究，并推動了這些腫瘤治療的新進展。膽囊癌中鐵死亡調控機制已有初步研究，但仍較少，其相關機制需要進一步深入分析，這為探索治療膽囊癌提供了新的研究方向。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：劉飛參與資料收集和起草文章；李富宇參與文章設計和修改。