引用本文： 段成鋮, 沈珂羽, 肖思齊, 吳憲吉, 于炆希, 張廣. 合并橋本甲狀腺炎的甲狀腺乳頭狀癌頸部 淋巴結轉移的特征分析：文獻綜述. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(12): 1507-1513. doi: 10.7507/1007-9424.202308070 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）不僅是最常見的甲狀腺自身免疫性疾病，也是迄今為止最常見的自身免疫性疾病[1]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是來源于甲狀腺濾泡上皮細胞的分化型甲狀腺癌，是成人甲狀腺癌的最主要類型和兒童甲狀腺癌的全部，多見于30～45歲女性，這與HT多見于30～50歲女性年齡段有重合。自從1955年首次提出HT和PTC存在相關性以來[2]，研究者們對合并HT的PTC的相關性、術前評估及預后分析一直在探索。盡管合并HT的PTC病程緩慢、長期預后良好，但頸部淋巴結轉移仍是與局部復發和遠處轉移相關的重要因素[3]。筆者現檢索合并HT的PTC的相關研究的文獻，了解合并HT的PTC患者的頸部淋巴結轉移的研究現狀、危險因素以及超聲影像特征，旨在為術前區分炎性和惡性淋巴結、指導合并HT的PTC患者的手術范圍尤其是頸部淋巴結清掃范圍的確定提供參考。
1 HT與PTC關系的相關性研究
HT和PTC的關系一直是個有爭議的話題。根據炎癥環境與癌癥的關聯假說，HT患者甲狀腺微環境的特征是淋巴細胞和其他免疫感應細胞的浸潤如趨化因子、細胞因子和生長因子，它們是細胞轉化和腫瘤進展的重要組成部分，這支持HT發生的分子機制可能參與PTC發展的觀點[4]。目前關于二者的關系有兩種不同的觀點。
1.1 HT對甲狀腺癌尤其是PTC發揮著負向作用
Uhliarova等[5]研究發現，在甲狀腺癌患者中，合并HT的PTC患者的概率是其他病理類型甲狀腺癌患者的1.99倍，同時對因甲狀腺疾病行甲狀腺全切除或部分切除術的2 117例患者的資料進行分析發現，HT與甲狀腺癌的相關性顯著高于良性甲狀腺疾病；Konturek等[6]發現，與不合并HT的患者相比，合并HT的患者中PTC患病率增加了3倍，合并HT的PTC患者向Ⅵ區（中央區）淋巴結擴散率是不合并HT的PTC患者的4倍；Xu等[7]通過對39篇文章薈萃分析后發現，合并HT的PTC患者更易發生多灶癌；此外，HT的存在對術前診斷PTC造成困難，HT使甲狀腺在超聲圖像上的腺體回聲不均勻[8]，甲狀腺結節邊界模糊，同時因為HT帶來的炎性淋巴結對術前頸部淋巴結清掃范圍確定增加難度；除了超聲，HT對細針穿刺細胞學檢查在甲狀腺結節診斷中起到負面影響，使PTC的穿刺結果準確率降低[9]。
1.2 HT對PTC發揮積極作用
伴HT的PTC患者通常復發風險低、預后更好，原因可能為：① 伴HT的PTC患者的甲狀腺外延伸、淋巴結轉移率、BRAFV600E突變率較低[7]，即使BRAF突變陽性的PTC，當HT的淋巴細胞浸潤時侵襲性也較低[10]；② 當合并HT時，它存在較多腫大的炎性淋巴結，會增加針對患者更為密切的臨床隨訪[11]，為及時發現疾病進展提供有利信息；③ 合并HT的PTC患者更容易發生多灶癌，所以術者往往采取更激進的根治性手術，使其復發風險低于不合并HT的PTC患者[7]；④ 患者的兩種抗體甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibodies，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibodies，TgAb）發揮著重要的作用。HT的特征T細胞直接攻擊甲狀腺，導致甲狀腺炎和隨后暴露的甲狀腺抗原，隨后產生抗體[1]，因為TPOAb和TgAb會誘導抗原抗體免疫反應[12]，所以這兩種抗體會參與PTC中表達甲狀腺特異性抗原的癌細胞的破壞[13]，從而減少頸部淋巴結轉移和復發。
從以上研究結果提示，一方面，HT患者可能易患PTC，且PTC合并HT對診斷、疾病發展造成影響，PTC患者的HT率為4.75%~38.4%，而HT患者的PTC率為0.12%~64.3%，需加強隨訪[9]；另一方面，HT也可能成為PTC患者的保護因素，合并HT的PTC患者的甲狀腺外延伸，淋巴結轉移率低，復發風險低，HT也可能成為PTC患者的保護因素。提示在術前對合并HT的PTC患者進行個體化評估，確定更有利于預后的手術方案。
2 合并HT的PTC頸部淋巴結轉移的研究現狀
頸部淋巴結腫大可能是甲狀腺癌的淋巴結轉移，也有可能是良性病變（如甲狀腺炎）的淋巴結炎性，從大體標本的肉眼水平上不易區分[14]。HT本身通常會由于慢性炎癥免疫反應造成頸部淋巴結腫大（良性病變），合并HT的PTC與頸部淋巴結轉移的關系也存在爭議。有研究者[15]認為，淋巴結轉移發生與肥大細胞、M2巨噬細胞和調節性T細胞數目增加以及漿細胞計數減少相關，無論是否共存HT，與其觀點一致的是Kebebew等[16]也報道合并HT和不合并HT的PTC患者頸部淋巴結轉移、遠處轉移和復發方面比較差異無統計學意義。
目前研究報道的頸部淋巴結轉移情況分為中央區淋巴結和頸側區淋巴結。① 關于合并HT的PTC 的中央區淋巴結轉移（Central lymph node metastases，CLNM）情況。雖然合并HT的PTC患者在中央區淋巴結清掃時可清掃到較多中央區淋巴結[17]，但是大部分研究[17-21]發現，與不合并HT的PTC患者相比，合并HT的PTC患者CLNM率（惡性淋巴結數量/清掃的淋巴結數量）低。Paulson等[22]提出，向中央區轉移的淋巴結數目較少是由于同時存在的自身免疫性疾病，以及它對腫瘤擴散到原發病灶區域之外所起的保護作用。在Lai等[14]的觀點中，雖然HT背景下清掃的淋巴結數目多，但惡性淋巴結數目少，從而淋巴結轉移比率低，因為在HT的情況下，能識別出更多的腫大淋巴結將增加對CLNM的關注，從而促使外科醫生在甲狀腺切除時進行更廣泛的中央區淋巴結清掃，從而使手術清掃淋巴結數目多，但并不一定是PTC轉移淋巴結。除了數據統計帶來的淋巴結轉移數目和轉移率的結果，Zhu等[17]發現，HT是多灶性PTC發生CLNM的獨立緩解因素。但是也有研究[6]發現，合并HT的PTC患者CLNM率較不合并HT的PTC患者高4倍（76.4%比22.8%）。② 關于頸側區淋巴結轉移情況的相關研究結果較少。有研究[14]報道，合并HT的PTC和不合并HT的PTC患者的頸側區淋巴結轉移情況比較差異無統計學意義。但是鄭荊洲等[23]在研究微小PTC（最大徑1 cm以下的PTC）時發現，在單純的微小PTC患者中的頸側區淋巴結轉移率明顯低于合并HT的微小PTC患者，即合并HT的微小PTC的患者頸側區淋巴結轉移率更高。還有研究[24]發現，合并HT的PTC的患者頸側區轉移性淋巴結數目少。
通過以上研究分析，合并HT的PTC頸部淋巴結轉移情況仍存在爭議，可能的原因如下[7]：① HT的診斷標準不統一（B超、抗體或病理）；② 原始研究的數量有限；③ 有些研究所使用的淋巴結轉移指標的定義不明確，如淋巴結轉移有CLNM或頸側區淋巴結轉移，或兩者兼有；④ 不同術者手術淋巴結清掃范圍有差別。但是可以提供的參考是，在不合并HT的PTC和合并HT的PTC患者中，頸部淋巴結轉移有差異，所以對合并HT的PTC患者選擇手術范圍時需要結合HT背景帶來的影響，使淋巴結清掃更徹底但也不至于過度清掃。
3 合并HT的PTC頸部淋巴結轉移的臨床相關因素
有觀點表明，HT是PTC發生的危險因素[7]，它更是PTC的一個獨立危險因素[5]，還有研究者[6]認為合并HT的PTC會使頸部CLNM數目增多；但是也有不同觀點[11]認為，合并HT的PTC患者頸側區淋巴結轉移和遠處轉移的發病率較低，在腫瘤擴散中有潛在的保護作用。以上兩種觀點可以理解為，HT是PTC頸部CLNM的危險因素，但在遠處轉移和預后方面發揮了正向積極作用。基于兩種觀點的相關性研究和合并HT的PTC頸部淋巴結轉移的研究現狀，評估合并HT的PTC頸部淋巴結轉移的數目變化是需要結合患者的臨床特征的，因此，探究合并HT的PTC頸部淋巴結轉移危險因素，對于判斷是否有頸部淋巴結轉移和治療方式選擇起到重要的作用。目前有較多研究采用回顧性分析的方法篩選出了與頸部淋巴結轉移相關因素，比如在單因素分析結果顯示，甲狀腺腫瘤直徑較大、多灶癌、年輕患者、BRAFV600E基因突變和腺外侵犯（如脈管、肌肉）與CLNM發生有關[25-28]，其中部分研究[26-28]進一步進行多因素分析結果顯示，腫瘤直徑較大、脈管侵犯、男性、多灶癌、BRAFV600E基因突變、TPOAb和TgAb水平高是頸部CLNM發生的獨立危險因素。現筆者從目前研究較多的特征如人口學特征（性別、年齡、種族）、臨床特征（甲狀腺結節的大小、病灶數目、位置）、血清學檢驗指標（TPOAb、TgAb、促甲狀腺激素）及分子水平（BRAFV600E基因突變等）這幾個方面進行總結。
3.1 與患者人口學特征有關的因素
3.1.1 性別
HT多發生在女性，在一項研究中發現，合并HT的PTC男性比例明顯低于女性患者[29]，這可能與雌、孕激素有關[30]。合并HT的PTC男性患者的發病率雖然較低，但在頸部淋巴結轉移率方面男性明顯高于女性，提示男性患者是合并HT的PTC頸部淋巴結轉移的高危人群[21, 31-32]。有研究者[13]報道，合并HT的PTC的男性與女性相比，CLNM的風險增加3倍。綜上，雖然合并HT的PTC中女性患者較多，但是男性患者的PTC侵襲性更強，所以在確定男性合并HT的PTC患者手術范圍時可考慮選擇更為廣泛的手術方式。
3.1.2 年齡
趙凱軍等[33]根據不同超聲圖像下HT分型（分為腺體粗糙型、彌漫散在小結節型、彌漫中結節型、彌漫回聲減低型、大片狀回聲減低型及散在大結節伴腺體回聲減低型6型）研究與年齡分布的關系發現，腺體粗糙型合并甲狀腺癌（未具體研究甲狀腺癌病理分型）的比例高于其他甲狀腺疾病，且腺體粗糙型以30～50歲組多見，該研究提出，各型HT的年齡分布與各型HT合并其他甲狀腺疾病情況具有一定聯系，可根據年齡分布初步判斷可能的HT類型。不同年齡段之間合并HT的PTC患者頸部淋巴結情況仍有爭議，有研究者[14]按年齡組比較合并HT和不合并HT的PTC患者，在30～39歲、40～49歲或50～59歲的患者中發現，切除的淋巴結數目、惡性淋巴結數目或淋巴結轉移率比較差異并不存在統計學意義的差異，在18～29歲和60歲以上的合并HT的PTC患者中淋巴結切除數目高于不合并HT的PTC患者，但淋巴結轉移率低。但是有研究者[20-21, 34-35]報道，年齡與合并HT的PTC患者發生CLNM有關，但是不同研究關于年齡的臨界值不同，如患者年齡 <38歲[34]、＜45歲[20]、<55歲[21, 35]是合并HT的PTC患者發生CLNM的獨立危險因素。總體而言，大部分研究證明較年輕合并HT的PTC患者發生CLNM的風險更高，但是各研究中對于年齡分層結果不一，一般是結合數據統計情況和依據指南的年齡分層[36]，不過都還需要更多數據探究合并HT的PTC患者頸部淋巴結轉移的年齡最佳截斷值。
3.2 腫瘤臨床特征如腫瘤結節大小和病灶數目
3.2.1 腫瘤結節大小
淋巴結轉移的風險受腫瘤結節大小影響。研究者們[12, 20-21, 37]發現，腫瘤結節直徑 >1 cm是合并HT的PTC發生CLNM的風險因素。另有研究者[12]報道，與腫瘤結節直徑0～0.5 cm者相比，直徑1～2 cm和 >2 cm的腫瘤結節發生CLNM的風險分別增加6.947倍和5.880倍；同樣丁金旺等[34]發現，患側病灶最大徑 >5 mm是患側發生CLNM的獨立危險因素。綜合文獻報道，大部分研究認為結節直徑 ＞1 cm可看作CLNM發生的危險因素，但研究均不能確定結節大小的最佳截斷值。
3.2.2 病灶數目
淋巴結轉移風險也受病灶數目影響。合并HT的PTC患者多病灶發生率高，且患側多灶癌是患側發生CLNM的獨立危險因素[21]。多灶癌的定義是在1個或2個甲狀腺葉中存在2個或更多的腫瘤灶。甲狀腺包膜浸潤以單灶型為主，而在多灶型腫瘤中病變通常累及兩側腺葉的中央或下極，更靠近中央區淋巴結位置，這種病變的位置在很大程度上反映了從甲狀腺到CLNM路線的認識[38]。除了超聲圖像可判斷多灶性，Dong等[39]發現，細胞角蛋白-19表達升高、BRAF突變和原癌基因酪氨酸激酶受體/PTC重排的存在是合并HT的多灶性PTC的指標，進一步還發現合并HT的PTC患者TPOAb >1 300 U/mL時，多灶性PTC的CLNM發生率明顯高于單灶性PTC。與其觀點一致的同時，還有研究者[40]提出TPOAb >1 300 U/mL時建議行甲狀腺全切除術。
3.3 血清學檢驗指標TPOAb和TgAb
有研究者[12]發現，HT所引起抗體狀態（TPOAb和TgAb是否共存、存在水平）也是一個重要的獨立危險因素，這與邱麗湞等[28]觀點一致，即TgAb和 TPOAb是合并HT的PTC患者發生CLNM的獨立危險因素。其中TgAb水平 >1.150 U/mL與合并HT的PTC患者CLNM顯著相關[41]，TPOAb >140 U/mL被認為可預測多灶性PTC的發生。
TPOAb和TgAb這兩種抗體，除了作為CLNM的危險因素，還有研究認為這兩種抗體對預后和遠處轉移發揮了積極作用。有研究者[42]認為，TgAb單因素陽性及TgAb、TPOAb共陽性為PTC發生遠處轉移的保護因素[43]，雖然甲狀腺自身免疫性抗體陽性的PTC患者轉移性頸部淋巴結數目較多，但這種影響僅限于中央區淋巴結并非頸側區淋巴結，并且通過血行轉移到骨、肺的遠處轉移率降低。進一步討論TgAb和TPOAb這兩種抗體誰發揮主導作用問題，有研究者[35]認為，高水平TPOAb似乎對伴HT的PTC患者有保護作用；與其觀點一致的是Vasileiadis等[44]研究顯示，TgAb陽性PTC患者頸部淋巴結轉移發生率顯著高于TgAb陰性患者，但TPOAb對腫瘤保護作用可抵消TgAb對腫瘤進展的作用。通過綜述的相關文獻結果，是否可以認為抗體狀態改變可以作為合并HT的PTC發生的危險因素，卻對預后和遠處轉移發揮了積極的作用，這些問題有待進一步研究，但為探究合并HT的PTC淋巴結轉移規律提供了參考指標。
3.4 分子水平的發現
除了以上臨床特征作為CLNM的危險因素，有研究者還從分子水平進行了探索，Lubin等[45]在體外實驗中驗證了HT的存在可通過增加程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）增加了CLNM的風險；然而也有相反的觀點[46]則認為HT使PTC中的PD-L1表達陽性率明顯降低，是PTC發生的抑制性因素。關于BRAFV600E突變基因檢測用于輔助診斷PTC近年來廣泛使用，雖然有研究[47]報道BRAFV600E突變率在合并HT的PTC中更低，但是有研究[48]表明，BRAFV600E突變是合并HT的PTC患者發生CLNM的重要危險因素。還有更多相關分子機制需要進一步探究。
綜上，雖有較多研究提出了一些特征與頸部淋巴結轉移的相關因素，但多集中在研究頸部CLNM發生的危險因素，至于頸側區淋巴結轉移危險因素目前發現較少，只檢索到了Liang等[13]報道了促甲狀腺激素水平是HT患者頸側區淋巴結轉移的影響因素，有待進一步關注。
4 伴頸部淋巴結轉移的合并HT的PTC在超聲影像學下的特征
合并HT的PTC的術前診斷方法多依賴于聯合檢測，常用的為血清學和超聲。HT的血清學特征是甲狀腺功能減退、血清TgAb和TPOAb水平，PTC的超聲特征則為實性結節、低回聲或極低回聲、邊界欠清、縱橫比 ＞1等。為了能在術前發現合并HT的PTC患者的頸部淋巴結轉移情況以對手術范圍提供參考，超聲作為常規檢查，有費用低和方便的優點，且有研究者[49]發現其影像特征表現的結果與術后病理結果的準確性比較一致。因此，有較多研究者探討超聲圖像特征在預測合并HT的PTC頸部淋巴結轉移中的重要價值。
首先探討的是合并HT的PTC患者甲狀腺結節的超聲圖像特征對頸部淋巴結轉移的預測意義。Kim等[50]證實，甲狀腺結節縱橫比 ＞1、極低回聲、微鈣化、邊界模糊不清為合并HT的PTC發生淋巴結轉移的超聲惡性特征，這與林婉玲等[51]的研究結果顯示結節呈極低回聲、點狀鈣化及甲狀腺外侵犯對有HT背景的PTC患者CLNM具有較好的預測價值相一致。但是因為HT濾泡上皮細胞嗜酸性及彌漫性淋巴細胞浸潤，導致腺泡細胞不同程度破壞和纖維化，即HT的炎性結節可能會掩蓋PTC結節，甲狀腺在超聲圖像上腺體回聲不均勻，使PTC結節與PTC頸部淋巴結轉移相關圖像特征的特異程度顯著減低，二維超聲圖像表現僅3.7%正常[50]，與HT背景下PTC結節邊界不清晰觀點一致的是，吳佳奇等[8]證實了合并HT的PTC結節邊界在淋巴結轉移中不具有重要的意義。HT會因為自身免疫反應引起炎性淋巴結腫大[19]，PTC的轉移性淋巴結也會變大，那么術前區分炎性淋巴結和轉移淋巴結在常規超聲下的特征顯得尤其重要。單純PTC的轉移性淋巴結在超聲下可表現為圓形、內部鈣化、局灶性或彌漫性強回聲[19]。楊濤等[52]發現，合并HT的PTC炎性增生淋巴結與轉移性淋巴結的超聲特征是有重疊的，即在淋巴結大小、邊緣和長短徑方面沒有特異性，但是值得關注的是，淋巴結鈣化、液化及淋巴門消失的超聲特征在轉移性淋巴結中存在特異性[53]。
但是也有研究提出超聲是有局限性的，如有研究[54-55]發現，由于HT引起頸部淋巴結反應性增生和甲狀腺體積增大，導致超聲對CLNM的診斷準確率沒有對頸側區淋巴結轉移的診斷準確率高。因此，還需借助其他技術輔助超聲檢查提高合并HT的PTC頸部淋巴結轉移術前檢查的準確率，如超聲灰度比[56]、超聲彈性成像技術[57]、造影增強超聲[3]。造影增強超聲是近10年來發展起來的超聲檢查技術，通過靜脈注射超聲造影劑，可闡明微血管系統并提高HT背景下甲狀腺結節的性質、提高診斷準確性以及對CLNM的預測[3]。在Fang等[58]研究中顯示，超強化、向心灌注和環形強化是惡性淋巴結與良性淋巴結鑒別的獨立超聲造影特征。因此，在發揮常規超聲圖像特征對伴HT的PTC患者的頸部淋巴結轉移的診斷作用時可輔以造影增強超聲的圖像特征。除此之外，當在超聲下觀察到可疑甲狀腺結節和淋巴結時，為了明確手術指征，降低HT背景下帶來的影響，應聯合細針穿刺細胞學檢測[55]。綜上，對于初診和定期復查患者，頸部超聲是方便和可靠性的檢查；對于術前評估時需輔以其他技術如細針穿刺細胞學來明確診斷，判斷行手術治療的必要性。
5 總結與展望
合并HT的PTC患者與不合并HT的PTC患者相比，可清掃到更多腫大淋巴結，但CLNM率低，頸側區淋巴結轉移情況的研究結果較少；甲狀腺結節直徑較大、多灶、男性、年輕患者、TPOAb和TgAb水平高、腺外侵犯可作為術前評估合并HT的PTC頸部淋巴結轉移的危險因素，有助于患者手術方案的個體化制定；超聲檢查現已廣泛使用，HT的存在對超聲圖像中甲狀腺結節和淋巴結診斷產生影響，甲狀腺結節縱橫比 ＞1、極低回聲、鈣化和淋巴結鈣化、液化及淋巴門消失的超聲特征可提示淋巴結轉移，必要時輔以其他技術明確診斷，有助于術者確定手術范圍和判斷預后。通過收集相關文獻，大部分研究對臨床評估合并HT的PTC患者CLNM術前評估和制定治療方案有一定幫助，但對頸側區淋巴結轉移特征需進一步探究。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：段成鋮負責查閱文獻、撰寫論文；沈珂羽和肖思齊負責收集資料；吳憲吉和于炆希總結歸納；張廣負責確定文章主題并審閱文章。
橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）不僅是最常見的甲狀腺自身免疫性疾病，也是迄今為止最常見的自身免疫性疾病[1]。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是來源于甲狀腺濾泡上皮細胞的分化型甲狀腺癌，是成人甲狀腺癌的最主要類型和兒童甲狀腺癌的全部，多見于30～45歲女性，這與HT多見于30～50歲女性年齡段有重合。自從1955年首次提出HT和PTC存在相關性以來[2]，研究者們對合并HT的PTC的相關性、術前評估及預后分析一直在探索。盡管合并HT的PTC病程緩慢、長期預后良好，但頸部淋巴結轉移仍是與局部復發和遠處轉移相關的重要因素[3]。筆者現檢索合并HT的PTC的相關研究的文獻，了解合并HT的PTC患者的頸部淋巴結轉移的研究現狀、危險因素以及超聲影像特征，旨在為術前區分炎性和惡性淋巴結、指導合并HT的PTC患者的手術范圍尤其是頸部淋巴結清掃范圍的確定提供參考。
1 HT與PTC關系的相關性研究
HT和PTC的關系一直是個有爭議的話題。根據炎癥環境與癌癥的關聯假說，HT患者甲狀腺微環境的特征是淋巴細胞和其他免疫感應細胞的浸潤如趨化因子、細胞因子和生長因子，它們是細胞轉化和腫瘤進展的重要組成部分，這支持HT發生的分子機制可能參與PTC發展的觀點[4]。目前關于二者的關系有兩種不同的觀點。
1.1 HT對甲狀腺癌尤其是PTC發揮著負向作用
Uhliarova等[5]研究發現，在甲狀腺癌患者中，合并HT的PTC患者的概率是其他病理類型甲狀腺癌患者的1.99倍，同時對因甲狀腺疾病行甲狀腺全切除或部分切除術的2 117例患者的資料進行分析發現，HT與甲狀腺癌的相關性顯著高于良性甲狀腺疾病；Konturek等[6]發現，與不合并HT的患者相比，合并HT的患者中PTC患病率增加了3倍，合并HT的PTC患者向Ⅵ區（中央區）淋巴結擴散率是不合并HT的PTC患者的4倍；Xu等[7]通過對39篇文章薈萃分析后發現，合并HT的PTC患者更易發生多灶癌；此外，HT的存在對術前診斷PTC造成困難，HT使甲狀腺在超聲圖像上的腺體回聲不均勻[8]，甲狀腺結節邊界模糊，同時因為HT帶來的炎性淋巴結對術前頸部淋巴結清掃范圍確定增加難度；除了超聲，HT對細針穿刺細胞學檢查在甲狀腺結節診斷中起到負面影響，使PTC的穿刺結果準確率降低[9]。
1.2 HT對PTC發揮積極作用
伴HT的PTC患者通常復發風險低、預后更好，原因可能為：① 伴HT的PTC患者的甲狀腺外延伸、淋巴結轉移率、BRAFV600E突變率較低[7]，即使BRAF突變陽性的PTC，當HT的淋巴細胞浸潤時侵襲性也較低[10]；② 當合并HT時，它存在較多腫大的炎性淋巴結，會增加針對患者更為密切的臨床隨訪[11]，為及時發現疾病進展提供有利信息；③ 合并HT的PTC患者更容易發生多灶癌，所以術者往往采取更激進的根治性手術，使其復發風險低于不合并HT的PTC患者[7]；④ 患者的兩種抗體甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibodies，TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibodies，TgAb）發揮著重要的作用。HT的特征T細胞直接攻擊甲狀腺，導致甲狀腺炎和隨后暴露的甲狀腺抗原，隨后產生抗體[1]，因為TPOAb和TgAb會誘導抗原抗體免疫反應[12]，所以這兩種抗體會參與PTC中表達甲狀腺特異性抗原的癌細胞的破壞[13]，從而減少頸部淋巴結轉移和復發。
從以上研究結果提示，一方面，HT患者可能易患PTC，且PTC合并HT對診斷、疾病發展造成影響，PTC患者的HT率為4.75%~38.4%，而HT患者的PTC率為0.12%~64.3%，需加強隨訪[9]；另一方面，HT也可能成為PTC患者的保護因素，合并HT的PTC患者的甲狀腺外延伸，淋巴結轉移率低，復發風險低，HT也可能成為PTC患者的保護因素。提示在術前對合并HT的PTC患者進行個體化評估，確定更有利于預后的手術方案。
2 合并HT的PTC頸部淋巴結轉移的研究現狀
頸部淋巴結腫大可能是甲狀腺癌的淋巴結轉移，也有可能是良性病變（如甲狀腺炎）的淋巴結炎性，從大體標本的肉眼水平上不易區分[14]。HT本身通常會由于慢性炎癥免疫反應造成頸部淋巴結腫大（良性病變），合并HT的PTC與頸部淋巴結轉移的關系也存在爭議。有研究者[15]認為，淋巴結轉移發生與肥大細胞、M2巨噬細胞和調節性T細胞數目增加以及漿細胞計數減少相關，無論是否共存HT，與其觀點一致的是Kebebew等[16]也報道合并HT和不合并HT的PTC患者頸部淋巴結轉移、遠處轉移和復發方面比較差異無統計學意義。
目前研究報道的頸部淋巴結轉移情況分為中央區淋巴結和頸側區淋巴結。① 關于合并HT的PTC 的中央區淋巴結轉移（Central lymph node metastases，CLNM）情況。雖然合并HT的PTC患者在中央區淋巴結清掃時可清掃到較多中央區淋巴結[17]，但是大部分研究[17-21]發現，與不合并HT的PTC患者相比，合并HT的PTC患者CLNM率（惡性淋巴結數量/清掃的淋巴結數量）低。Paulson等[22]提出，向中央區轉移的淋巴結數目較少是由于同時存在的自身免疫性疾病，以及它對腫瘤擴散到原發病灶區域之外所起的保護作用。在Lai等[14]的觀點中，雖然HT背景下清掃的淋巴結數目多，但惡性淋巴結數目少，從而淋巴結轉移比率低，因為在HT的情況下，能識別出更多的腫大淋巴結將增加對CLNM的關注，從而促使外科醫生在甲狀腺切除時進行更廣泛的中央區淋巴結清掃，從而使手術清掃淋巴結數目多，但并不一定是PTC轉移淋巴結。除了數據統計帶來的淋巴結轉移數目和轉移率的結果，Zhu等[17]發現，HT是多灶性PTC發生CLNM的獨立緩解因素。但是也有研究[6]發現，合并HT的PTC患者CLNM率較不合并HT的PTC患者高4倍（76.4%比22.8%）。② 關于頸側區淋巴結轉移情況的相關研究結果較少。有研究[14]報道，合并HT的PTC和不合并HT的PTC患者的頸側區淋巴結轉移情況比較差異無統計學意義。但是鄭荊洲等[23]在研究微小PTC（最大徑1 cm以下的PTC）時發現，在單純的微小PTC患者中的頸側區淋巴結轉移率明顯低于合并HT的微小PTC患者，即合并HT的微小PTC的患者頸側區淋巴結轉移率更高。還有研究[24]發現，合并HT的PTC的患者頸側區轉移性淋巴結數目少。
通過以上研究分析，合并HT的PTC頸部淋巴結轉移情況仍存在爭議，可能的原因如下[7]：① HT的診斷標準不統一（B超、抗體或病理）；② 原始研究的數量有限；③ 有些研究所使用的淋巴結轉移指標的定義不明確，如淋巴結轉移有CLNM或頸側區淋巴結轉移，或兩者兼有；④ 不同術者手術淋巴結清掃范圍有差別。但是可以提供的參考是，在不合并HT的PTC和合并HT的PTC患者中，頸部淋巴結轉移有差異，所以對合并HT的PTC患者選擇手術范圍時需要結合HT背景帶來的影響，使淋巴結清掃更徹底但也不至于過度清掃。
3 合并HT的PTC頸部淋巴結轉移的臨床相關因素
有觀點表明，HT是PTC發生的危險因素[7]，它更是PTC的一個獨立危險因素[5]，還有研究者[6]認為合并HT的PTC會使頸部CLNM數目增多；但是也有不同觀點[11]認為，合并HT的PTC患者頸側區淋巴結轉移和遠處轉移的發病率較低，在腫瘤擴散中有潛在的保護作用。以上兩種觀點可以理解為，HT是PTC頸部CLNM的危險因素，但在遠處轉移和預后方面發揮了正向積極作用。基于兩種觀點的相關性研究和合并HT的PTC頸部淋巴結轉移的研究現狀，評估合并HT的PTC頸部淋巴結轉移的數目變化是需要結合患者的臨床特征的，因此，探究合并HT的PTC頸部淋巴結轉移危險因素，對于判斷是否有頸部淋巴結轉移和治療方式選擇起到重要的作用。目前有較多研究采用回顧性分析的方法篩選出了與頸部淋巴結轉移相關因素，比如在單因素分析結果顯示，甲狀腺腫瘤直徑較大、多灶癌、年輕患者、BRAFV600E基因突變和腺外侵犯（如脈管、肌肉）與CLNM發生有關[25-28]，其中部分研究[26-28]進一步進行多因素分析結果顯示，腫瘤直徑較大、脈管侵犯、男性、多灶癌、BRAFV600E基因突變、TPOAb和TgAb水平高是頸部CLNM發生的獨立危險因素。現筆者從目前研究較多的特征如人口學特征（性別、年齡、種族）、臨床特征（甲狀腺結節的大小、病灶數目、位置）、血清學檢驗指標（TPOAb、TgAb、促甲狀腺激素）及分子水平（BRAFV600E基因突變等）這幾個方面進行總結。
3.1 與患者人口學特征有關的因素
3.1.1 性別
HT多發生在女性，在一項研究中發現，合并HT的PTC男性比例明顯低于女性患者[29]，這可能與雌、孕激素有關[30]。合并HT的PTC男性患者的發病率雖然較低，但在頸部淋巴結轉移率方面男性明顯高于女性，提示男性患者是合并HT的PTC頸部淋巴結轉移的高危人群[21, 31-32]。有研究者[13]報道，合并HT的PTC的男性與女性相比，CLNM的風險增加3倍。綜上，雖然合并HT的PTC中女性患者較多，但是男性患者的PTC侵襲性更強，所以在確定男性合并HT的PTC患者手術范圍時可考慮選擇更為廣泛的手術方式。
3.1.2 年齡
趙凱軍等[33]根據不同超聲圖像下HT分型（分為腺體粗糙型、彌漫散在小結節型、彌漫中結節型、彌漫回聲減低型、大片狀回聲減低型及散在大結節伴腺體回聲減低型6型）研究與年齡分布的關系發現，腺體粗糙型合并甲狀腺癌（未具體研究甲狀腺癌病理分型）的比例高于其他甲狀腺疾病，且腺體粗糙型以30～50歲組多見，該研究提出，各型HT的年齡分布與各型HT合并其他甲狀腺疾病情況具有一定聯系，可根據年齡分布初步判斷可能的HT類型。不同年齡段之間合并HT的PTC患者頸部淋巴結情況仍有爭議，有研究者[14]按年齡組比較合并HT和不合并HT的PTC患者，在30～39歲、40～49歲或50～59歲的患者中發現，切除的淋巴結數目、惡性淋巴結數目或淋巴結轉移率比較差異并不存在統計學意義的差異，在18～29歲和60歲以上的合并HT的PTC患者中淋巴結切除數目高于不合并HT的PTC患者，但淋巴結轉移率低。但是有研究者[20-21, 34-35]報道，年齡與合并HT的PTC患者發生CLNM有關，但是不同研究關于年齡的臨界值不同，如患者年齡 <38歲[34]、＜45歲[20]、<55歲[21, 35]是合并HT的PTC患者發生CLNM的獨立危險因素。總體而言，大部分研究證明較年輕合并HT的PTC患者發生CLNM的風險更高，但是各研究中對于年齡分層結果不一，一般是結合數據統計情況和依據指南的年齡分層[36]，不過都還需要更多數據探究合并HT的PTC患者頸部淋巴結轉移的年齡最佳截斷值。
3.2 腫瘤臨床特征如腫瘤結節大小和病灶數目
3.2.1 腫瘤結節大小
淋巴結轉移的風險受腫瘤結節大小影響。研究者們[12, 20-21, 37]發現，腫瘤結節直徑 >1 cm是合并HT的PTC發生CLNM的風險因素。另有研究者[12]報道，與腫瘤結節直徑0～0.5 cm者相比，直徑1～2 cm和 >2 cm的腫瘤結節發生CLNM的風險分別增加6.947倍和5.880倍；同樣丁金旺等[34]發現，患側病灶最大徑 >5 mm是患側發生CLNM的獨立危險因素。綜合文獻報道，大部分研究認為結節直徑 ＞1 cm可看作CLNM發生的危險因素，但研究均不能確定結節大小的最佳截斷值。
3.2.2 病灶數目
淋巴結轉移風險也受病灶數目影響。合并HT的PTC患者多病灶發生率高，且患側多灶癌是患側發生CLNM的獨立危險因素[21]。多灶癌的定義是在1個或2個甲狀腺葉中存在2個或更多的腫瘤灶。甲狀腺包膜浸潤以單灶型為主，而在多灶型腫瘤中病變通常累及兩側腺葉的中央或下極，更靠近中央區淋巴結位置，這種病變的位置在很大程度上反映了從甲狀腺到CLNM路線的認識[38]。除了超聲圖像可判斷多灶性，Dong等[39]發現，細胞角蛋白-19表達升高、BRAF突變和原癌基因酪氨酸激酶受體/PTC重排的存在是合并HT的多灶性PTC的指標，進一步還發現合并HT的PTC患者TPOAb >1 300 U/mL時，多灶性PTC的CLNM發生率明顯高于單灶性PTC。與其觀點一致的同時，還有研究者[40]提出TPOAb >1 300 U/mL時建議行甲狀腺全切除術。
3.3 血清學檢驗指標TPOAb和TgAb
有研究者[12]發現，HT所引起抗體狀態（TPOAb和TgAb是否共存、存在水平）也是一個重要的獨立危險因素，這與邱麗湞等[28]觀點一致，即TgAb和 TPOAb是合并HT的PTC患者發生CLNM的獨立危險因素。其中TgAb水平 >1.150 U/mL與合并HT的PTC患者CLNM顯著相關[41]，TPOAb >140 U/mL被認為可預測多灶性PTC的發生。
TPOAb和TgAb這兩種抗體，除了作為CLNM的危險因素，還有研究認為這兩種抗體對預后和遠處轉移發揮了積極作用。有研究者[42]認為，TgAb單因素陽性及TgAb、TPOAb共陽性為PTC發生遠處轉移的保護因素[43]，雖然甲狀腺自身免疫性抗體陽性的PTC患者轉移性頸部淋巴結數目較多，但這種影響僅限于中央區淋巴結并非頸側區淋巴結，并且通過血行轉移到骨、肺的遠處轉移率降低。進一步討論TgAb和TPOAb這兩種抗體誰發揮主導作用問題，有研究者[35]認為，高水平TPOAb似乎對伴HT的PTC患者有保護作用；與其觀點一致的是Vasileiadis等[44]研究顯示，TgAb陽性PTC患者頸部淋巴結轉移發生率顯著高于TgAb陰性患者，但TPOAb對腫瘤保護作用可抵消TgAb對腫瘤進展的作用。通過綜述的相關文獻結果，是否可以認為抗體狀態改變可以作為合并HT的PTC發生的危險因素，卻對預后和遠處轉移發揮了積極的作用，這些問題有待進一步研究，但為探究合并HT的PTC淋巴結轉移規律提供了參考指標。
3.4 分子水平的發現
除了以上臨床特征作為CLNM的危險因素，有研究者還從分子水平進行了探索，Lubin等[45]在體外實驗中驗證了HT的存在可通過增加程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）增加了CLNM的風險；然而也有相反的觀點[46]則認為HT使PTC中的PD-L1表達陽性率明顯降低，是PTC發生的抑制性因素。關于BRAFV600E突變基因檢測用于輔助診斷PTC近年來廣泛使用，雖然有研究[47]報道BRAFV600E突變率在合并HT的PTC中更低，但是有研究[48]表明，BRAFV600E突變是合并HT的PTC患者發生CLNM的重要危險因素。還有更多相關分子機制需要進一步探究。
綜上，雖有較多研究提出了一些特征與頸部淋巴結轉移的相關因素，但多集中在研究頸部CLNM發生的危險因素，至于頸側區淋巴結轉移危險因素目前發現較少，只檢索到了Liang等[13]報道了促甲狀腺激素水平是HT患者頸側區淋巴結轉移的影響因素，有待進一步關注。
4 伴頸部淋巴結轉移的合并HT的PTC在超聲影像學下的特征
合并HT的PTC的術前診斷方法多依賴于聯合檢測，常用的為血清學和超聲。HT的血清學特征是甲狀腺功能減退、血清TgAb和TPOAb水平，PTC的超聲特征則為實性結節、低回聲或極低回聲、邊界欠清、縱橫比 ＞1等。為了能在術前發現合并HT的PTC患者的頸部淋巴結轉移情況以對手術范圍提供參考，超聲作為常規檢查，有費用低和方便的優點，且有研究者[49]發現其影像特征表現的結果與術后病理結果的準確性比較一致。因此，有較多研究者探討超聲圖像特征在預測合并HT的PTC頸部淋巴結轉移中的重要價值。
首先探討的是合并HT的PTC患者甲狀腺結節的超聲圖像特征對頸部淋巴結轉移的預測意義。Kim等[50]證實，甲狀腺結節縱橫比 ＞1、極低回聲、微鈣化、邊界模糊不清為合并HT的PTC發生淋巴結轉移的超聲惡性特征，這與林婉玲等[51]的研究結果顯示結節呈極低回聲、點狀鈣化及甲狀腺外侵犯對有HT背景的PTC患者CLNM具有較好的預測價值相一致。但是因為HT濾泡上皮細胞嗜酸性及彌漫性淋巴細胞浸潤，導致腺泡細胞不同程度破壞和纖維化，即HT的炎性結節可能會掩蓋PTC結節，甲狀腺在超聲圖像上腺體回聲不均勻，使PTC結節與PTC頸部淋巴結轉移相關圖像特征的特異程度顯著減低，二維超聲圖像表現僅3.7%正常[50]，與HT背景下PTC結節邊界不清晰觀點一致的是，吳佳奇等[8]證實了合并HT的PTC結節邊界在淋巴結轉移中不具有重要的意義。HT會因為自身免疫反應引起炎性淋巴結腫大[19]，PTC的轉移性淋巴結也會變大，那么術前區分炎性淋巴結和轉移淋巴結在常規超聲下的特征顯得尤其重要。單純PTC的轉移性淋巴結在超聲下可表現為圓形、內部鈣化、局灶性或彌漫性強回聲[19]。楊濤等[52]發現，合并HT的PTC炎性增生淋巴結與轉移性淋巴結的超聲特征是有重疊的，即在淋巴結大小、邊緣和長短徑方面沒有特異性，但是值得關注的是，淋巴結鈣化、液化及淋巴門消失的超聲特征在轉移性淋巴結中存在特異性[53]。
但是也有研究提出超聲是有局限性的，如有研究[54-55]發現，由于HT引起頸部淋巴結反應性增生和甲狀腺體積增大，導致超聲對CLNM的診斷準確率沒有對頸側區淋巴結轉移的診斷準確率高。因此，還需借助其他技術輔助超聲檢查提高合并HT的PTC頸部淋巴結轉移術前檢查的準確率，如超聲灰度比[56]、超聲彈性成像技術[57]、造影增強超聲[3]。造影增強超聲是近10年來發展起來的超聲檢查技術，通過靜脈注射超聲造影劑，可闡明微血管系統并提高HT背景下甲狀腺結節的性質、提高診斷準確性以及對CLNM的預測[3]。在Fang等[58]研究中顯示，超強化、向心灌注和環形強化是惡性淋巴結與良性淋巴結鑒別的獨立超聲造影特征。因此，在發揮常規超聲圖像特征對伴HT的PTC患者的頸部淋巴結轉移的診斷作用時可輔以造影增強超聲的圖像特征。除此之外，當在超聲下觀察到可疑甲狀腺結節和淋巴結時，為了明確手術指征，降低HT背景下帶來的影響，應聯合細針穿刺細胞學檢測[55]。綜上，對于初診和定期復查患者，頸部超聲是方便和可靠性的檢查；對于術前評估時需輔以其他技術如細針穿刺細胞學來明確診斷，判斷行手術治療的必要性。
5 總結與展望
合并HT的PTC患者與不合并HT的PTC患者相比，可清掃到更多腫大淋巴結，但CLNM率低，頸側區淋巴結轉移情況的研究結果較少；甲狀腺結節直徑較大、多灶、男性、年輕患者、TPOAb和TgAb水平高、腺外侵犯可作為術前評估合并HT的PTC頸部淋巴結轉移的危險因素，有助于患者手術方案的個體化制定；超聲檢查現已廣泛使用，HT的存在對超聲圖像中甲狀腺結節和淋巴結診斷產生影響，甲狀腺結節縱橫比 ＞1、極低回聲、鈣化和淋巴結鈣化、液化及淋巴門消失的超聲特征可提示淋巴結轉移，必要時輔以其他技術明確診斷，有助于術者確定手術范圍和判斷預后。通過收集相關文獻，大部分研究對臨床評估合并HT的PTC患者CLNM術前評估和制定治療方案有一定幫助，但對頸側區淋巴結轉移特征需進一步探究。
重要聲明
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