食管胃結合部腺癌發病率逐年升高，胃腸外科及胸外科越來越重視其外科治療。《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018年版）》對食管胃結合部腺癌的定義、分型、手術入路、淋巴結清掃、消化道重建、新輔助治療等外科治療領域的核心問題進行分析并給出了推薦意見，但針對這些問題仍有一些爭議。筆者對食管胃結合部腺癌的相關共識、爭議問題及近年相關的研究進展進行討論。
引用本文： 胡建昆, 陳小龍. 食管胃結合部腺癌外科治療爭議、共識及進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(10): 1153-1158. doi: 10.7507/1007-9424.202309026 復制
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食管胃結合部（esophagogastric junction，EGJ）腺癌是食管與胃連接處的惡性腫瘤，近30年來，其發病率逐年升高。筆者團隊納入四川大學華西醫院1988–2012年間的5 053例胃癌和下段食管癌病例分析發現，近25年來，我國EGJ腺癌發病率從22.3%逐漸升高至35.7%[1]。EGJ腺癌的外科治療一直是胃癌外科和胸外科醫師共同關注的重要話題，并共同編寫了《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018年版）》（以下簡稱“《共識》”）[2]，在一定程度上統一了胃癌外科和胸外科關于EGJ腺癌的診斷標準、手術治療策略、輔助治療等重要問題的認識。但是在EGJ腺癌的定義與分型、手術入路選擇、淋巴結清掃范圍、消化道重建方式、新輔助治療等方面仍存在較多問題值得探討。
1 EGJ腺癌的定義、分型與分期
1.1 EGJ的定義
EGJ是一個復雜的解剖區域，從外科學、內鏡檢查、組織學、生理學、影像學等不同角度有不同的定義。從外科學解剖角度而言，一般認為由管狀食管與囊狀胃形成的一條虛擬解剖交界線為EGJ，這也是《共識》[2]認可的定義，這在上消化道造影中也能夠比較容易辨識；而在內鏡觀察中，EGJ則定義為食管遠端柵狀血管末梢或胃黏膜皺襞的上緣；組織學角度則認為，EGJ是食管黏膜鱗狀上皮與胃黏膜柱狀上皮的交界線，這也可以在內鏡下通過觀察食管黏膜與胃黏膜的不同顏色來區分，即食管黏膜為光滑偏白色，而胃黏膜為稍粗糙偏粉紅色；從生理學角度看，則可通過食管下段測壓法找到食管下括約肌的最遠端作為EGJ。
在以上這些定義中，我們認為以外科學解剖交界線來定義EGJ更有利于外科治療方案的制定與手術解剖。EGJ腺癌則是位于EGJ區域的惡性腫瘤。根據世界衛生組織[3]的定義，跨越EGJ的腺癌才能認為是EGJ腺癌。
1.2 EGJ腺癌的分型
由于EGJ腺癌獨特且復雜的解剖結構，且涉及胸外科和胃癌外科專業，為更精準地制定外科治療方案，對EGJ腺癌的分型顯得尤為重要。
日本學者Nishi等[4]將EGJ上下2 cm以內區域的癌進行分型，即“Nishi分型”。該分型將EGJ癌分為主要位于食管側的E型、偏于食管側的EG型、跨越食管和胃的E=G型、偏于胃側的GE型和主要位于胃側的G型。但由于該分型針對的腫瘤直徑需要＜4 cm，所覆蓋的區域較小。然而我國大部分EGJ癌偏晚期，直徑超過4 cm，因此Nishi分型主要應用于日本，而在我國使用受到較大限制。
德國學者Siewert等[5]提出的“Siewert分型”，將腫瘤中心位于EGJ上下5 cm范圍內的腺癌分為3種亞型：Siewert Ⅰ型，腫瘤中心位于EGJ近端1～5 cm范圍內；Siewert Ⅱ型，腫瘤中心位于EGJ近端1 cm至遠端2 cm范圍內；Siewert Ⅲ型，腫瘤中心位于EGJ遠端2～5 cm范圍內。目前Siewert分型被國內外學者廣泛認可并應用，它對指導EGJ腺癌的外科治療具有重要作用。但是Siewert分型的底層依據并不清楚，該分型在學術界仍然存在一些爭議問題，特別是針對Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的手術入路、淋巴結清掃等尚未達成廣泛的行業共識。
國內的改良EGJ癌分型，國內研究者考慮到食管受累的長度與外科治療密切相關，因此提出基于食管浸潤長度的改良EGJ癌分型[6]。該改良分型中將腫瘤上緣或下緣累及EGJ區域的惡性腫瘤均被認為是EGJ癌，腫瘤上緣位于EGJ上>3.0 cm為Ⅰ型，腫瘤上緣位于EGJ上0～3 cm范圍內為Ⅱ型，腫瘤上緣位于EGJ下0～2 cm為Ⅲ型。該分型對于指導EGJ癌外科治療的手術入路選擇、淋巴結清掃范圍等臨床實踐具有較好的便捷性，但并未體現出EGJ癌分型的深層次依據。
上述EGJ腺癌的分型系統各有利弊，是否真正適用于我國EGJ腺癌患者值得深入思考。《共識》[2]指出，Siewert分型仍是目前我國普遍使用的分型方式，對手術入路的制定有較好的指導價值。但無論哪種分型，都需滿足我國EGJ腺癌患者的臨床診療需求，既能反映腫瘤的生物學特性，又能為外科治療方案的制定提供堅實的證據支撐，還可以為患者的預后預測提供可靠參考，這需要設計前瞻性多中心大樣本臨床研究與基礎研究來論證。
1.3 EGJ腺癌的分期
針對EGJ腺癌的分期系統是采用胃癌或食管癌分期系統既往亦有較大爭議。筆者團隊前期的多中心回顧性研究[7]顯示，胃癌TNM分期系統更適合于Siewert Ⅱ型和Ⅲ型EGJ腺癌。目前，隨著美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）第8版分期系統的發布，在胃癌指南及食管和EGJ癌指南中均認為，EGJ腺癌根據其腫瘤中心所處的部位采用不同的TNM分期系統，即腫瘤中心位于EGJ下2 cm以內的EGJ腺癌，按照食管癌的TNM分期系統進行分期；腫瘤中心位于EGJ以下2 cm以遠的EGJ腺癌，按照胃癌TNM分期系統進行分期[8-9]。按照AJCC/UICC第8版TNM分期，Siewert Ⅱ型則應按照食管癌TNM分期系統分期。但國內胸外科和胃腸外科專家關于Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的分期歸屬問題尚未取得一致意見[10]。
隨著分子遺傳學的發展，腫瘤的遺傳特征可能是以后EGJ腺癌分期系統的關注重點和重要依據。
2 下縱隔淋巴結清掃與手術入路
EGJ腺癌的手術入路選擇主要關注手術吻合的安全性、淋巴結清掃的徹底性、食管切緣的安全性和術后并發癥的可控性。根據Siewert分型，目前研究發現，Siewert Ⅰ型EGJ腺癌具有較高的縱隔淋巴結轉移風險。如Siewert等[11]回顧性分析了1 602例EGJ腺癌患者的臨床病理信息發現，縱隔淋巴結轉移率在Siewert Ⅰ型為65%（下縱隔50%，中縱隔10%，上縱隔5%）、Ⅱ型為12%（下縱隔11%，中縱隔1%）、Ⅲ型為6%（下縱隔5%，中縱隔1%）。
Siewert Ⅰ型EGJ腺癌若采用經腹入路手術治療，對于徹底清掃縱隔淋巴結、達到安全的食管切緣水平及保障食管空腸吻合的安全性均十分困難。因此，Siewert Ⅰ型EGJ腺癌適合由胸外科主刀經右胸入路進行手術，以保障徹底的縱隔淋巴結清掃和足夠的食管切緣，這一點已得到業內認可。
Siewert Ⅲ型EGJ腺癌發生縱隔淋巴結轉移風險較低，而腹腔內胃周淋巴結轉移風險增高，且一般食管受累平面相對較低。筆者團隊前期回顧性分析[12]發現，對于Siewert Ⅲ型EGJ腺癌經腹入路手術的5年總生存率為53%，而經胸入路5年總生存率僅為33%（P=0.010）。目前經腹入路治療Siewert Ⅲ型EGJ腺癌更合適，已無明顯爭議。
Siewert Ⅱ型EGJ腺癌存在較大爭議，它具有一定的縱隔淋巴結轉移風險，食管受累平面亦可能較高，選擇經腹、經胸或是胸腹聯合入路尚存一定爭議。① 關于縱隔淋巴結轉移風險。Siewert等團隊[13]分析了1 002例EGJ腺癌患者的臨床病理信息發現，在271例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者中29例（10.7%）患者有下縱隔淋巴結轉移。日本研究者[14]在一項回顧性多中心臨床研究中納入了400例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者，其中208例患者接受下縱隔淋巴結清掃，結果發現有37例（17.7%）患者存在下縱隔淋巴結轉移，且縱隔淋巴結復發率為5.8%。國內研究者[15]納入547例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者，顯示22例（4%）患者存在下縱隔淋巴結轉移，3例（0.55%）患者存在中縱隔淋巴結轉移，并且與食管黏膜下靜脈叢受累范圍明顯相關，在91例食管黏膜下靜脈穿支區受累的患者中有18例（19.8%）患者存在下縱隔淋巴結轉移，此研究結果提示，應重視胃鏡檢查時食管黏膜下靜脈叢的受累范圍。國內另有研究[16]回顧性納入89例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者，均采用經腹入路手術，結果發現，下縱隔淋巴結轉移率為10.1%（9/89）。② 關于手術入路。筆者團隊前期回顧性分析[12]發現，對于Siewert Ⅱ型EGJ腺癌經腹入路手術的5年總生存率為48%，而經胸入路5年總生存率為38%。亦有國內研究者[17]針對Siewert Ⅱ/Ⅲ型EGJ腺癌經胸和經腹入路進行對比，顯示兩種入路的長期生存比較差異無統計學意義，但經胸入路術后并發癥顯著增多。另有納入158例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者的研究[18]報道經腹和經胸入路手術，經胸入路手術者5年總生存率為35.1%， 經腹入路手術者5年總生存率為43.2%，雖然二者差異無統計學意義，但在淋巴結清掃和并發癥控制方面，經腹入路優勢明顯。日本JCOG9502研究[19]針對Siewert Ⅱ型EGJ腺癌亞組分析提示，與經左胸腹聯合入路相比，經腹入路手術后并發癥率更低（P=0.008），且長期生存率有一定優勢但差異無統計學意義。因此，Siewert Ⅱ型EGJ腺癌手術入路的制定，需要根據腫瘤大小、食管受累平面、縱隔淋巴結轉移情況、患者手術耐受能力等綜合考量。《共識》[2]推薦，食管受累長度＜3 cm的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌首選經腹食管膈肌裂孔入路，食管受累長度超過3 cm者推薦經上腹右胸入路。第6版《日本胃癌治療指南》[20]指出，對于cT2～4期無中上縱隔淋巴結轉移臨床證據的EGJ癌（Nishi分型）患者而言，食管受累長度＜2 cm，特別是＜1 cm時，縱隔淋巴結轉移率低，適合經腹食管膈肌裂孔入路；而食管受累長度2～4 cm時，No.110組淋巴結轉移風險較高，但中上縱隔淋巴結轉移風險低，可考慮經腹或經胸入路手術；但當食管受累長度超過4 cm時，中上縱隔淋巴結轉移風險均增高，適合經右胸入路[20-21]。但《日本胃癌治療指南》也明確指出，上述手術入路方案的設計仍需要長期隨訪結果予以論證。我國《胃癌診療指南（2022年版）》[22]也指出，腫瘤侵犯食管長度＜3 cm時推薦經腹經膈肌裂孔手術，侵犯食管長度＞3 cm且可能是治愈手術時應考慮開胸手術。
3 胃切除范圍及消化道重建方式
不同EGJ腺癌亞型由于其解剖部位不同，恰當的手術切除范圍及對應的重建方式亦不同。
對于Siewert Ⅰ型EGJ腺癌，由于解剖平面更高，需進行經胸食管切除及近端胃大部切除，然后進行殘胃食管吻合重建，這一點目前已無明顯爭議。
對于Siewert Ⅱ型EGJ腺癌，日本研究者[23]針對86例Siewert Ⅱ型進展期EGJ腺癌患者行全胃切除術后發現，No.4d、5、6組淋巴結轉移率非常低，因此提出，近端胃大部切除是Siewert Ⅱ型進展期EGJ腺癌的可選治療方案。另有日本研究者[24]納入2 807例腫瘤直徑＜4 cm的EGJ癌患者進行分析后認為，預防性地進行遠端胃淋巴結清掃并非必須。而Kurokawa等[21]提出，若腫瘤直徑＞6 cm時則No.4d、5、6組淋巴結轉移率會升高，此時建議行全胃切除術。國內多中心回顧性臨床研究[25]納入385例近端胃癌和EGJ腺癌患者進行開腹或腹腔鏡近端胃大部切除術得出，腹腔鏡近端胃切除術可應用于近端胃癌和EGJ腺癌的治療，具有較好安全性和近期療效，但遠期生存情況還有待隨訪論證。《共識》[2]推薦，對于Siewert Ⅱ型且直徑＞4 cm及Siewert Ⅲ型EGJ腺癌，特別是進展期腫瘤，則建議行全胃切除術；若Siewert Ⅱ型且直徑＜4 cm的Ⅲ型EGJ腺癌則可考慮選擇近端胃大部切除術。
對于Siewert Ⅱ型及Ⅲ型EGJ腺癌的胃切除范圍，其本質仍是在近端胃大部切除和全胃切除術的長期生存與生活質量中做出權衡。近端胃大部切除術在反流癥狀方面控制欠佳，導致術后生活質量受到影響，但能夠保留部分胃的功能，如消化及營養吸收、內因子的分泌；而全胃切除術后反流癥狀相對較輕，生活質量較高，但胃的功能缺失，同時全胃切除范圍廣泛，手術難度更高，手術創傷更大，術后并發癥風險相對更高。因此，如果Siewert Ⅱ型及Ⅲ型EGJ腺癌選擇近端胃大部切除術需要充分考慮殘胃容量及生活質量的問題，可能需要選擇管狀胃、雙通道、雙肌瓣等重建方式以減少反流癥狀。國內研究者[26]報道，EGJ腺癌行近端胃大部切除術采用管狀胃吻合重建和雙通道吻合重建抗反流效果滿意，雙通道吻合雖然延長了手術時間，但并未增加術后吻合口狹窄發生的風險，且更有利于患者術后營養恢復，其優勢更為明顯；全胃切除術還需要考慮吻合張力的問題，可能需要進行小腸系膜裁剪以緩解吻合張力。而且開腹、腹腔鏡輔助或全腹腔鏡手術均是EGJ腺癌的治療方式，但建議在經驗豐富的單位開展全腹腔鏡下手術。國內有研究者[27]納入126例EGJ腺癌患者接受全腹腔鏡全胃切除術，分別采取π形吻合、overlap吻合及雙通道吻合3種重建方式，結果顯示，3種重建方式均安全、可行，且預后相近，而雙通道吻合相對更具優勢。
對于EGJ腺癌的切除范圍，我國《胃癌診療指南（2022年版）》[22] 并未給出較多的推薦意見，但指出，對于腫瘤中心位于EGJ上下2 cm以內且長徑＜4 cm的EGJ癌可以選擇近端胃切除及下部食管切除或者全胃切除術及下部食管切除；對于cT1期腫瘤推薦清掃淋巴結范圍為No.1、2、3、7、9、19、20組淋巴結，cT2～4期腫瘤推薦清掃淋巴結范圍為No.1、2、3、7、8a、9、11p、11d、19、20組淋巴結；對于腫瘤中心位于EGJ以上者追加清掃下縱隔淋巴結。第6版《日本胃癌治療指南》[20]指出，對于EGJ腺癌，弱推薦行近端胃大部切除術。
EGJ腺癌食管切緣距離仍是外科治療的爭議問題。意大利一項多中心回顧性臨床研究[28]納入145例胃癌或EGJ癌患者進行分析，結果顯示，對T1期患者，食管切緣距離＜2 cm為切緣陽性的風險因素，對于T2～4期患者，食管切緣距離＜3 cm為切緣陽性的獨立風險因素。美國一項前瞻性研究[29]納入505例Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型EGJ腺癌患者，分析食管切緣距離與患者預后的關系，結果發現，標本離體后測量食管切緣距離超過3.8 cm能夠改善T2期及以上患者的預后。日本研究者[30]納入140例Siewert Ⅱ、Ⅲ型EGJ腺癌患者，結果發現，食管切緣超過2 cm的患者預后更佳。在《Siewert Ⅱ型食管胃結合部腺癌腔鏡手術治療中國專家共識（2019版）》[10]中推薦，對于cT1的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切緣距離至少2 cm，對cT2～4期的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切緣距離至少5 cm，但該推薦意見的專家贊同率較低（僅44.2%），主要是胃腸外科專家的贊同率較低。《共識》[2]推薦，對于Siewert Ⅰ型和食管受累長度超過3 cm的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切緣距離至少5 cm，而對于Siewert Ⅲ型和食管受累長度＜3 cm的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切緣距離至少2 cm，并強烈建議常規實施切緣冰凍病理檢查，以確保切緣的安全性。
4 EGJ腺癌的新輔助治療
新輔助治療理念已廣泛應用于進展期胃癌的圍術期治療中，并在我國《胃癌診療指南（2022年版）》[22]得到推薦。對于EGJ腺癌而言，單純針對EGJ腺癌新輔助治療的研究偏少，通常是將胃癌或食管癌一并納入臨床研究中進行分析。國內有研究者[31]針對進展期Siewert Ⅱ、Ⅲ型EGJ腺癌患者設計了隨機對照試驗，納入132例患者，新輔助治療方案為奧沙利鉑聯合卡培他濱（XELOX）方案聯合同步放射治療，結果發現，接受新輔助治療患者的3年總生存率為63.4%、無病生存率為52.4%，分別顯著高于直接手術患者的52.2%和39.1%。還有研究[32]對比了接受XELOX方案的新輔助化學藥物治療和直接手術的可切除局部進展期EGJ腺癌患者預后情況，接受新輔助治療的患者術后腹腔局部復發率更低，但遠期總生存率和無病生存率二者比較差異無統計學意義。《共識》[2]推薦，新輔助化學藥物治療在局部進展期預期可R0切除的EGJ腺癌患者中可優先考慮，因新輔助放化療的效果不確切而未給出確切推薦意見。在第6版《日本胃癌治療指南》[20]中，EGJ腺癌的新輔助治療并無確切的推薦意見。法國一項Ⅱ期臨床試驗[33]納入32例錯配修復蛋白缺失或微衛星高度不穩定胃癌或EGJ腺癌患者，實施利尤單抗和伊匹木單抗新輔助雙免疫治療，結果顯示，病理完全緩解率高達58.6%，提示對于高度選擇性的胃癌或EGJ腺癌患者新輔助免疫治療的前景值得期待。
5 總結
EGJ腺癌的發病率已逐年升高，需要引起學術界更多的關注，但目前尚未完全達成針對EGJ腺癌規范、統一的業內認識。聯合多中心、多學科開展針對EGJ腺癌的回顧性或前瞻性臨床研究及基礎研究，進一步闡明其獨特的生物學行為，并挖掘其遺傳分子特征，是深入理解EGJ腺癌本質及提高EGJ腺癌患者診療效果的重要舉措。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胡建昆負責審校及修改本文，陳小龍負責查閱文獻及撰寫本文。
食管胃結合部（esophagogastric junction，EGJ）腺癌是食管與胃連接處的惡性腫瘤，近30年來，其發病率逐年升高。筆者團隊納入四川大學華西醫院1988–2012年間的5 053例胃癌和下段食管癌病例分析發現，近25年來，我國EGJ腺癌發病率從22.3%逐漸升高至35.7%[1]。EGJ腺癌的外科治療一直是胃癌外科和胸外科醫師共同關注的重要話題，并共同編寫了《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018年版）》（以下簡稱“《共識》”）[2]，在一定程度上統一了胃癌外科和胸外科關于EGJ腺癌的診斷標準、手術治療策略、輔助治療等重要問題的認識。但是在EGJ腺癌的定義與分型、手術入路選擇、淋巴結清掃范圍、消化道重建方式、新輔助治療等方面仍存在較多問題值得探討。
1 EGJ腺癌的定義、分型與分期
1.1 EGJ的定義
EGJ是一個復雜的解剖區域，從外科學、內鏡檢查、組織學、生理學、影像學等不同角度有不同的定義。從外科學解剖角度而言，一般認為由管狀食管與囊狀胃形成的一條虛擬解剖交界線為EGJ，這也是《共識》[2]認可的定義，這在上消化道造影中也能夠比較容易辨識；而在內鏡觀察中，EGJ則定義為食管遠端柵狀血管末梢或胃黏膜皺襞的上緣；組織學角度則認為，EGJ是食管黏膜鱗狀上皮與胃黏膜柱狀上皮的交界線，這也可以在內鏡下通過觀察食管黏膜與胃黏膜的不同顏色來區分，即食管黏膜為光滑偏白色，而胃黏膜為稍粗糙偏粉紅色；從生理學角度看，則可通過食管下段測壓法找到食管下括約肌的最遠端作為EGJ。
在以上這些定義中，我們認為以外科學解剖交界線來定義EGJ更有利于外科治療方案的制定與手術解剖。EGJ腺癌則是位于EGJ區域的惡性腫瘤。根據世界衛生組織[3]的定義，跨越EGJ的腺癌才能認為是EGJ腺癌。
1.2 EGJ腺癌的分型
由于EGJ腺癌獨特且復雜的解剖結構，且涉及胸外科和胃癌外科專業，為更精準地制定外科治療方案，對EGJ腺癌的分型顯得尤為重要。
日本學者Nishi等[4]將EGJ上下2 cm以內區域的癌進行分型，即“Nishi分型”。該分型將EGJ癌分為主要位于食管側的E型、偏于食管側的EG型、跨越食管和胃的E=G型、偏于胃側的GE型和主要位于胃側的G型。但由于該分型針對的腫瘤直徑需要＜4 cm，所覆蓋的區域較小。然而我國大部分EGJ癌偏晚期，直徑超過4 cm，因此Nishi分型主要應用于日本，而在我國使用受到較大限制。
德國學者Siewert等[5]提出的“Siewert分型”，將腫瘤中心位于EGJ上下5 cm范圍內的腺癌分為3種亞型：Siewert Ⅰ型，腫瘤中心位于EGJ近端1～5 cm范圍內；Siewert Ⅱ型，腫瘤中心位于EGJ近端1 cm至遠端2 cm范圍內；Siewert Ⅲ型，腫瘤中心位于EGJ遠端2～5 cm范圍內。目前Siewert分型被國內外學者廣泛認可并應用，它對指導EGJ腺癌的外科治療具有重要作用。但是Siewert分型的底層依據并不清楚，該分型在學術界仍然存在一些爭議問題，特別是針對Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的手術入路、淋巴結清掃等尚未達成廣泛的行業共識。
國內的改良EGJ癌分型，國內研究者考慮到食管受累的長度與外科治療密切相關，因此提出基于食管浸潤長度的改良EGJ癌分型[6]。該改良分型中將腫瘤上緣或下緣累及EGJ區域的惡性腫瘤均被認為是EGJ癌，腫瘤上緣位于EGJ上>3.0 cm為Ⅰ型，腫瘤上緣位于EGJ上0～3 cm范圍內為Ⅱ型，腫瘤上緣位于EGJ下0～2 cm為Ⅲ型。該分型對于指導EGJ癌外科治療的手術入路選擇、淋巴結清掃范圍等臨床實踐具有較好的便捷性，但并未體現出EGJ癌分型的深層次依據。
上述EGJ腺癌的分型系統各有利弊，是否真正適用于我國EGJ腺癌患者值得深入思考。《共識》[2]指出，Siewert分型仍是目前我國普遍使用的分型方式，對手術入路的制定有較好的指導價值。但無論哪種分型，都需滿足我國EGJ腺癌患者的臨床診療需求，既能反映腫瘤的生物學特性，又能為外科治療方案的制定提供堅實的證據支撐，還可以為患者的預后預測提供可靠參考，這需要設計前瞻性多中心大樣本臨床研究與基礎研究來論證。
1.3 EGJ腺癌的分期
針對EGJ腺癌的分期系統是采用胃癌或食管癌分期系統既往亦有較大爭議。筆者團隊前期的多中心回顧性研究[7]顯示，胃癌TNM分期系統更適合于Siewert Ⅱ型和Ⅲ型EGJ腺癌。目前，隨著美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）第8版分期系統的發布，在胃癌指南及食管和EGJ癌指南中均認為，EGJ腺癌根據其腫瘤中心所處的部位采用不同的TNM分期系統，即腫瘤中心位于EGJ下2 cm以內的EGJ腺癌，按照食管癌的TNM分期系統進行分期；腫瘤中心位于EGJ以下2 cm以遠的EGJ腺癌，按照胃癌TNM分期系統進行分期[8-9]。按照AJCC/UICC第8版TNM分期，Siewert Ⅱ型則應按照食管癌TNM分期系統分期。但國內胸外科和胃腸外科專家關于Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的分期歸屬問題尚未取得一致意見[10]。
隨著分子遺傳學的發展，腫瘤的遺傳特征可能是以后EGJ腺癌分期系統的關注重點和重要依據。
2 下縱隔淋巴結清掃與手術入路
EGJ腺癌的手術入路選擇主要關注手術吻合的安全性、淋巴結清掃的徹底性、食管切緣的安全性和術后并發癥的可控性。根據Siewert分型，目前研究發現，Siewert Ⅰ型EGJ腺癌具有較高的縱隔淋巴結轉移風險。如Siewert等[11]回顧性分析了1 602例EGJ腺癌患者的臨床病理信息發現，縱隔淋巴結轉移率在Siewert Ⅰ型為65%（下縱隔50%，中縱隔10%，上縱隔5%）、Ⅱ型為12%（下縱隔11%，中縱隔1%）、Ⅲ型為6%（下縱隔5%，中縱隔1%）。
Siewert Ⅰ型EGJ腺癌若采用經腹入路手術治療，對于徹底清掃縱隔淋巴結、達到安全的食管切緣水平及保障食管空腸吻合的安全性均十分困難。因此，Siewert Ⅰ型EGJ腺癌適合由胸外科主刀經右胸入路進行手術，以保障徹底的縱隔淋巴結清掃和足夠的食管切緣，這一點已得到業內認可。
Siewert Ⅲ型EGJ腺癌發生縱隔淋巴結轉移風險較低，而腹腔內胃周淋巴結轉移風險增高，且一般食管受累平面相對較低。筆者團隊前期回顧性分析[12]發現，對于Siewert Ⅲ型EGJ腺癌經腹入路手術的5年總生存率為53%，而經胸入路5年總生存率僅為33%（P=0.010）。目前經腹入路治療Siewert Ⅲ型EGJ腺癌更合適，已無明顯爭議。
Siewert Ⅱ型EGJ腺癌存在較大爭議，它具有一定的縱隔淋巴結轉移風險，食管受累平面亦可能較高，選擇經腹、經胸或是胸腹聯合入路尚存一定爭議。① 關于縱隔淋巴結轉移風險。Siewert等團隊[13]分析了1 002例EGJ腺癌患者的臨床病理信息發現，在271例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者中29例（10.7%）患者有下縱隔淋巴結轉移。日本研究者[14]在一項回顧性多中心臨床研究中納入了400例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者，其中208例患者接受下縱隔淋巴結清掃，結果發現有37例（17.7%）患者存在下縱隔淋巴結轉移，且縱隔淋巴結復發率為5.8%。國內研究者[15]納入547例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者，顯示22例（4%）患者存在下縱隔淋巴結轉移，3例（0.55%）患者存在中縱隔淋巴結轉移，并且與食管黏膜下靜脈叢受累范圍明顯相關，在91例食管黏膜下靜脈穿支區受累的患者中有18例（19.8%）患者存在下縱隔淋巴結轉移，此研究結果提示，應重視胃鏡檢查時食管黏膜下靜脈叢的受累范圍。國內另有研究[16]回顧性納入89例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者，均采用經腹入路手術，結果發現，下縱隔淋巴結轉移率為10.1%（9/89）。② 關于手術入路。筆者團隊前期回顧性分析[12]發現，對于Siewert Ⅱ型EGJ腺癌經腹入路手術的5年總生存率為48%，而經胸入路5年總生存率為38%。亦有國內研究者[17]針對Siewert Ⅱ/Ⅲ型EGJ腺癌經胸和經腹入路進行對比，顯示兩種入路的長期生存比較差異無統計學意義，但經胸入路術后并發癥顯著增多。另有納入158例Siewert Ⅱ型EGJ腺癌患者的研究[18]報道經腹和經胸入路手術，經胸入路手術者5年總生存率為35.1%， 經腹入路手術者5年總生存率為43.2%，雖然二者差異無統計學意義，但在淋巴結清掃和并發癥控制方面，經腹入路優勢明顯。日本JCOG9502研究[19]針對Siewert Ⅱ型EGJ腺癌亞組分析提示，與經左胸腹聯合入路相比，經腹入路手術后并發癥率更低（P=0.008），且長期生存率有一定優勢但差異無統計學意義。因此，Siewert Ⅱ型EGJ腺癌手術入路的制定，需要根據腫瘤大小、食管受累平面、縱隔淋巴結轉移情況、患者手術耐受能力等綜合考量。《共識》[2]推薦，食管受累長度＜3 cm的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌首選經腹食管膈肌裂孔入路，食管受累長度超過3 cm者推薦經上腹右胸入路。第6版《日本胃癌治療指南》[20]指出，對于cT2～4期無中上縱隔淋巴結轉移臨床證據的EGJ癌（Nishi分型）患者而言，食管受累長度＜2 cm，特別是＜1 cm時，縱隔淋巴結轉移率低，適合經腹食管膈肌裂孔入路；而食管受累長度2～4 cm時，No.110組淋巴結轉移風險較高，但中上縱隔淋巴結轉移風險低，可考慮經腹或經胸入路手術；但當食管受累長度超過4 cm時，中上縱隔淋巴結轉移風險均增高，適合經右胸入路[20-21]。但《日本胃癌治療指南》也明確指出，上述手術入路方案的設計仍需要長期隨訪結果予以論證。我國《胃癌診療指南（2022年版）》[22]也指出，腫瘤侵犯食管長度＜3 cm時推薦經腹經膈肌裂孔手術，侵犯食管長度＞3 cm且可能是治愈手術時應考慮開胸手術。
3 胃切除范圍及消化道重建方式
不同EGJ腺癌亞型由于其解剖部位不同，恰當的手術切除范圍及對應的重建方式亦不同。
對于Siewert Ⅰ型EGJ腺癌，由于解剖平面更高，需進行經胸食管切除及近端胃大部切除，然后進行殘胃食管吻合重建，這一點目前已無明顯爭議。
對于Siewert Ⅱ型EGJ腺癌，日本研究者[23]針對86例Siewert Ⅱ型進展期EGJ腺癌患者行全胃切除術后發現，No.4d、5、6組淋巴結轉移率非常低，因此提出，近端胃大部切除是Siewert Ⅱ型進展期EGJ腺癌的可選治療方案。另有日本研究者[24]納入2 807例腫瘤直徑＜4 cm的EGJ癌患者進行分析后認為，預防性地進行遠端胃淋巴結清掃并非必須。而Kurokawa等[21]提出，若腫瘤直徑＞6 cm時則No.4d、5、6組淋巴結轉移率會升高，此時建議行全胃切除術。國內多中心回顧性臨床研究[25]納入385例近端胃癌和EGJ腺癌患者進行開腹或腹腔鏡近端胃大部切除術得出，腹腔鏡近端胃切除術可應用于近端胃癌和EGJ腺癌的治療，具有較好安全性和近期療效，但遠期生存情況還有待隨訪論證。《共識》[2]推薦，對于Siewert Ⅱ型且直徑＞4 cm及Siewert Ⅲ型EGJ腺癌，特別是進展期腫瘤，則建議行全胃切除術；若Siewert Ⅱ型且直徑＜4 cm的Ⅲ型EGJ腺癌則可考慮選擇近端胃大部切除術。
對于Siewert Ⅱ型及Ⅲ型EGJ腺癌的胃切除范圍，其本質仍是在近端胃大部切除和全胃切除術的長期生存與生活質量中做出權衡。近端胃大部切除術在反流癥狀方面控制欠佳，導致術后生活質量受到影響，但能夠保留部分胃的功能，如消化及營養吸收、內因子的分泌；而全胃切除術后反流癥狀相對較輕，生活質量較高，但胃的功能缺失，同時全胃切除范圍廣泛，手術難度更高，手術創傷更大，術后并發癥風險相對更高。因此，如果Siewert Ⅱ型及Ⅲ型EGJ腺癌選擇近端胃大部切除術需要充分考慮殘胃容量及生活質量的問題，可能需要選擇管狀胃、雙通道、雙肌瓣等重建方式以減少反流癥狀。國內研究者[26]報道，EGJ腺癌行近端胃大部切除術采用管狀胃吻合重建和雙通道吻合重建抗反流效果滿意，雙通道吻合雖然延長了手術時間，但并未增加術后吻合口狹窄發生的風險，且更有利于患者術后營養恢復，其優勢更為明顯；全胃切除術還需要考慮吻合張力的問題，可能需要進行小腸系膜裁剪以緩解吻合張力。而且開腹、腹腔鏡輔助或全腹腔鏡手術均是EGJ腺癌的治療方式，但建議在經驗豐富的單位開展全腹腔鏡下手術。國內有研究者[27]納入126例EGJ腺癌患者接受全腹腔鏡全胃切除術，分別采取π形吻合、overlap吻合及雙通道吻合3種重建方式，結果顯示，3種重建方式均安全、可行，且預后相近，而雙通道吻合相對更具優勢。
對于EGJ腺癌的切除范圍，我國《胃癌診療指南（2022年版）》[22] 并未給出較多的推薦意見，但指出，對于腫瘤中心位于EGJ上下2 cm以內且長徑＜4 cm的EGJ癌可以選擇近端胃切除及下部食管切除或者全胃切除術及下部食管切除；對于cT1期腫瘤推薦清掃淋巴結范圍為No.1、2、3、7、9、19、20組淋巴結，cT2～4期腫瘤推薦清掃淋巴結范圍為No.1、2、3、7、8a、9、11p、11d、19、20組淋巴結；對于腫瘤中心位于EGJ以上者追加清掃下縱隔淋巴結。第6版《日本胃癌治療指南》[20]指出，對于EGJ腺癌，弱推薦行近端胃大部切除術。
EGJ腺癌食管切緣距離仍是外科治療的爭議問題。意大利一項多中心回顧性臨床研究[28]納入145例胃癌或EGJ癌患者進行分析，結果顯示，對T1期患者，食管切緣距離＜2 cm為切緣陽性的風險因素，對于T2～4期患者，食管切緣距離＜3 cm為切緣陽性的獨立風險因素。美國一項前瞻性研究[29]納入505例Siewert Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型EGJ腺癌患者，分析食管切緣距離與患者預后的關系，結果發現，標本離體后測量食管切緣距離超過3.8 cm能夠改善T2期及以上患者的預后。日本研究者[30]納入140例Siewert Ⅱ、Ⅲ型EGJ腺癌患者，結果發現，食管切緣超過2 cm的患者預后更佳。在《Siewert Ⅱ型食管胃結合部腺癌腔鏡手術治療中國專家共識（2019版）》[10]中推薦，對于cT1的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切緣距離至少2 cm，對cT2～4期的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切緣距離至少5 cm，但該推薦意見的專家贊同率較低（僅44.2%），主要是胃腸外科專家的贊同率較低。《共識》[2]推薦，對于Siewert Ⅰ型和食管受累長度超過3 cm的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切緣距離至少5 cm，而對于Siewert Ⅲ型和食管受累長度＜3 cm的Siewert Ⅱ型EGJ腺癌的食管切緣距離至少2 cm，并強烈建議常規實施切緣冰凍病理檢查，以確保切緣的安全性。
4 EGJ腺癌的新輔助治療
新輔助治療理念已廣泛應用于進展期胃癌的圍術期治療中，并在我國《胃癌診療指南（2022年版）》[22]得到推薦。對于EGJ腺癌而言，單純針對EGJ腺癌新輔助治療的研究偏少，通常是將胃癌或食管癌一并納入臨床研究中進行分析。國內有研究者[31]針對進展期Siewert Ⅱ、Ⅲ型EGJ腺癌患者設計了隨機對照試驗，納入132例患者，新輔助治療方案為奧沙利鉑聯合卡培他濱（XELOX）方案聯合同步放射治療，結果發現，接受新輔助治療患者的3年總生存率為63.4%、無病生存率為52.4%，分別顯著高于直接手術患者的52.2%和39.1%。還有研究[32]對比了接受XELOX方案的新輔助化學藥物治療和直接手術的可切除局部進展期EGJ腺癌患者預后情況，接受新輔助治療的患者術后腹腔局部復發率更低，但遠期總生存率和無病生存率二者比較差異無統計學意義。《共識》[2]推薦，新輔助化學藥物治療在局部進展期預期可R0切除的EGJ腺癌患者中可優先考慮，因新輔助放化療的效果不確切而未給出確切推薦意見。在第6版《日本胃癌治療指南》[20]中，EGJ腺癌的新輔助治療并無確切的推薦意見。法國一項Ⅱ期臨床試驗[33]納入32例錯配修復蛋白缺失或微衛星高度不穩定胃癌或EGJ腺癌患者，實施利尤單抗和伊匹木單抗新輔助雙免疫治療，結果顯示，病理完全緩解率高達58.6%，提示對于高度選擇性的胃癌或EGJ腺癌患者新輔助免疫治療的前景值得期待。
5 總結
EGJ腺癌的發病率已逐年升高，需要引起學術界更多的關注，但目前尚未完全達成針對EGJ腺癌規范、統一的業內認識。聯合多中心、多學科開展針對EGJ腺癌的回顧性或前瞻性臨床研究及基礎研究，進一步闡明其獨特的生物學行為，并挖掘其遺傳分子特征，是深入理解EGJ腺癌本質及提高EGJ腺癌患者診療效果的重要舉措。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：胡建昆負責審校及修改本文，陳小龍負責查閱文獻及撰寫本文。