為更規范地指導我國慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者的管理，實現世界衛生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛生威脅”的目標，中華醫學會肝病學分會和感染病學分會組織專家對我國CHB防治指南進行更新，強調對一般人群更廣泛地篩查乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染標志物和對HBV感染者更積極地抗病毒治療。本文就該新版指南更新要點進行介紹和解讀。
引用本文： 韓寧, 嚴麗波, 唐紅. 《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》更新要點解讀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(11): 1301-1307. doi: 10.7507/1007-9424.202309028 復制
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中華醫學會肝病學分會和感染病學分會于2022年年底發布了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（以下簡稱“2022版指南”）[1]，該指南以目前乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的國內外研究進展為依據，在既往指南基礎上結合現階段我國慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）防治工作中的實際情況進行重要更新。該指南著重強調對一般人群更廣泛地篩查HBV感染標志物和對HBV感染者更積極地抗病毒治療。筆者現就指南的重要更新要點進行介紹和解讀。
1 更新流行病學數據
2022版指南對HBV感染的流行病學數據進行了更新。據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）報道，2019年全球一般人群乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）流行率為3.8%，我國所處的西太平洋地區為中流行區，HBsAg流行率為5.9%[2]。根據Polaris國際流行病學合作組織推算，2016年我國一般人群HBsAg流行率為6.1%，慢性HBV感染者為8 600萬例[3]，這與“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛生威脅”的目標仍存在一定距離。因此，HBV感染仍是我國現階段的重要公共衛生問題之一，需要繼續堅持以預防為主、防治結合的綜合策略來降低HBV感染帶來的危害。
2 強調擴大篩查策略和新生兒預防
2022版指南強調要加強一般人群和高危人群的HBsAg篩查。2019版指南鼓勵在不涉及入托、入學和入職健康體檢中或就醫時，進行HBsAg篩查[4]。而在2022版指南中，HBsAg篩查由“鼓勵”調整為“應該”，對人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、男男性行為者、靜脈藥癮者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、接受免疫抑制劑或抗腫瘤藥物者、接受抗丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）藥物治療者等，以及孕婦、育齡期和備孕期女性，強調更積極地進行HBsAg篩查。2022版指南進一步強調新生兒乙型肝炎預防的重要性。在既往指南推薦的HBsAg陰性母親的新生兒12 h內盡早接種第1劑乙型肝炎疫苗的基礎上，2022版指南新增推薦HBsAg陰性母親的危重新生兒也應在生命體征平穩后盡早接種乙型肝炎疫苗，包括超低體質量兒（<1 000 g）、嚴重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等特殊新生兒。2022 版指南進一步強調了母嬰阻斷的重要性，HBsAg陽性母親的新生兒或HBsAg情況不詳母親的新生兒、早產兒和低體質量兒（<2 500 g）應在12 h內盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白和第1劑乙型肝炎疫苗。總之，2022版指南強調對于一般人群及高危人群進行HBsAg篩查，強調新生兒盡早接種乙型肝炎疫苗和HBsAg陽性母親的新生兒聯合接種乙型肝炎免疫球蛋白的重要性。
3 強調HBV整合的意義、優化自然史分期和新增不確定期的介紹
2022版指南在HBV的病原學描述上強調了HBV整合的重要性，目前研究認為HBV整合與HBsAg持續表達和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）發生密切相關[5-6]。此外，還強調HBV基因突變的臨床意義，其中逆轉錄酶區的突變多與核苷（酸）類似物 ［nucleos（t）ide analogues，NAs］ 耐藥有關，前S/S區、基本核心啟動子區和前C/C區的突變可能與急性肝功能衰竭和HCC有關[7]。
2022版指南在自然史分期部分不再沿用既往免疫學概念進行分期，而是綜合考慮病毒學、生物化學及組織學特征，參考國際主流指南和專家共識，將慢性HBV感染自然史分期更新為：乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性慢性HBV感染、HBeAg陽性CHB、HBeAg陰性慢性HBV感染和HBeAg陰性CHB。該指南還將既往的“ALT正常”明確為“ALT<正常值上限（upper limit of normal，ULN）”，同時將HBV DNA界值調整為高靈敏HBV DNA檢測的“陽性”或“陰性”，以此納入更多患者進入HBeAg陽性CHB期和HBeAg陰性CHB期開始抗病毒治療。值得注意的是，該指南還首次對“不確定期”患者進行闡釋，主要是指隨訪1年，按其HBV DNA、ALT水平及組織學均難以明確歸于以上4期的未經治療的慢性HBV感染者。所謂“不確定期”患者并非處于一個獨立時期，而是指難以明確其分期。據文獻[8-9]報道該部分患者占28%～55%且仍有相對較高的疾病進展風險，因此可能也需要抗病毒治療。新版指南的修訂，使自然史分期標準更為明確，使“不確定期”患者比例相對減少，擴大了抗病毒治療人群。
4 輔助檢查
4.1 強調高靈敏HBV DNA和HBV感染新型標志物的應用
在CHB患者實驗室檢查部分，主要新增推薦采用更靈敏且檢測線性范圍更大的HBV DNA檢測方法（檢測下限為10～20 IU/mL），這將有助于發現低病毒載量的CHB患者，便于更早地開始抗病毒治療或及時調整抗病毒治療方案。針對HBV新型標志物檢測部分，新版指南將HBV RNA定量檢測和乙型肝炎病毒核心相關抗原（hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）定量調整至乙型肝炎病毒核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）定量之前。有研究[10]發現HBV RNA水平可以作為肝內共價閉合環狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）的替代指標，當HBV DNA低于檢測下限時，HBV RNA可能為停止抗病毒治療時機提供參考。最近的一篇系統綜述研究[11]提示HBcrAg與肝內cccDNA轉錄活性有關，其在預測NAs停藥后是否復發、HBsAg是否消失、干擾素抗病毒療效和HCC發生方面有一定價值，但仍有待更深入的研究。研究[12-14]發現HBV RNA聯合HBcrAg有助于預測NAs停藥后的復發風險。此外，該指南還新增描述HBcAb定量水平與肝組織纖維化程度呈正相關且能預測慢性加急性肝功能衰竭患者的臨床預后[15-16]。總之，2022版指南強調了高靈敏HBV DNA檢測技術和HBV感染新型標志物在CHB患者臨床監測中的價值。
4.2 肝纖維化無創診斷技術
肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）測定主要包括超聲技術的瞬時彈性成像（transient elastography，TE）、點剪切波彈性成像、二維剪切波彈性成像和磁共振彈性成像。我國的一項研究[17]提示抗病毒治療前6個月TE值的早期下降率可以預測CHB患者在抗病毒治療第18個月時肝纖維化的組織學逆轉情況，同時該研究還發現NAs抗病毒治療后TE早期快速下降可能是纖維化逆轉和炎癥消退的共同作用。目前，關于CHB患者抗病毒治療后TE的診斷界值尚無統一標準。《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家共識（2018年更新版）》推薦：對于膽紅素、ALT正常的CHB患者LSM達到12.0 kPa者考慮肝硬化，LSM達到9.0 kPa者考慮進展期肝纖維化，LSM< 9.0 kPa者排除肝硬化，LSM< 6.0 kPa者排除進展期肝纖維化，LSM 6.0～9.0 kPa者如無法決定臨床決策，需考慮肝穿刺活組織檢查[18]。此外，2022版指南新增TE測定的脾臟硬度值（spleen stiffness measurements，SSM）在診斷（SSM>50 kPa）和除外（SSM<21 kPa）臨床顯著門靜脈高壓中的價值和輔助識別高風險食管靜脈曲張患者的作用[19]。
5 肝硬化再代償期的定義
2022版指南新增“再代償”的定義。再代償是指部分失代償乙型肝炎肝硬化患者經過抗病毒治療可以逆轉為代償期肝硬化，其定義為在病因消除或控制的基礎上，至少1年內不再出現腹水（不用利尿劑）、肝性腦病（不用乳果糖或利福昔明）、食管胃底靜脈曲張出血等嚴重并發癥，伴穩定的肝功能改善。我國學者針對乙型肝炎失代償期肝硬化患者進行為期120周的隨訪，提出終末期肝病模型評分<10和（或）Child-Pugh A級可作為判斷再代償時肝功能穩定改善的標準[20]。
6 擴大抗病毒治療適應證
6.1 維持對ALT異常、HBV DNA陽性患者啟動抗病毒治療
2022版指南繼續維持2019版指南對于血清HBV DNA陽性，ALT持續>ULN患者開始抗病毒治療的推薦意見，需要注意的是此處HBV DNA陽性是指高靈敏HBV DNA。
6.2 “乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史”和“年齡>30歲”分別作為兩個獨立危險因素
2022版指南強調對有潛在疾病進展風險患者應盡早抗病毒治療。2019版指南要求同時滿足“乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史”和“年齡＞30歲”的ALT持續正常的HBV感染者才啟動抗病毒治療。美國一項大型隊列研究[21]納入了8 539例CHB患者，平均隨訪12年，發現有家族史的非肝硬化患者發生肝癌的風險顯著增加。韓國的一項歷史隊列研究[22]納入了5 414例非肝硬化的HBeAg陰性CHB患者，中位隨訪8.9年，研究發現年齡較大與CHB患者的復合臨床事件（肝癌、死亡或肝移植）發生風險較高獨立相關 ［HR=1.07，95%CI（1.06，1.08），P<0.001］。此外，一項基于我國衛生統計年鑒資料的研究[23]顯示，年齡>30歲人群的肝臟相關疾病死亡風險明顯升高。以上研究均提示“家族史”和“年齡＞30歲”是HBV感染患者疾病進展的獨立危險因素。因此，2022版指南將“有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史”和“年齡＞30歲”作為兩個獨立危險因素，對于ALT≤ULN 的HBV DNA陽性患者只需滿足其一即建議抗病毒治療。
6.3 確診乙型肝炎肝硬化即抗病毒治療
既往研究均證實肝硬化是HCC發生的獨立危險因素[24]。2019版指南推薦對于HBV DNA陽性的代償期乙型肝硬化患者和HBsAg陽性的失代償期乙型肝硬化患者進行抗病毒治療。2022年美國的一項單中心回顧性研究[25]對HBV DNA陰性的代償期肝硬化患者中位隨訪8.5年，發現抗病毒治療組和未抗病毒治療組的肝癌累積發生率分別為32%和51%，抗病毒治療組患者的肝癌風險顯著降低，提示對乙型肝炎肝硬化患者及時抗病毒治療有助于減少肝癌發生。在2019版指南基礎上，2022版指南新增建議對HBsAg陽性HBV DNA陰性的代償期乙型肝炎肝硬化患者也開始抗病毒治療。
6.4 建議降低啟動抗病毒治療的ALT閾值，但具體閾值仍待進一步研究
多項研究[26-28]發現，在ALT正常的CHB患者中有相當高比例患者存在顯著組織學改變，包括顯著炎癥或肝纖維化甚至肝硬化，ALT水平與肝硬化失代償事件和HCC的發生相關。2022版指南從擴大抗病毒治療、提高治療覆蓋率的角度考慮，建議降低ALT的治療閾值。然而由于各項研究的研究人群、研究方法、ALT測定方法等存在諸多差異，目前尚未獲得統一的ALT治療閾值。盡管目前國際指南將ALT治療閾值定為男性30 U/L和女性19 U/L[29]，但其是否適用于我國CHB患者仍有待進一步證實。
6.5 更新抗病毒治療適應證選擇路線圖
2022版指南同時對抗病毒治療適應證選擇流程圖進行更新。筆者根據流程圖對抗病毒治療適應證進行簡要歸納。
6.5.1 HBsAg陽性即需要治療的患者
該類患者出現肝硬化，肝功能衰竭，HCC，肝移植，接受化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療，接受丙型肝炎抗病毒治療時，推薦恩替卡韋（entecavir，ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）或富馬酸丙酚替諾福韋酯（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）抗病毒治療，每3～6個月隨訪1次，其中代償期肝硬化患者可在嚴密監測下考慮干擾素治療。
6.5.2 HBsAg陽性、高靈敏HBV DNA陽性且ALT>ULN時需要治療的患者
該類患者排除ALT升高的其他原因：其他病原體感染、藥物或毒物服用史、乙醇服用史、脂肪代謝紊亂、自身免疫紊亂、肝臟淤血或血管性疾病、遺傳代謝性肝損傷、全身性系統性疾病等。2022版指南推薦ETV、TDF、TAF或艾米替諾福韋（tenofovir amibufenamide，TMF）抗病毒治療，每3～6個月隨訪1次。
6.5.3 HBsAg陽性、高靈敏HBV DNA陽性而ALT<ULN時需要治療的患者
該類患者符合以下情況之一即需抗病毒治療：有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史、年齡>30歲、無創指標或肝組織學檢查提示肝臟炎癥分級≥2或纖維化分期≥2，存在HBV相關肝外表現（腎小球腎炎、血管炎等）。2022版指南推薦ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治療，每3～6個月隨訪1次。
6.5.4 對于HBsAg陽性、高靈敏HBV DNA陰性患者
推薦每6～12個月隨訪1次。
6.5.5 對于HBsAg陽性、高靈敏HBV DNA陽性且暫不符合抗病毒治療適應證的患者
推薦每6～12個月隨訪1次。
7 抗病毒治療
7.1 新增NAs一線藥物
2019版指南推薦的一線NAs藥物包括ETV、TDF和TAF，2022版指南首先對上述一線NAs藥物的安全性數據進行更新。隨訪10年的全球多中心隊列研究[30]結果顯示ETV的安全性較好，僅0.2%的患者出現嚴重不良反應。TDF臨床研究提示其耐藥率極低，在臨床研究中8年累積耐藥率為0，但觀察性研究提示對于高齡或絕經期患者，應用TDF可能會有新發或加重腎功能損傷和骨質疏松的風險[31]。目前針對長期應用ETV和TDF降低HCC風險孰優孰劣的問題，尚無統一結論。長期應用TAF的生物化學應答率和骨腎安全性要優于TDF，且病毒應答率相似，但其對脂質代謝的影響仍需要進一步觀察[32]。
此外，新版指南新增TMF作為CHB患者抗病毒治療的一線NAs藥物選擇。TMF的Ⅲ期臨床試驗[33-34]結果顯示，TMF治療96周后患者的病毒學應答率與TDF相似，ALT復常率（74.4%）略優于TDF（64.9%），其骨腎安全性優于TDF；TMF治療48周的血脂異常發生率高于TDF，但96周持續治療顯示血脂在48周后趨于穩定。目前關于TMF在乙型肝炎肝硬化等患者中的抗病毒療效和安全性的研究較少，仍需要進一步觀察。
總之，2022版指南建議HBeAg陽性/陰性CHB患者首選ETV、TDF、TAF和TMF治療。對于代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF、TAF進行長期抗病毒治療；對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV或TDF長期治療，若有必要可以應用TAF治療，其中“若必要可以應用TAF治療”的證據等級和推薦強度由“低等質量，強推薦（C1）”提升為“中等質量，強推薦（B1）”。
7.2 部分優勢人群可追求臨床治愈
多項研究[35-36]顯示NAs聯合應用聚乙二醇化干擾素（peglated interferon，Peg-IFN）能協同抑制病毒復制和調節宿主免疫應答，提高HBsAg轉陰率。2019版指南僅提出“臨床治愈”的概念，但并未就治療方案給出推薦意見。2022版指南明確指出NAs治療后HBV DNA＜定量檢測下限、HBeAg陰轉，且HBsAg＜1 500 IU/mL的“干擾素（interferon，IFN）治療優勢人群”可考慮加用Peg-IFN治療。同時還指出IFN治療24周時HBsAg<200 IU/mL或下降>1 log10 IU/mL可繼續NAs聯合Peg-IFN治療至48～96周以追求臨床治愈；若HBsAg仍≥200 IU/mL，可考慮暫停Peg-IFN，繼續NAs治療。
7.3 NAs停藥標準更嚴格，強調HCC篩查與監測
2022版指南關于NAs的停藥標準更為嚴格。最近的一篇薈萃分析[37]結果提示HBeAg陰性CHB患者經NAs治療實現HBV DAN檢測不到18個月后停用NAs，病毒學復發和臨床復發的累積發病率在6個月時分別為44%和17%，在12個月時分別為63%和35%。因此，2022版指南建議HBeAg 陽性患者最好長期用藥至HBsAg消失再停藥隨訪。2019版指南建議HBeAg陰性患者長期用藥至HBsAg消失且HBV DNA檢測不到后再停藥，2022版指南建議在此基礎上再鞏固治療6個月、高靈敏HBV DNA仍檢測不到者方可考慮停藥。
既往多項研究開發并驗證了不同HCC風險評分模型以預測HCC發生風險。我國學者研發的aMAP評分（age-Male-ALBI-Platelets評分）可將慢性HBV感染者分為HCC低、中、高風險組，HCC發生率分別為0～0.2%、0.4%～1.0%、1.6%～4.0%[38]。2022版指南強調慢性HBV感染者應每6個月進行HCC篩查，高風險人群應每3～6個月篩查1次，必要時可行增強CT或增強MRI檢測。
8 特殊人群的抗病毒治療
8.1 應答不佳及低病毒血癥患者
CHB患者應用NAs治療48周及以上，排除依從性和檢測誤差，若HBV DNA>2×103 IU/mL定義為應答不佳，若高靈敏HBV DNA陽性且<2×103 IU/mL則定義為低病毒血癥。近來多項研究[39-41]結果提示，CHB患者抗病毒治療后出現的低病毒血癥與肝纖維化進展、肝硬化失代償和HCC發生風險增加有關，甚至于降低患者的長期生存率。2022版指南推薦CHB患者應用一線NAs抗病毒治療48周（乙型肝炎肝硬化患者治療24周）后，高靈敏HBV DNA仍可檢出者，在排除依從性和檢測誤差后可調整NAs治療方案。相較于2019版指南推薦的對應答不佳患者調整治療方案，新版指南的處理更為積極，對于低病毒血癥患者即需要優化抗病毒治療方案。
8.2 HBV再激活高風險患者
2019版指南推薦對于接受化學治療、免疫抑制劑治療的患者常規篩查HBsAg和抗HBc。除HBsAg和抗-HBc外，2022版指南還強調篩查HBV DNA以發現隱匿性HBV感染。多項研究[42-43]提示慢性HBV感染者接受靶向藥物治療也可能導致HBV再激活，而預防性抗病毒治療能明顯降低HBV再激活發生風險。因此，除接受化學治療和免疫抑制劑治療外，2022版指南還新增推薦接受靶向藥物的患者起始治療前也應常規篩查上述項目。對于HBsAg和（或）HBV DNA陽性者，在開始接受上述治療前至少1周，特殊情況可同時應用ETV、TDF或TAF抗病毒治療。2022版指南維持舊版指南對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性且使用B淋巴細胞單克隆抗體或進行造血干細胞移植患者應用ETV、TDF和TAF抗病毒治療的推薦。同時新增推薦“對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性且伴有進展期肝纖維化或肝硬化患者，建議ETV、TDF或TAF抗病毒治療”。
8.3 妊娠及兒童患者
2022版指南強調對于育齡期及備孕期女性應篩查HBsAg并對妊娠患者的推薦藥物進行調整。對于準備近期妊娠或妊娠期間有抗病毒治療指征的CHB患者，在充分溝通并知情同意后，2022版指南推薦TDF治療（如合并腎功能不全可考慮TAF治療），刪除了既往對替比夫定的推薦。對于妊娠中晚期HBV DNA定量仍高于2×105 IU/mL的CHB孕婦，推薦妊娠24～28周開始TDF抗病毒治療，刪除既往指南對于替比夫定的推薦。
對于進展期肝病或肝硬化患兒，2022版指南維持舊版指南推薦即建議及時開始抗病毒治療，同時考慮長期治療的安全性及耐藥問題。我國的研究發現46例1～16歲的ALT<1.5倍ULN、HBeAg陽性且HBV DNA≥107 IU/mL的患兒，接受抗病毒治療后，1～7歲患兒的HBeAg血清學轉化率和HBsAg清除率更高[44-46]。因此，2022版指南新增推薦對HBV DNA陽性且ALT<ULN且無進展期肝病或肝硬化的患兒應根據肝臟組織學分級考慮，若肝臟組織學分級G≥1 級，應抗病毒治療；而對于年齡1～7歲的患兒，即使缺少肝臟病理學結果，在充分知情下也可考慮抗病毒治療。
8.4 其他特殊人群
合并慢性腎臟病、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，2022版指南推薦ETV或TAF抗病毒治療，刪除了對替比夫定的推薦。對于HBV和HCV合并感染但單HBcAb陽性者，在抗HCV治療期間需密切監測HBV DNA和HBsAg，如HBsAg陽轉則建議NAs抗病毒治療。對于HBV和HIV合并感染者，建議同時選擇2種對HIV和HBV均有效的抗病毒藥物。
整體而言，國內外關于HBV感染的研究均取得重要進展，2022版指南結合最新進展在既往指南基礎上進行修訂，強調擴大HBsAg篩查和采用高靈敏HBV DNA檢測技術，優化自然史分期、進一步減少不定期患者，明確肝硬化再代償期的定義，進一步擴大抗病毒治療適應證，在ETV、TAF和TDF的基礎上新增TMF為CHB患者的NAs一線用藥，強調優勢人群可以聯合IFN追求臨床治愈，嚴格規定NAs停藥標準，強調對有疾病進展風險的患者監測HCC發生風險，積極處理低病毒血癥患者和1～7歲ALT正常的兒童患者。2022版指南也提出在CHB完全治愈這條道路上仍有問題尚未解決，如大規模HBV檢測和抗病毒治療的可行性和成本效益分析、其他合并癥如脂肪肝等對抗病毒治療效果和HCC發生風險的影響、HBV感染病毒學及免疫學的新機制等。總之，2022版指南對臨床醫生開展工作有重要指導意義，為我國CHB防治作出重要貢獻。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：韓寧負責查讀文獻、總結更新要點和撰寫初稿，嚴麗波獲取基金資助、查閱文獻、總結更新要點和完成文章修改，通信作者唐紅獲取基金資助、設計文章結構、總結指南更新要點及完成文章最后審閱。
中華醫學會肝病學分會和感染病學分會于2022年年底發布了《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》（以下簡稱“2022版指南”）[1]，該指南以目前乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的國內外研究進展為依據，在既往指南基礎上結合現階段我國慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）防治工作中的實際情況進行重要更新。該指南著重強調對一般人群更廣泛地篩查HBV感染標志物和對HBV感染者更積極地抗病毒治療。筆者現就指南的重要更新要點進行介紹和解讀。
1 更新流行病學數據
2022版指南對HBV感染的流行病學數據進行了更新。據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）報道，2019年全球一般人群乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）流行率為3.8%，我國所處的西太平洋地區為中流行區，HBsAg流行率為5.9%[2]。根據Polaris國際流行病學合作組織推算，2016年我國一般人群HBsAg流行率為6.1%，慢性HBV感染者為8 600萬例[3]，這與“2030年消除病毒性肝炎作為重大公共衛生威脅”的目標仍存在一定距離。因此，HBV感染仍是我國現階段的重要公共衛生問題之一，需要繼續堅持以預防為主、防治結合的綜合策略來降低HBV感染帶來的危害。
2 強調擴大篩查策略和新生兒預防
2022版指南強調要加強一般人群和高危人群的HBsAg篩查。2019版指南鼓勵在不涉及入托、入學和入職健康體檢中或就醫時，進行HBsAg篩查[4]。而在2022版指南中，HBsAg篩查由“鼓勵”調整為“應該”，對人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、男男性行為者、靜脈藥癮者、HBV感染者的性伴侶和家庭接觸者、接受免疫抑制劑或抗腫瘤藥物者、接受抗丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）藥物治療者等，以及孕婦、育齡期和備孕期女性，強調更積極地進行HBsAg篩查。2022版指南進一步強調新生兒乙型肝炎預防的重要性。在既往指南推薦的HBsAg陰性母親的新生兒12 h內盡早接種第1劑乙型肝炎疫苗的基礎上，2022版指南新增推薦HBsAg陰性母親的危重新生兒也應在生命體征平穩后盡早接種乙型肝炎疫苗，包括超低體質量兒（<1 000 g）、嚴重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等特殊新生兒。2022 版指南進一步強調了母嬰阻斷的重要性，HBsAg陽性母親的新生兒或HBsAg情況不詳母親的新生兒、早產兒和低體質量兒（<2 500 g）應在12 h內盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白和第1劑乙型肝炎疫苗。總之，2022版指南強調對于一般人群及高危人群進行HBsAg篩查，強調新生兒盡早接種乙型肝炎疫苗和HBsAg陽性母親的新生兒聯合接種乙型肝炎免疫球蛋白的重要性。
3 強調HBV整合的意義、優化自然史分期和新增不確定期的介紹
2022版指南在HBV的病原學描述上強調了HBV整合的重要性，目前研究認為HBV整合與HBsAg持續表達和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）發生密切相關[5-6]。此外，還強調HBV基因突變的臨床意義，其中逆轉錄酶區的突變多與核苷（酸）類似物 ［nucleos（t）ide analogues，NAs］ 耐藥有關，前S/S區、基本核心啟動子區和前C/C區的突變可能與急性肝功能衰竭和HCC有關[7]。
2022版指南在自然史分期部分不再沿用既往免疫學概念進行分期，而是綜合考慮病毒學、生物化學及組織學特征，參考國際主流指南和專家共識，將慢性HBV感染自然史分期更新為：乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）陽性慢性HBV感染、HBeAg陽性CHB、HBeAg陰性慢性HBV感染和HBeAg陰性CHB。該指南還將既往的“ALT正常”明確為“ALT<正常值上限（upper limit of normal，ULN）”，同時將HBV DNA界值調整為高靈敏HBV DNA檢測的“陽性”或“陰性”，以此納入更多患者進入HBeAg陽性CHB期和HBeAg陰性CHB期開始抗病毒治療。值得注意的是，該指南還首次對“不確定期”患者進行闡釋，主要是指隨訪1年，按其HBV DNA、ALT水平及組織學均難以明確歸于以上4期的未經治療的慢性HBV感染者。所謂“不確定期”患者并非處于一個獨立時期，而是指難以明確其分期。據文獻[8-9]報道該部分患者占28%～55%且仍有相對較高的疾病進展風險，因此可能也需要抗病毒治療。新版指南的修訂，使自然史分期標準更為明確，使“不確定期”患者比例相對減少，擴大了抗病毒治療人群。
4 輔助檢查
4.1 強調高靈敏HBV DNA和HBV感染新型標志物的應用
在CHB患者實驗室檢查部分，主要新增推薦采用更靈敏且檢測線性范圍更大的HBV DNA檢測方法（檢測下限為10～20 IU/mL），這將有助于發現低病毒載量的CHB患者，便于更早地開始抗病毒治療或及時調整抗病毒治療方案。針對HBV新型標志物檢測部分，新版指南將HBV RNA定量檢測和乙型肝炎病毒核心相關抗原（hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）定量調整至乙型肝炎病毒核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）定量之前。有研究[10]發現HBV RNA水平可以作為肝內共價閉合環狀DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）的替代指標，當HBV DNA低于檢測下限時，HBV RNA可能為停止抗病毒治療時機提供參考。最近的一篇系統綜述研究[11]提示HBcrAg與肝內cccDNA轉錄活性有關，其在預測NAs停藥后是否復發、HBsAg是否消失、干擾素抗病毒療效和HCC發生方面有一定價值，但仍有待更深入的研究。研究[12-14]發現HBV RNA聯合HBcrAg有助于預測NAs停藥后的復發風險。此外，該指南還新增描述HBcAb定量水平與肝組織纖維化程度呈正相關且能預測慢性加急性肝功能衰竭患者的臨床預后[15-16]。總之，2022版指南強調了高靈敏HBV DNA檢測技術和HBV感染新型標志物在CHB患者臨床監測中的價值。
4.2 肝纖維化無創診斷技術
肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）測定主要包括超聲技術的瞬時彈性成像（transient elastography，TE）、點剪切波彈性成像、二維剪切波彈性成像和磁共振彈性成像。我國的一項研究[17]提示抗病毒治療前6個月TE值的早期下降率可以預測CHB患者在抗病毒治療第18個月時肝纖維化的組織學逆轉情況，同時該研究還發現NAs抗病毒治療后TE早期快速下降可能是纖維化逆轉和炎癥消退的共同作用。目前，關于CHB患者抗病毒治療后TE的診斷界值尚無統一標準。《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家共識（2018年更新版）》推薦：對于膽紅素、ALT正常的CHB患者LSM達到12.0 kPa者考慮肝硬化，LSM達到9.0 kPa者考慮進展期肝纖維化，LSM< 9.0 kPa者排除肝硬化，LSM< 6.0 kPa者排除進展期肝纖維化，LSM 6.0～9.0 kPa者如無法決定臨床決策，需考慮肝穿刺活組織檢查[18]。此外，2022版指南新增TE測定的脾臟硬度值（spleen stiffness measurements，SSM）在診斷（SSM>50 kPa）和除外（SSM<21 kPa）臨床顯著門靜脈高壓中的價值和輔助識別高風險食管靜脈曲張患者的作用[19]。
5 肝硬化再代償期的定義
2022版指南新增“再代償”的定義。再代償是指部分失代償乙型肝炎肝硬化患者經過抗病毒治療可以逆轉為代償期肝硬化，其定義為在病因消除或控制的基礎上，至少1年內不再出現腹水（不用利尿劑）、肝性腦病（不用乳果糖或利福昔明）、食管胃底靜脈曲張出血等嚴重并發癥，伴穩定的肝功能改善。我國學者針對乙型肝炎失代償期肝硬化患者進行為期120周的隨訪，提出終末期肝病模型評分<10和（或）Child-Pugh A級可作為判斷再代償時肝功能穩定改善的標準[20]。
6 擴大抗病毒治療適應證
6.1 維持對ALT異常、HBV DNA陽性患者啟動抗病毒治療
2022版指南繼續維持2019版指南對于血清HBV DNA陽性，ALT持續>ULN患者開始抗病毒治療的推薦意見，需要注意的是此處HBV DNA陽性是指高靈敏HBV DNA。
6.2 “乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史”和“年齡>30歲”分別作為兩個獨立危險因素
2022版指南強調對有潛在疾病進展風險患者應盡早抗病毒治療。2019版指南要求同時滿足“乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史”和“年齡＞30歲”的ALT持續正常的HBV感染者才啟動抗病毒治療。美國一項大型隊列研究[21]納入了8 539例CHB患者，平均隨訪12年，發現有家族史的非肝硬化患者發生肝癌的風險顯著增加。韓國的一項歷史隊列研究[22]納入了5 414例非肝硬化的HBeAg陰性CHB患者，中位隨訪8.9年，研究發現年齡較大與CHB患者的復合臨床事件（肝癌、死亡或肝移植）發生風險較高獨立相關 ［HR=1.07，95%CI（1.06，1.08），P<0.001］。此外，一項基于我國衛生統計年鑒資料的研究[23]顯示，年齡>30歲人群的肝臟相關疾病死亡風險明顯升高。以上研究均提示“家族史”和“年齡＞30歲”是HBV感染患者疾病進展的獨立危險因素。因此，2022版指南將“有乙型肝炎肝硬化或肝癌家族史”和“年齡＞30歲”作為兩個獨立危險因素，對于ALT≤ULN 的HBV DNA陽性患者只需滿足其一即建議抗病毒治療。
6.3 確診乙型肝炎肝硬化即抗病毒治療
既往研究均證實肝硬化是HCC發生的獨立危險因素[24]。2019版指南推薦對于HBV DNA陽性的代償期乙型肝硬化患者和HBsAg陽性的失代償期乙型肝硬化患者進行抗病毒治療。2022年美國的一項單中心回顧性研究[25]對HBV DNA陰性的代償期肝硬化患者中位隨訪8.5年，發現抗病毒治療組和未抗病毒治療組的肝癌累積發生率分別為32%和51%，抗病毒治療組患者的肝癌風險顯著降低，提示對乙型肝炎肝硬化患者及時抗病毒治療有助于減少肝癌發生。在2019版指南基礎上，2022版指南新增建議對HBsAg陽性HBV DNA陰性的代償期乙型肝炎肝硬化患者也開始抗病毒治療。
6.4 建議降低啟動抗病毒治療的ALT閾值，但具體閾值仍待進一步研究
多項研究[26-28]發現，在ALT正常的CHB患者中有相當高比例患者存在顯著組織學改變，包括顯著炎癥或肝纖維化甚至肝硬化，ALT水平與肝硬化失代償事件和HCC的發生相關。2022版指南從擴大抗病毒治療、提高治療覆蓋率的角度考慮，建議降低ALT的治療閾值。然而由于各項研究的研究人群、研究方法、ALT測定方法等存在諸多差異，目前尚未獲得統一的ALT治療閾值。盡管目前國際指南將ALT治療閾值定為男性30 U/L和女性19 U/L[29]，但其是否適用于我國CHB患者仍有待進一步證實。
6.5 更新抗病毒治療適應證選擇路線圖
2022版指南同時對抗病毒治療適應證選擇流程圖進行更新。筆者根據流程圖對抗病毒治療適應證進行簡要歸納。
6.5.1 HBsAg陽性即需要治療的患者
該類患者出現肝硬化，肝功能衰竭，HCC，肝移植，接受化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療，接受丙型肝炎抗病毒治療時，推薦恩替卡韋（entecavir，ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）或富馬酸丙酚替諾福韋酯（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）抗病毒治療，每3～6個月隨訪1次，其中代償期肝硬化患者可在嚴密監測下考慮干擾素治療。
6.5.2 HBsAg陽性、高靈敏HBV DNA陽性且ALT>ULN時需要治療的患者
該類患者排除ALT升高的其他原因：其他病原體感染、藥物或毒物服用史、乙醇服用史、脂肪代謝紊亂、自身免疫紊亂、肝臟淤血或血管性疾病、遺傳代謝性肝損傷、全身性系統性疾病等。2022版指南推薦ETV、TDF、TAF或艾米替諾福韋（tenofovir amibufenamide，TMF）抗病毒治療，每3～6個月隨訪1次。
6.5.3 HBsAg陽性、高靈敏HBV DNA陽性而ALT<ULN時需要治療的患者
該類患者符合以下情況之一即需抗病毒治療：有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史、年齡>30歲、無創指標或肝組織學檢查提示肝臟炎癥分級≥2或纖維化分期≥2，存在HBV相關肝外表現（腎小球腎炎、血管炎等）。2022版指南推薦ETV、TDF、TAF或TMF抗病毒治療，每3～6個月隨訪1次。
6.5.4 對于HBsAg陽性、高靈敏HBV DNA陰性患者
推薦每6～12個月隨訪1次。
6.5.5 對于HBsAg陽性、高靈敏HBV DNA陽性且暫不符合抗病毒治療適應證的患者
推薦每6～12個月隨訪1次。
7 抗病毒治療
7.1 新增NAs一線藥物
2019版指南推薦的一線NAs藥物包括ETV、TDF和TAF，2022版指南首先對上述一線NAs藥物的安全性數據進行更新。隨訪10年的全球多中心隊列研究[30]結果顯示ETV的安全性較好，僅0.2%的患者出現嚴重不良反應。TDF臨床研究提示其耐藥率極低，在臨床研究中8年累積耐藥率為0，但觀察性研究提示對于高齡或絕經期患者，應用TDF可能會有新發或加重腎功能損傷和骨質疏松的風險[31]。目前針對長期應用ETV和TDF降低HCC風險孰優孰劣的問題，尚無統一結論。長期應用TAF的生物化學應答率和骨腎安全性要優于TDF，且病毒應答率相似，但其對脂質代謝的影響仍需要進一步觀察[32]。
此外，新版指南新增TMF作為CHB患者抗病毒治療的一線NAs藥物選擇。TMF的Ⅲ期臨床試驗[33-34]結果顯示，TMF治療96周后患者的病毒學應答率與TDF相似，ALT復常率（74.4%）略優于TDF（64.9%），其骨腎安全性優于TDF；TMF治療48周的血脂異常發生率高于TDF，但96周持續治療顯示血脂在48周后趨于穩定。目前關于TMF在乙型肝炎肝硬化等患者中的抗病毒療效和安全性的研究較少，仍需要進一步觀察。
總之，2022版指南建議HBeAg陽性/陰性CHB患者首選ETV、TDF、TAF和TMF治療。對于代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF、TAF進行長期抗病毒治療；對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV或TDF長期治療，若有必要可以應用TAF治療，其中“若必要可以應用TAF治療”的證據等級和推薦強度由“低等質量，強推薦（C1）”提升為“中等質量，強推薦（B1）”。
7.2 部分優勢人群可追求臨床治愈
多項研究[35-36]顯示NAs聯合應用聚乙二醇化干擾素（peglated interferon，Peg-IFN）能協同抑制病毒復制和調節宿主免疫應答，提高HBsAg轉陰率。2019版指南僅提出“臨床治愈”的概念，但并未就治療方案給出推薦意見。2022版指南明確指出NAs治療后HBV DNA＜定量檢測下限、HBeAg陰轉，且HBsAg＜1 500 IU/mL的“干擾素（interferon，IFN）治療優勢人群”可考慮加用Peg-IFN治療。同時還指出IFN治療24周時HBsAg<200 IU/mL或下降>1 log10 IU/mL可繼續NAs聯合Peg-IFN治療至48～96周以追求臨床治愈；若HBsAg仍≥200 IU/mL，可考慮暫停Peg-IFN，繼續NAs治療。
7.3 NAs停藥標準更嚴格，強調HCC篩查與監測
2022版指南關于NAs的停藥標準更為嚴格。最近的一篇薈萃分析[37]結果提示HBeAg陰性CHB患者經NAs治療實現HBV DAN檢測不到18個月后停用NAs，病毒學復發和臨床復發的累積發病率在6個月時分別為44%和17%，在12個月時分別為63%和35%。因此，2022版指南建議HBeAg 陽性患者最好長期用藥至HBsAg消失再停藥隨訪。2019版指南建議HBeAg陰性患者長期用藥至HBsAg消失且HBV DNA檢測不到后再停藥，2022版指南建議在此基礎上再鞏固治療6個月、高靈敏HBV DNA仍檢測不到者方可考慮停藥。
既往多項研究開發并驗證了不同HCC風險評分模型以預測HCC發生風險。我國學者研發的aMAP評分（age-Male-ALBI-Platelets評分）可將慢性HBV感染者分為HCC低、中、高風險組，HCC發生率分別為0～0.2%、0.4%～1.0%、1.6%～4.0%[38]。2022版指南強調慢性HBV感染者應每6個月進行HCC篩查，高風險人群應每3～6個月篩查1次，必要時可行增強CT或增強MRI檢測。
8 特殊人群的抗病毒治療
8.1 應答不佳及低病毒血癥患者
CHB患者應用NAs治療48周及以上，排除依從性和檢測誤差，若HBV DNA>2×103 IU/mL定義為應答不佳，若高靈敏HBV DNA陽性且<2×103 IU/mL則定義為低病毒血癥。近來多項研究[39-41]結果提示，CHB患者抗病毒治療后出現的低病毒血癥與肝纖維化進展、肝硬化失代償和HCC發生風險增加有關，甚至于降低患者的長期生存率。2022版指南推薦CHB患者應用一線NAs抗病毒治療48周（乙型肝炎肝硬化患者治療24周）后，高靈敏HBV DNA仍可檢出者，在排除依從性和檢測誤差后可調整NAs治療方案。相較于2019版指南推薦的對應答不佳患者調整治療方案，新版指南的處理更為積極，對于低病毒血癥患者即需要優化抗病毒治療方案。
8.2 HBV再激活高風險患者
2019版指南推薦對于接受化學治療、免疫抑制劑治療的患者常規篩查HBsAg和抗HBc。除HBsAg和抗-HBc外，2022版指南還強調篩查HBV DNA以發現隱匿性HBV感染。多項研究[42-43]提示慢性HBV感染者接受靶向藥物治療也可能導致HBV再激活，而預防性抗病毒治療能明顯降低HBV再激活發生風險。因此，除接受化學治療和免疫抑制劑治療外，2022版指南還新增推薦接受靶向藥物的患者起始治療前也應常規篩查上述項目。對于HBsAg和（或）HBV DNA陽性者，在開始接受上述治療前至少1周，特殊情況可同時應用ETV、TDF或TAF抗病毒治療。2022版指南維持舊版指南對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性且使用B淋巴細胞單克隆抗體或進行造血干細胞移植患者應用ETV、TDF和TAF抗病毒治療的推薦。同時新增推薦“對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性且伴有進展期肝纖維化或肝硬化患者，建議ETV、TDF或TAF抗病毒治療”。
8.3 妊娠及兒童患者
2022版指南強調對于育齡期及備孕期女性應篩查HBsAg并對妊娠患者的推薦藥物進行調整。對于準備近期妊娠或妊娠期間有抗病毒治療指征的CHB患者，在充分溝通并知情同意后，2022版指南推薦TDF治療（如合并腎功能不全可考慮TAF治療），刪除了既往對替比夫定的推薦。對于妊娠中晚期HBV DNA定量仍高于2×105 IU/mL的CHB孕婦，推薦妊娠24～28周開始TDF抗病毒治療，刪除既往指南對于替比夫定的推薦。
對于進展期肝病或肝硬化患兒，2022版指南維持舊版指南推薦即建議及時開始抗病毒治療，同時考慮長期治療的安全性及耐藥問題。我國的研究發現46例1～16歲的ALT<1.5倍ULN、HBeAg陽性且HBV DNA≥107 IU/mL的患兒，接受抗病毒治療后，1～7歲患兒的HBeAg血清學轉化率和HBsAg清除率更高[44-46]。因此，2022版指南新增推薦對HBV DNA陽性且ALT<ULN且無進展期肝病或肝硬化的患兒應根據肝臟組織學分級考慮，若肝臟組織學分級G≥1 級，應抗病毒治療；而對于年齡1～7歲的患兒，即使缺少肝臟病理學結果，在充分知情下也可考慮抗病毒治療。
8.4 其他特殊人群
合并慢性腎臟病、腎功能不全或接受腎臟替代治療的患者，2022版指南推薦ETV或TAF抗病毒治療，刪除了對替比夫定的推薦。對于HBV和HCV合并感染但單HBcAb陽性者，在抗HCV治療期間需密切監測HBV DNA和HBsAg，如HBsAg陽轉則建議NAs抗病毒治療。對于HBV和HIV合并感染者，建議同時選擇2種對HIV和HBV均有效的抗病毒藥物。
整體而言，國內外關于HBV感染的研究均取得重要進展，2022版指南結合最新進展在既往指南基礎上進行修訂，強調擴大HBsAg篩查和采用高靈敏HBV DNA檢測技術，優化自然史分期、進一步減少不定期患者，明確肝硬化再代償期的定義，進一步擴大抗病毒治療適應證，在ETV、TAF和TDF的基礎上新增TMF為CHB患者的NAs一線用藥，強調優勢人群可以聯合IFN追求臨床治愈，嚴格規定NAs停藥標準，強調對有疾病進展風險的患者監測HCC發生風險，積極處理低病毒血癥患者和1～7歲ALT正常的兒童患者。2022版指南也提出在CHB完全治愈這條道路上仍有問題尚未解決，如大規模HBV檢測和抗病毒治療的可行性和成本效益分析、其他合并癥如脂肪肝等對抗病毒治療效果和HCC發生風險的影響、HBV感染病毒學及免疫學的新機制等。總之，2022版指南對臨床醫生開展工作有重要指導意義，為我國CHB防治作出重要貢獻。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：韓寧負責查讀文獻、總結更新要點和撰寫初稿，嚴麗波獲取基金資助、查閱文獻、總結更新要點和完成文章修改，通信作者唐紅獲取基金資助、設計文章結構、總結指南更新要點及完成文章最后審閱。