引用本文： 范元媛, 鄭洵, 魏濤. 甲狀腺疾病與斑禿研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(5): 634-640. doi: 10.7507/1007-9424.202310090 復制
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甲狀腺疾病通常包括自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）、甲狀腺功能異常、甲狀腺結節等。AITD在人群中的患病率為5%，包括毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves’s disease，GD）及橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）。作為甲狀腺功能亢進（以下簡稱甲亢）最常見的原因，GD在中國每年發病率約120/10萬[1]，英國GD每年發病率約為24.8/ 10萬[2]，30～50歲為發病高峰。對于女性而言，GD的終身患病風險約為3%，而在男性個體中該風險約為0.5%[3]。HT作為最常見的AITD ，其發病率為（0.3～1.5）/（1 000人年），女性發病率高于男性（4～10倍），而且發病率在逐年升高[4]。甲狀腺功能異常是最常見的內分泌疾病之一，其發病率因人群而異，包括甲亢和甲狀腺功能減退（以下簡稱甲減）。據報道，甲亢患病率為1.2%～1.6%，其中0.7%～1%為亞臨床甲亢[2]，甲減的患病率約為0.4%，而亞臨床甲減的患病率明顯增高（約3.8%） [5]，這都取決于碘的攝入量。甲狀腺結節在成人中很常見，其中約5%的結節為惡性。甲狀腺癌約占所有內分泌腺惡性腫瘤的90%，1990–2017年期間其發病率增加了2.5倍以上，已在所有癌癥中居第9位[6]。甲狀腺疾病的高發病率使其獲得越來越多研究者的關注，有意思的是，不少文獻提出甲狀腺疾病與斑禿存在一定聯系[7-8]。
斑禿是一種自身免疫性疾病，以暫時性、非瘢痕性脫發以及毛囊保留為主要特征[9]。斑禿有很多種臨床類型，包括最常見的斑狀斑禿，以及整個頭皮毛發脫落（alopecia totalis，AT）和全身毛發脫落（alopecia universalis，AU） [9]。作為自身免疫性疾病，斑禿與其他免疫性疾病之間存在密切關系。流行病學研究發現，斑禿與甲狀腺疾病、特應性皮炎、過敏性鼻炎、紅斑狼瘡、白癜風、其他自身免疫性疾病等多種合并癥密切相關[7]，而且有特應性疾病病史的患者其脫發癥狀會更加嚴重[8]。
在自身免疫性疾病的背景下，不同臨床類型的脫發疾病中甲狀腺疾病的患病率從8%至28%不等[10]。在斑禿者的自身免疫性疾病中以與甲狀腺疾病關系最為密切[7, 11]，不少斑禿患者合并甲狀腺疾病。筆者現就甲狀腺疾病與斑禿的關系的研究進展作一綜述。
1 AITD與斑禿
1.1 AITD與斑禿共同的疾病基礎
AITD是最常見的甲狀腺疾病，主要包括GD和HT，其患病率為5%。除了甲狀腺自身抗體的產生和甲狀腺激素的異常產生外，AITD在組織學上還涉及以甲狀腺為自我靶向的T/B淋巴細胞的浸潤[12]。斑禿的發生，也與毛囊周圍大量T淋巴細胞和巨噬細胞激活，然后識別并結合毛囊自身抗原，造成毛囊免疫豁免（immune privilege，IP）的破壞有關[13]。這提示著斑禿與AITD可能有著共同的免疫發病機制。
1.1.1 T細胞和調節性T細胞
有大量數據支持表達自然殺傷（natural killer，NK）細胞中自然殺傷2組成員D（natural killer group 2 member D，NKG2D）的CD8+ T細胞群在斑禿疾病發病機制中具有核心作用。通過C3H/HeJ小鼠模型，Xing等[14]發現與無疾病小鼠相比，患病C3H/HeJ小鼠皮膚中CD8+NKG2D+ T細胞數量顯著增加，同時還伴有皮膚淋巴結腫大和T細胞總數量增加，這提示表達NKG2D的T細胞是誘導斑禿發病和轉移的充分條件。同時，T細胞也參與甲狀腺疾病的發展。CD4+ T細胞可通過分泌白細胞介素（interleukin，IL）-6、-17、-22等細胞因子，誘發并加重局部炎癥反應以促進HT的發生、發展[15]，而針對促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）受體的自身反應性T細胞可通過逃脫中樞和外周編輯導致GD的發生。調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）對于維持免疫穩態至關重要，它可以通過產生轉化生長因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）和IL-10來參與誘導和維持自身免疫耐受、維持免疫抑制功能以及抑制炎癥反應[16]。Treg細胞功能的缺陷，與大多數自身免疫性疾病相關，其中包括斑禿和AITD。有研究觀察到AITD患者發生炎癥的甲狀腺組織和外周血中Treg細胞數量差異很大[17]，這很可能是因為它們功能失調，無法發揮免疫抑制作用。同時，Hamed等[18]通過流式細胞技術首次發現，斑禿患者血清和皮膚病灶處CD39+ Treg和人類白細胞抗原-DR（human leukocyte antigen DR，HLA-DR） + Treg都顯著減少，推測斑禿中Treg功能受損主要是由于細胞間接觸和CD39介導的抑制機制的缺陷，而非細胞因子分泌的缺陷。這些發現提示Treg細胞在斑禿和甲狀腺疾病的自身免疫聯系中起作用。
1.1.2 輔助性T細胞及細胞因子
輔助性T細胞（T helper cell，Th）包括Th17、Th1和Th2細胞，這些細胞及其相關細胞因子的失衡都與AITD和斑禿的發生有關。Th17細胞可產生和分泌IL-17A、IL-17-F、IL-21、IL-2和IL-23，增強其他促炎細胞因子如IL-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和趨化因子的釋放，并刺激血管上皮細胞或結締組織細胞參與引起自身免疫性炎癥條件下的組織損傷。有研究[19]表明，Treg和Th17的失調會刺激甲狀腺刺激性抗體的產生，Th17細胞產生的細胞因子在AITD患者中明顯升高，這些都可能是AITD的發病因素之一。而Bain等[20]發現斑禿患者血清中Th17的細胞因子水平與銀屑性關節炎（psoriatic arthritis，PsA）患者中觀察到的細胞因子水平類似，推測斑禿可能和PsA一樣通過IL-23/IL-17驅動疾病的發生發展。由此我們猜測，Th17及其細胞因子可能同時參與了斑禿和AITD的發生。Th1細胞可通過產生干擾素（interferon，IFN）-γ、IL-2和 TNF-β發揮促炎作用，清除細胞內病原體，但也與器官特異性自身免疫性疾病相關。Th2細胞通過生成各種細胞因子如IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13和IL-17E （IL-25）來激活B細胞，促進B細胞分化為漿細胞，產生特異性抗體，發揮防御功能。有研究[19, 21]指出，Th1和Th2之間免疫失衡是AITD發病的重要因素，Th1細胞因子介導的免疫活動可能促進甲狀腺濾泡細胞的凋亡，導致甲狀腺細胞的破壞，最終導致HT；Th2細胞占優勢的免疫反應誘導B細胞和漿細胞的過度生成并產生針對甲狀腺受體的特異性抗體，導致GD。在斑禿患者中，血液循環中Th1細胞因子和趨化因子的表達上調[22]；頭皮毛囊球內和周圍區域大量浸潤表達趨化因子受體（chemokine receptor，CCR）5（Th1細胞相關標志物）的CD4+ T細胞，斑禿皮損處部分Th1/ IFN相關基因C-X-C基序趨化因子配體（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）9、CXCL10和信號轉導與轉錄激活因子1也表達上調[23]。這些結果都提示了Th1在斑禿發病中發揮了關鍵作用。此外，Renert-Yuval等[24]的研究發現，在活動性斑禿中Th2相關細胞因子表達增加，Th2細胞因子可能是斑禿的致病因素，并且可能加劇斑禿的毛發角蛋白抑制。所以Th2和Th1及其相關細胞因子可能是斑禿和AITD的共同發病基礎之一。
1.1.3 免疫相關調控基因
除了淋巴細胞，也有研究表明免疫調節相關基因會同時參與斑禿和AITD的發生發展，這或許可作為二者的另一種重要共同發病機制。人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）等位基因在各種免疫性疾病中的作用在很早以前就開始被報道。 這個等位基因既可激活大量T淋巴細胞和巨噬細胞破壞毛囊IP造成斑禿[13, 21, 25]，也可引起由自身反應性T細胞 （CD4+/CD8+）介導的免疫應答，經過一系列免疫活動引起AITD[26]，還與斑禿患者甲狀腺自身免疫性甲亢或甲減相關[27]。位于2q33.2染色體上的細胞毒性T淋巴細胞相關抗原（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein，CTLA）-4基因可編碼CTLA，CTLA-4與CD28同源，在Treg細胞表面與B7-1/B7-2分子相互結合，減少T細胞活化，抑制T細胞的增殖及免疫功能[28]。Petukhova等[25]采用全基因組關聯分析（genome-wide association study，WGAS）研究證實了CTLA-4 基因與斑禿的發病相關性： CTLA-4基因高表達可抑制Treg細胞的活性從而參與斑禿的發生。另外，T細胞上CTLA-4基因的減少和CTLA-4基因的多態性會影響CD152的表達和功能，導致T細胞異常活化、增殖，從而引起AITD的發生[5, 29-30]。此外，有文獻[14, 31-32]報道感染、藥物、精神應激等因素都與AITD和斑禿的發生有關。 這些證據都提示斑禿和AITD都是多基因多因素免疫性疾病，且二者關系密切。
1.2 AITD與斑禿的相關關系
1.2.1 斑禿患者中AITD發生率增高
AITD患者血清中的甲狀腺抗體包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibodies，TGAb）、抗甲狀腺微粒體抗體（thyroid microsomal antibody，TMAb）、促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）等，這些抗體可以導致AITD患者中甲狀腺組織被破壞，TPO-Ab、TRAb和TGAb水平異常在GD和HT患者中出現較普遍[33]，所以臨床上常用這3個抗體水平來診斷AITD和監測疾病的嚴重程度[34]。 楊瑩等[35]檢測了157例斑禿患者和150例健康者的TPO-Ab和TGAb水平，發現斑禿組TPO-Ab和TGAb水平均明顯高于對照組，且斑禿組TPO-Ab和TGAb陽性率大約高出普通人群1倍，這與國外研究結果相似。 Lee等[36]進行的薈萃分析發現斑禿患者TGAb和TPO-Ab篩查陽性率較健康對照組而言明顯升高；同樣，Kinoshita-Ise等[37]進行的另一項薈萃分析表明，與對照組相比，TPO-Ab ［OR=3.58，95%CI為（1.96，6.53）］ 和TGAb ［OR=4.44，95%CI 為（1.54，12.75）］ 在斑禿患者中更為常見；與無斑禿的對照組相比，斑禿患者TPO-Ab和TGAb同時陽性的風險升高了1倍多 ［OR=2.32，95%CI 為（1.08，4.98）］，其中1項陽性的風險也增加了5倍左右 ［OR=6.34，95%CI 為（2.24，17.93）］，斑禿患者TRAb陽性率也較高 ［OR=60.90，95%CI為（34.61，107.18）］。這些觀察結果說明斑禿患者發生AITD的風險增高，然而Holmes等[38]通過對年齡、性別等因素進行匹配后，在斑禿組并未發現斑禿與GD發病風險之間的正向關系。即使這些結果不完全一致，但仍對臨床上斑禿患者甲狀腺抗體的篩查有一定提示作用。
1.2.2 AITD患者中斑禿的發生率增高
早在2010年Boelaert等[39]對3 000多例AITD患者進行橫斷面多中心研究后就得出AITD合并其他自身免疫性疾病的相對風險顯著增加的結論。Dai等[40]進行的一項全國性人群隊列研究結果不僅顯示斑禿患者所有甲狀腺疾病的發生風險都有所增加，更重要的是還顯示甲狀腺疾病是斑禿發生的危險因素之一，在甲狀腺毒癥、GD以及甲狀腺炎患者中斑禿發病風險分別增加了9.29、8.66以及6.42，HT與斑禿風險之間無顯著關聯。 Moseley等[41]的前瞻性研究也發現各種免疫性疾病（包括甲狀腺疾病）患者發生斑禿的風險增加。這說明了一點，AITD也可能會增加斑禿發生的風險，但這一結論還有待更多的研究來驗證。AITD與斑禿作為自身免疫性疾病有很多潛在共同的發病基礎，臨床表現上也有很多聯系，有比較強的相關性，但其具體因果關系尚未完全明確。鑒于斑禿患者較高的AITD發病率，在臨床上對斑禿患者要注意甲狀腺抗體的篩查，尤其是有嚴重表型的患者，而對于甲狀腺抗體陽性患者要進一步檢查以明確是否合并有AITD。此外，研究者還需更多臨床試驗對AITD患者中斑禿的發生率進行進一步評估；同時，對于AITD患者要關注脫發情況的變化，并且注意排除環境因素如藥物、精神因素等對患者的影響，爭取對斑禿癥狀做到早發現早治療。
2 甲狀腺功能異常與斑禿
2.1 甲狀腺功能異常與斑禿的基礎聯系
皮膚是公認的甲狀腺激素（thyroid hormones，THs）作用靶點，THs參與胎兒表皮分化、屏障形成、毛發生長、傷口愈合、角質細胞增殖和角蛋白基因表達[10]。在臨床上不少甲減患者中，都可以觀察到頭發明顯脫落的癥狀[42]，這表示THs會影響毛發的生長。 有研究[43-45]表明，三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和甲狀腺素（thyroxine，T4）調節毛囊多方面的重要功能，從毛囊上皮細胞增殖、凋亡和通過毛囊循環的角蛋白表達，再到毛囊色素沉著等。T4可促進毛發基質角質形成細胞的增殖，同時T3和T4均可下調其凋亡。另外，在體外實驗中，T4被發現可以通過下調TGF-β2來延長毛發生長期的持續時間[43]。TGF-β2是生長期內源性抑制生長因子，抑制角質細胞的增殖和刺激頭發角質細胞的凋亡，是調節毛囊和毛發生長的重要因素[46]。 這些證據提示HTs是維持毛囊生長發育過程中必不可少的因素，脫發可能是甲狀腺功能異常的一種體現。
甲狀腺功能異常主要包括甲亢和甲減，臨床上一般監測游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodo-thyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）和TSH來反映其功能。在探究AITD和斑禿關系時，研究者往往會發現患者存在THs水平或者甲狀腺功能的異常。甲狀腺功能異常與斑禿的關系，一方面是由這些THs在皮膚水平發揮的各種調節功能紊亂造成，另一方面可能是甲狀腺疾病本身造成的病理狀態影響了包括斑禿在內的脫發疾病的發生發展，比如甲狀腺自身免疫失調[47]。
2.2 甲狀腺功能異常與斑禿的相關關系
2.2.1 斑禿患者中甲狀腺功能異常比率和風險增加
前文提到的Lee等[36]針對17項斑禿和非斑禿對照患者的病例對照研究和33項非比較橫斷面研究進行的meta分析發現，斑禿患者更易出現FT3、FT4和TSH水平異常，發生甲狀腺功能障礙的概率也更高 ［13.3%，95%CI為 （7.2%，23.2%）］，尤其是亞臨床甲減 ［9.3%，95%CI 為（6.1%，14.1%）］ 和亞臨床甲亢 ［3.4%，95%CI為（0.1%，10.6%）］。Lee等[7]也得出類似的結論。這些證據暗示甲狀腺功能異常在斑禿患者中普遍存在，尤其是亞臨床甲狀腺疾病患者。另有一些研究也報道了斑禿發病與AITD的顯著相關性，但在斑禿與甲亢和甲減發生風險之間卻沒有發現相關性[37]。Park等[48]納入1 408例斑禿患者，其中224例（15.91%）患者存在甲狀腺功能異常（定義為THs水平超過或低于參考值范圍的10%，參考值范圍為FT4 70～180 nmol/L，FT3 1.3～3.3 nmol/L，TSH 0.3～4.2 mU/L），其中260例（18.47%）存在甲狀腺自身免疫功能異常；其次，重度斑禿組和輕度斑禿組在甲狀腺功能異常（75.56% 比 13.94%）和甲狀腺自身免疫異常（40.82% 比18.22%）診斷上的差異也有統計學意義（P<0.05）；該研究還發現，斑禿患者發生甲狀腺功能障礙和AITD的概率增加，尤其是重度斑禿患者。這些結果似乎說明，斑禿患者發生甲狀腺功能障礙的風險有所增高，且增高程度與斑禿表型有關。
2.2.2 甲狀腺功能異常可能是斑禿持續存在的原因之一
Moseley等[41]對63 692例53～80歲的女性患者進行前瞻性隨訪，發現在診斷為甲減的患者中，斑禿的發病風險增加，但在甲亢患者中沒有增加。這可能是由于診斷為甲減的患者人數多于甲亢患者。李勝華等[49]的病例報道中，患者在發生甲亢后出現斑禿及白癜風，后予以抗甲狀腺藥物等治療后好轉；鄭玉明等[50]對36例斑禿患者進行血清THs水平測定，發現36例斑禿患者中有6例T3升高, 14例T4升高, 2例TSH升高，而且對于伴有甲亢且斑禿經久不愈的患者予以抗甲狀腺藥物治療后，脫發癥狀有所好轉。有研究者[51]認為，斑禿是因為甲減導致的黏液性水腫的臨床表現之一，或是因為甲減患者的毛囊靜止期延長。結合以上證據，我們無法判定甲狀腺功能異常與斑禿的發病有無直接關系，但甲狀腺功能異常似乎可以認為是斑禿持續存在的原因。血清中T4都由甲狀腺分泌產生的，當AITD進一步發展時，甲狀腺功能受損，就可能出現THs水平的改變，所以歸根結底，甲狀腺功能障礙與斑禿的關系其實是AITD與斑禿關聯的一種體現。雖然目前并非所有證據都顯示斑禿的存在會增加患者甲狀腺功能異常的風險，這與臨床醫生的經驗似乎有差異，但我們并不能認定斑禿的發生發展與甲狀腺功能絕對無關。相反，我們在臨床上應該對斑禿患者進行甲狀腺功能及甲狀腺抗體相關指標篩查。雖已有研究提示甲狀腺功能異常可能是斑禿持續存在的原因，但有研究報道斑禿患者癥狀多次自發緩解。片狀斑禿患者在1年內，有50%～80%的可能會恢復毛發，但其緩解可能是持續的，也可能是不可逆的病變[47]。因此糾正甲狀腺功能異常對斑禿的影響仍然是一個懸而未決的問題，還需要進一步的干預試驗。此外，對于斑禿患者，尤其是病程長、癥狀重的患者，要注重對甲狀腺功能的篩查，若常規藥物治療無效，可考慮使用甲狀腺相關藥物以改善病情。
3 甲狀腺癌與斑禿
除了AITD和甲狀腺功能異常，還有文獻報道了其他甲狀腺疾病與斑禿的關聯如甲狀腺癌。一方面，斑禿可以被認為是全身炎癥細胞因子失調的結果，而慢性炎癥有可能增加患腫瘤的風險[52-54]。另一方面，凋亡相關因子（factor-related apoptosis，FAS）及其配體（FAS ligand，FASLG）作為一種重要的促凋亡蛋白，在調節細胞生長和凋亡中起重要作用。有研究報道FAS和FASLG多態性會增加斑禿發病的風險[55]；同時，FASLG基因多態性也與癌癥風險增加有關[56-57]。所以，FAS/FASLG可能是斑禿和甲狀腺癌的共同發病機制。
Lee等[7]通過meta分析發現實質性臟器發生惡性腫瘤與斑禿之間的關聯很小，但是甲狀腺癌 ［OR=1.89，95%CI為（1.53，2.34）；患病率為0.5%］ 在斑禿患者中卻較為普遍。 另有Lee等[58]首次使用基于人群的方法調查不同類型脫發患者癌癥總風險，共納入668 604例被診斷為脫發的患者，包括608 190例斑禿患者和60 414例AT/AU患者，隨訪時間（4.92±2.32）年，最后發現AT/AU組發生甲狀腺癌的風險 ［HR=1.332，95%CI為（1.207，1.470）］高于斑禿組 ［HR=1.165，95%CI為（1.122，1.210）］ 或對照組。還有研究者[59]針對已有文獻進行系統分析，發現斑禿與甲狀腺癌患病風險增加相關（OR=1.31，P=0.008）。從這些研究可以看出，斑禿患者中發生甲狀腺癌的風險會有所增高，且表型嚴重者患甲狀腺癌的風險更大。
盡管目前的文獻提示甲狀腺癌和斑禿可能有相同的發病基礎，各研究結果對甲狀腺癌與斑禿發病之間的關系有一定提示作用，但對于斑禿與甲狀腺癌的臨床觀察還遠遠不夠，斑禿增加甲狀腺癌的發生率這一結論尚不能完全肯定。另外，臨床還缺乏關于甲狀腺癌患者中斑禿發生率的調查，甲狀腺癌的存在對斑禿發生發展的影響需進一步研究解釋。此外，在臨床工作中，我們觀察到不少甲狀腺癌患者術后一段時間內會出現脫發的現象，究其原因，一方面可能與患者自身狀況如年齡、心理壓力、營養不良等因素有關，另一方面可能是手術本身對患者機體產生的創傷應激導致了脫發。值得注意的是，患者術后會常規予以TSH抑制治療，甲狀腺功能一直處于輕度亢進狀態，這可能在一定程度上導致甲狀腺癌術后脫發的發生。但甲狀腺癌術后這一現象的具體發生機制，還有待進一步研究。
4 小結與展望
隨著甲狀腺疾病與斑禿的發病率逐漸上升，人們對甲狀腺疾病與斑禿之間的關系日益關注。AITD和斑禿之間可能存在共同的疾病基礎，包括各種T細胞亞型、相關的細胞因子以及易感基因，都可能參與其發病機制。研究顯示，患有斑禿的患者更容易發展為AITD，同時也更容易合并甲狀腺功能異常。與此同時，AITD的患者更容易患上斑禿，這種關系可能與甲狀腺功能異常有關。部分研究提示斑禿可能增加患甲狀腺癌的風險，但仍需要更多的證據來驗證這一觀點。未來，需要開展更多的臨床和基礎研究，以更深入地了解各種甲狀腺疾病與斑禿之間的關系，為甲狀腺疾病和斑禿患者并發癥的治療提供更有力的科學依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：范元媛和鄭洵負責文獻總結、起草并撰寫文章；范元媛負責文獻查詢與整理；魏濤審定論文格式、文章結構及文章重要論點，給予指導性意見并對最終文稿內容進行審閱。
甲狀腺疾病通常包括自身免疫性甲狀腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）、甲狀腺功能異常、甲狀腺結節等。AITD在人群中的患病率為5%，包括毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves’s disease，GD）及橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis，HT）。作為甲狀腺功能亢進（以下簡稱甲亢）最常見的原因，GD在中國每年發病率約120/10萬[1]，英國GD每年發病率約為24.8/ 10萬[2]，30～50歲為發病高峰。對于女性而言，GD的終身患病風險約為3%，而在男性個體中該風險約為0.5%[3]。HT作為最常見的AITD ，其發病率為（0.3～1.5）/（1 000人年），女性發病率高于男性（4～10倍），而且發病率在逐年升高[4]。甲狀腺功能異常是最常見的內分泌疾病之一，其發病率因人群而異，包括甲亢和甲狀腺功能減退（以下簡稱甲減）。據報道，甲亢患病率為1.2%～1.6%，其中0.7%～1%為亞臨床甲亢[2]，甲減的患病率約為0.4%，而亞臨床甲減的患病率明顯增高（約3.8%） [5]，這都取決于碘的攝入量。甲狀腺結節在成人中很常見，其中約5%的結節為惡性。甲狀腺癌約占所有內分泌腺惡性腫瘤的90%，1990–2017年期間其發病率增加了2.5倍以上，已在所有癌癥中居第9位[6]。甲狀腺疾病的高發病率使其獲得越來越多研究者的關注，有意思的是，不少文獻提出甲狀腺疾病與斑禿存在一定聯系[7-8]。
斑禿是一種自身免疫性疾病，以暫時性、非瘢痕性脫發以及毛囊保留為主要特征[9]。斑禿有很多種臨床類型，包括最常見的斑狀斑禿，以及整個頭皮毛發脫落（alopecia totalis，AT）和全身毛發脫落（alopecia universalis，AU） [9]。作為自身免疫性疾病，斑禿與其他免疫性疾病之間存在密切關系。流行病學研究發現，斑禿與甲狀腺疾病、特應性皮炎、過敏性鼻炎、紅斑狼瘡、白癜風、其他自身免疫性疾病等多種合并癥密切相關[7]，而且有特應性疾病病史的患者其脫發癥狀會更加嚴重[8]。
在自身免疫性疾病的背景下，不同臨床類型的脫發疾病中甲狀腺疾病的患病率從8%至28%不等[10]。在斑禿者的自身免疫性疾病中以與甲狀腺疾病關系最為密切[7, 11]，不少斑禿患者合并甲狀腺疾病。筆者現就甲狀腺疾病與斑禿的關系的研究進展作一綜述。
1 AITD與斑禿
1.1 AITD與斑禿共同的疾病基礎
AITD是最常見的甲狀腺疾病，主要包括GD和HT，其患病率為5%。除了甲狀腺自身抗體的產生和甲狀腺激素的異常產生外，AITD在組織學上還涉及以甲狀腺為自我靶向的T/B淋巴細胞的浸潤[12]。斑禿的發生，也與毛囊周圍大量T淋巴細胞和巨噬細胞激活，然后識別并結合毛囊自身抗原，造成毛囊免疫豁免（immune privilege，IP）的破壞有關[13]。這提示著斑禿與AITD可能有著共同的免疫發病機制。
1.1.1 T細胞和調節性T細胞
有大量數據支持表達自然殺傷（natural killer，NK）細胞中自然殺傷2組成員D（natural killer group 2 member D，NKG2D）的CD8+ T細胞群在斑禿疾病發病機制中具有核心作用。通過C3H/HeJ小鼠模型，Xing等[14]發現與無疾病小鼠相比，患病C3H/HeJ小鼠皮膚中CD8+NKG2D+ T細胞數量顯著增加，同時還伴有皮膚淋巴結腫大和T細胞總數量增加，這提示表達NKG2D的T細胞是誘導斑禿發病和轉移的充分條件。同時，T細胞也參與甲狀腺疾病的發展。CD4+ T細胞可通過分泌白細胞介素（interleukin，IL）-6、-17、-22等細胞因子，誘發并加重局部炎癥反應以促進HT的發生、發展[15]，而針對促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）受體的自身反應性T細胞可通過逃脫中樞和外周編輯導致GD的發生。調節性T細胞（regulatory T cell，Treg）對于維持免疫穩態至關重要，它可以通過產生轉化生長因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）和IL-10來參與誘導和維持自身免疫耐受、維持免疫抑制功能以及抑制炎癥反應[16]。Treg細胞功能的缺陷，與大多數自身免疫性疾病相關，其中包括斑禿和AITD。有研究觀察到AITD患者發生炎癥的甲狀腺組織和外周血中Treg細胞數量差異很大[17]，這很可能是因為它們功能失調，無法發揮免疫抑制作用。同時，Hamed等[18]通過流式細胞技術首次發現，斑禿患者血清和皮膚病灶處CD39+ Treg和人類白細胞抗原-DR（human leukocyte antigen DR，HLA-DR） + Treg都顯著減少，推測斑禿中Treg功能受損主要是由于細胞間接觸和CD39介導的抑制機制的缺陷，而非細胞因子分泌的缺陷。這些發現提示Treg細胞在斑禿和甲狀腺疾病的自身免疫聯系中起作用。
1.1.2 輔助性T細胞及細胞因子
輔助性T細胞（T helper cell，Th）包括Th17、Th1和Th2細胞，這些細胞及其相關細胞因子的失衡都與AITD和斑禿的發生有關。Th17細胞可產生和分泌IL-17A、IL-17-F、IL-21、IL-2和IL-23，增強其他促炎細胞因子如IL-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和趨化因子的釋放，并刺激血管上皮細胞或結締組織細胞參與引起自身免疫性炎癥條件下的組織損傷。有研究[19]表明，Treg和Th17的失調會刺激甲狀腺刺激性抗體的產生，Th17細胞產生的細胞因子在AITD患者中明顯升高，這些都可能是AITD的發病因素之一。而Bain等[20]發現斑禿患者血清中Th17的細胞因子水平與銀屑性關節炎（psoriatic arthritis，PsA）患者中觀察到的細胞因子水平類似，推測斑禿可能和PsA一樣通過IL-23/IL-17驅動疾病的發生發展。由此我們猜測，Th17及其細胞因子可能同時參與了斑禿和AITD的發生。Th1細胞可通過產生干擾素（interferon，IFN）-γ、IL-2和 TNF-β發揮促炎作用，清除細胞內病原體，但也與器官特異性自身免疫性疾病相關。Th2細胞通過生成各種細胞因子如IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13和IL-17E （IL-25）來激活B細胞，促進B細胞分化為漿細胞，產生特異性抗體，發揮防御功能。有研究[19, 21]指出，Th1和Th2之間免疫失衡是AITD發病的重要因素，Th1細胞因子介導的免疫活動可能促進甲狀腺濾泡細胞的凋亡，導致甲狀腺細胞的破壞，最終導致HT；Th2細胞占優勢的免疫反應誘導B細胞和漿細胞的過度生成并產生針對甲狀腺受體的特異性抗體，導致GD。在斑禿患者中，血液循環中Th1細胞因子和趨化因子的表達上調[22]；頭皮毛囊球內和周圍區域大量浸潤表達趨化因子受體（chemokine receptor，CCR）5（Th1細胞相關標志物）的CD4+ T細胞，斑禿皮損處部分Th1/ IFN相關基因C-X-C基序趨化因子配體（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）9、CXCL10和信號轉導與轉錄激活因子1也表達上調[23]。這些結果都提示了Th1在斑禿發病中發揮了關鍵作用。此外，Renert-Yuval等[24]的研究發現，在活動性斑禿中Th2相關細胞因子表達增加，Th2細胞因子可能是斑禿的致病因素，并且可能加劇斑禿的毛發角蛋白抑制。所以Th2和Th1及其相關細胞因子可能是斑禿和AITD的共同發病基礎之一。
1.1.3 免疫相關調控基因
除了淋巴細胞，也有研究表明免疫調節相關基因會同時參與斑禿和AITD的發生發展，這或許可作為二者的另一種重要共同發病機制。人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）等位基因在各種免疫性疾病中的作用在很早以前就開始被報道。 這個等位基因既可激活大量T淋巴細胞和巨噬細胞破壞毛囊IP造成斑禿[13, 21, 25]，也可引起由自身反應性T細胞 （CD4+/CD8+）介導的免疫應答，經過一系列免疫活動引起AITD[26]，還與斑禿患者甲狀腺自身免疫性甲亢或甲減相關[27]。位于2q33.2染色體上的細胞毒性T淋巴細胞相關抗原（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein，CTLA）-4基因可編碼CTLA，CTLA-4與CD28同源，在Treg細胞表面與B7-1/B7-2分子相互結合，減少T細胞活化，抑制T細胞的增殖及免疫功能[28]。Petukhova等[25]采用全基因組關聯分析（genome-wide association study，WGAS）研究證實了CTLA-4 基因與斑禿的發病相關性： CTLA-4基因高表達可抑制Treg細胞的活性從而參與斑禿的發生。另外，T細胞上CTLA-4基因的減少和CTLA-4基因的多態性會影響CD152的表達和功能，導致T細胞異常活化、增殖，從而引起AITD的發生[5, 29-30]。此外，有文獻[14, 31-32]報道感染、藥物、精神應激等因素都與AITD和斑禿的發生有關。 這些證據都提示斑禿和AITD都是多基因多因素免疫性疾病，且二者關系密切。
1.2 AITD與斑禿的相關關系
1.2.1 斑禿患者中AITD發生率增高
AITD患者血清中的甲狀腺抗體包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibodies，TGAb）、抗甲狀腺微粒體抗體（thyroid microsomal antibody，TMAb）、促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）等，這些抗體可以導致AITD患者中甲狀腺組織被破壞，TPO-Ab、TRAb和TGAb水平異常在GD和HT患者中出現較普遍[33]，所以臨床上常用這3個抗體水平來診斷AITD和監測疾病的嚴重程度[34]。 楊瑩等[35]檢測了157例斑禿患者和150例健康者的TPO-Ab和TGAb水平，發現斑禿組TPO-Ab和TGAb水平均明顯高于對照組，且斑禿組TPO-Ab和TGAb陽性率大約高出普通人群1倍，這與國外研究結果相似。 Lee等[36]進行的薈萃分析發現斑禿患者TGAb和TPO-Ab篩查陽性率較健康對照組而言明顯升高；同樣，Kinoshita-Ise等[37]進行的另一項薈萃分析表明，與對照組相比，TPO-Ab ［OR=3.58，95%CI為（1.96，6.53）］ 和TGAb ［OR=4.44，95%CI 為（1.54，12.75）］ 在斑禿患者中更為常見；與無斑禿的對照組相比，斑禿患者TPO-Ab和TGAb同時陽性的風險升高了1倍多 ［OR=2.32，95%CI 為（1.08，4.98）］，其中1項陽性的風險也增加了5倍左右 ［OR=6.34，95%CI 為（2.24，17.93）］，斑禿患者TRAb陽性率也較高 ［OR=60.90，95%CI為（34.61，107.18）］。這些觀察結果說明斑禿患者發生AITD的風險增高，然而Holmes等[38]通過對年齡、性別等因素進行匹配后，在斑禿組并未發現斑禿與GD發病風險之間的正向關系。即使這些結果不完全一致，但仍對臨床上斑禿患者甲狀腺抗體的篩查有一定提示作用。
1.2.2 AITD患者中斑禿的發生率增高
早在2010年Boelaert等[39]對3 000多例AITD患者進行橫斷面多中心研究后就得出AITD合并其他自身免疫性疾病的相對風險顯著增加的結論。Dai等[40]進行的一項全國性人群隊列研究結果不僅顯示斑禿患者所有甲狀腺疾病的發生風險都有所增加，更重要的是還顯示甲狀腺疾病是斑禿發生的危險因素之一，在甲狀腺毒癥、GD以及甲狀腺炎患者中斑禿發病風險分別增加了9.29、8.66以及6.42，HT與斑禿風險之間無顯著關聯。 Moseley等[41]的前瞻性研究也發現各種免疫性疾病（包括甲狀腺疾病）患者發生斑禿的風險增加。這說明了一點，AITD也可能會增加斑禿發生的風險，但這一結論還有待更多的研究來驗證。AITD與斑禿作為自身免疫性疾病有很多潛在共同的發病基礎，臨床表現上也有很多聯系，有比較強的相關性，但其具體因果關系尚未完全明確。鑒于斑禿患者較高的AITD發病率，在臨床上對斑禿患者要注意甲狀腺抗體的篩查，尤其是有嚴重表型的患者，而對于甲狀腺抗體陽性患者要進一步檢查以明確是否合并有AITD。此外，研究者還需更多臨床試驗對AITD患者中斑禿的發生率進行進一步評估；同時，對于AITD患者要關注脫發情況的變化，并且注意排除環境因素如藥物、精神因素等對患者的影響，爭取對斑禿癥狀做到早發現早治療。
2 甲狀腺功能異常與斑禿
2.1 甲狀腺功能異常與斑禿的基礎聯系
皮膚是公認的甲狀腺激素（thyroid hormones，THs）作用靶點，THs參與胎兒表皮分化、屏障形成、毛發生長、傷口愈合、角質細胞增殖和角蛋白基因表達[10]。在臨床上不少甲減患者中，都可以觀察到頭發明顯脫落的癥狀[42]，這表示THs會影響毛發的生長。 有研究[43-45]表明，三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和甲狀腺素（thyroxine，T4）調節毛囊多方面的重要功能，從毛囊上皮細胞增殖、凋亡和通過毛囊循環的角蛋白表達，再到毛囊色素沉著等。T4可促進毛發基質角質形成細胞的增殖，同時T3和T4均可下調其凋亡。另外，在體外實驗中，T4被發現可以通過下調TGF-β2來延長毛發生長期的持續時間[43]。TGF-β2是生長期內源性抑制生長因子，抑制角質細胞的增殖和刺激頭發角質細胞的凋亡，是調節毛囊和毛發生長的重要因素[46]。 這些證據提示HTs是維持毛囊生長發育過程中必不可少的因素，脫發可能是甲狀腺功能異常的一種體現。
甲狀腺功能異常主要包括甲亢和甲減，臨床上一般監測游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodo-thyronine，FT3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）和TSH來反映其功能。在探究AITD和斑禿關系時，研究者往往會發現患者存在THs水平或者甲狀腺功能的異常。甲狀腺功能異常與斑禿的關系，一方面是由這些THs在皮膚水平發揮的各種調節功能紊亂造成，另一方面可能是甲狀腺疾病本身造成的病理狀態影響了包括斑禿在內的脫發疾病的發生發展，比如甲狀腺自身免疫失調[47]。
2.2 甲狀腺功能異常與斑禿的相關關系
2.2.1 斑禿患者中甲狀腺功能異常比率和風險增加
前文提到的Lee等[36]針對17項斑禿和非斑禿對照患者的病例對照研究和33項非比較橫斷面研究進行的meta分析發現，斑禿患者更易出現FT3、FT4和TSH水平異常，發生甲狀腺功能障礙的概率也更高 ［13.3%，95%CI為 （7.2%，23.2%）］，尤其是亞臨床甲減 ［9.3%，95%CI 為（6.1%，14.1%）］ 和亞臨床甲亢 ［3.4%，95%CI為（0.1%，10.6%）］。Lee等[7]也得出類似的結論。這些證據暗示甲狀腺功能異常在斑禿患者中普遍存在，尤其是亞臨床甲狀腺疾病患者。另有一些研究也報道了斑禿發病與AITD的顯著相關性，但在斑禿與甲亢和甲減發生風險之間卻沒有發現相關性[37]。Park等[48]納入1 408例斑禿患者，其中224例（15.91%）患者存在甲狀腺功能異常（定義為THs水平超過或低于參考值范圍的10%，參考值范圍為FT4 70～180 nmol/L，FT3 1.3～3.3 nmol/L，TSH 0.3～4.2 mU/L），其中260例（18.47%）存在甲狀腺自身免疫功能異常；其次，重度斑禿組和輕度斑禿組在甲狀腺功能異常（75.56% 比 13.94%）和甲狀腺自身免疫異常（40.82% 比18.22%）診斷上的差異也有統計學意義（P<0.05）；該研究還發現，斑禿患者發生甲狀腺功能障礙和AITD的概率增加，尤其是重度斑禿患者。這些結果似乎說明，斑禿患者發生甲狀腺功能障礙的風險有所增高，且增高程度與斑禿表型有關。
2.2.2 甲狀腺功能異常可能是斑禿持續存在的原因之一
Moseley等[41]對63 692例53～80歲的女性患者進行前瞻性隨訪，發現在診斷為甲減的患者中，斑禿的發病風險增加，但在甲亢患者中沒有增加。這可能是由于診斷為甲減的患者人數多于甲亢患者。李勝華等[49]的病例報道中，患者在發生甲亢后出現斑禿及白癜風，后予以抗甲狀腺藥物等治療后好轉；鄭玉明等[50]對36例斑禿患者進行血清THs水平測定，發現36例斑禿患者中有6例T3升高, 14例T4升高, 2例TSH升高，而且對于伴有甲亢且斑禿經久不愈的患者予以抗甲狀腺藥物治療后，脫發癥狀有所好轉。有研究者[51]認為，斑禿是因為甲減導致的黏液性水腫的臨床表現之一，或是因為甲減患者的毛囊靜止期延長。結合以上證據，我們無法判定甲狀腺功能異常與斑禿的發病有無直接關系，但甲狀腺功能異常似乎可以認為是斑禿持續存在的原因。血清中T4都由甲狀腺分泌產生的，當AITD進一步發展時，甲狀腺功能受損，就可能出現THs水平的改變，所以歸根結底，甲狀腺功能障礙與斑禿的關系其實是AITD與斑禿關聯的一種體現。雖然目前并非所有證據都顯示斑禿的存在會增加患者甲狀腺功能異常的風險，這與臨床醫生的經驗似乎有差異，但我們并不能認定斑禿的發生發展與甲狀腺功能絕對無關。相反，我們在臨床上應該對斑禿患者進行甲狀腺功能及甲狀腺抗體相關指標篩查。雖已有研究提示甲狀腺功能異常可能是斑禿持續存在的原因，但有研究報道斑禿患者癥狀多次自發緩解。片狀斑禿患者在1年內，有50%～80%的可能會恢復毛發，但其緩解可能是持續的，也可能是不可逆的病變[47]。因此糾正甲狀腺功能異常對斑禿的影響仍然是一個懸而未決的問題，還需要進一步的干預試驗。此外，對于斑禿患者，尤其是病程長、癥狀重的患者，要注重對甲狀腺功能的篩查，若常規藥物治療無效，可考慮使用甲狀腺相關藥物以改善病情。
3 甲狀腺癌與斑禿
除了AITD和甲狀腺功能異常，還有文獻報道了其他甲狀腺疾病與斑禿的關聯如甲狀腺癌。一方面，斑禿可以被認為是全身炎癥細胞因子失調的結果，而慢性炎癥有可能增加患腫瘤的風險[52-54]。另一方面，凋亡相關因子（factor-related apoptosis，FAS）及其配體（FAS ligand，FASLG）作為一種重要的促凋亡蛋白，在調節細胞生長和凋亡中起重要作用。有研究報道FAS和FASLG多態性會增加斑禿發病的風險[55]；同時，FASLG基因多態性也與癌癥風險增加有關[56-57]。所以，FAS/FASLG可能是斑禿和甲狀腺癌的共同發病機制。
Lee等[7]通過meta分析發現實質性臟器發生惡性腫瘤與斑禿之間的關聯很小，但是甲狀腺癌 ［OR=1.89，95%CI為（1.53，2.34）；患病率為0.5%］ 在斑禿患者中卻較為普遍。 另有Lee等[58]首次使用基于人群的方法調查不同類型脫發患者癌癥總風險，共納入668 604例被診斷為脫發的患者，包括608 190例斑禿患者和60 414例AT/AU患者，隨訪時間（4.92±2.32）年，最后發現AT/AU組發生甲狀腺癌的風險 ［HR=1.332，95%CI為（1.207，1.470）］高于斑禿組 ［HR=1.165，95%CI為（1.122，1.210）］ 或對照組。還有研究者[59]針對已有文獻進行系統分析，發現斑禿與甲狀腺癌患病風險增加相關（OR=1.31，P=0.008）。從這些研究可以看出，斑禿患者中發生甲狀腺癌的風險會有所增高，且表型嚴重者患甲狀腺癌的風險更大。
盡管目前的文獻提示甲狀腺癌和斑禿可能有相同的發病基礎，各研究結果對甲狀腺癌與斑禿發病之間的關系有一定提示作用，但對于斑禿與甲狀腺癌的臨床觀察還遠遠不夠，斑禿增加甲狀腺癌的發生率這一結論尚不能完全肯定。另外，臨床還缺乏關于甲狀腺癌患者中斑禿發生率的調查，甲狀腺癌的存在對斑禿發生發展的影響需進一步研究解釋。此外，在臨床工作中，我們觀察到不少甲狀腺癌患者術后一段時間內會出現脫發的現象，究其原因，一方面可能與患者自身狀況如年齡、心理壓力、營養不良等因素有關，另一方面可能是手術本身對患者機體產生的創傷應激導致了脫發。值得注意的是，患者術后會常規予以TSH抑制治療，甲狀腺功能一直處于輕度亢進狀態，這可能在一定程度上導致甲狀腺癌術后脫發的發生。但甲狀腺癌術后這一現象的具體發生機制，還有待進一步研究。
4 小結與展望
隨著甲狀腺疾病與斑禿的發病率逐漸上升，人們對甲狀腺疾病與斑禿之間的關系日益關注。AITD和斑禿之間可能存在共同的疾病基礎，包括各種T細胞亞型、相關的細胞因子以及易感基因，都可能參與其發病機制。研究顯示，患有斑禿的患者更容易發展為AITD，同時也更容易合并甲狀腺功能異常。與此同時，AITD的患者更容易患上斑禿，這種關系可能與甲狀腺功能異常有關。部分研究提示斑禿可能增加患甲狀腺癌的風險，但仍需要更多的證據來驗證這一觀點。未來，需要開展更多的臨床和基礎研究，以更深入地了解各種甲狀腺疾病與斑禿之間的關系，為甲狀腺疾病和斑禿患者并發癥的治療提供更有力的科學依據。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：范元媛和鄭洵負責文獻總結、起草并撰寫文章；范元媛負責文獻查詢與整理；魏濤審定論文格式、文章結構及文章重要論點，給予指導性意見并對最終文稿內容進行審閱。