引用本文： 謝亮, 郭灝, 何洪宇, 周國俊, 冷政偉, 嚴德輝, 徐明清. 基質金屬蛋白酶家族調控肝細胞癌發展及其機制研究的進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(5): 625-633. doi: 10.7507/1007-9424.202312052 復制
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肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）使全世界醫學和社會經濟學面臨重大挑戰[1-2]，它在長期肝損傷、炎癥和再生的背景下發展[3]，其全球死亡率為9.1%，是第五大常見癌癥，因其本身及其潛在的直接或間接并發癥而被認為是一種重大的全球健康負擔[4-5]。根治性肝切除術是HCC患者最主要的治療方式，但其術后5年生存率仍低于60%[6-7]，術后復發和轉移在術后早期死亡病例中占90%以上[8]。因此，更好地了解HCC術后復發和轉移的潛在病理機制，有助于尋找到限制腫瘤生長和播散的有效方法，以此提高HCC患者的生存率。上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是HCC侵襲及轉移過程中的重要步驟[9]，是上皮細胞通過失去細胞間的黏附特性而獲得間質細胞侵襲性的轉變過程，該過程通常意味著通過細胞內黏附改變而失去其基底細胞極性[10]，使腫瘤能夠獲得侵襲性特征如侵襲性和轉移能力[11]，在此過程中，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）家族在包括HCC在內的諸多惡性腫瘤的腫瘤微環境中起到了極其重要的作用[12]，包括細胞增殖和遷移、細胞凋亡、血管生成、組織再生和免疫反應[13]，它還在EMT過程中誘導變化，并通過侵襲和轉移行為促進EMT[14]。本綜述旨在通過回顧既往研究來全面介紹MMPs在HCC發展過程中的功能。
1 MMPs簡介
MMPs是一系列鋅依賴性、鈣調控性內蛋白酶，它通常以其前體形式（pro-MMPs）產生，通過半胱氨酸開關機制被其他酶或自由基激活[15]，在正常生理和病理條件下參與細胞外基質重塑[16]，促進各種細胞外基質蛋白轉化，在組織重塑過程中發揮重要作用，導致細胞和組織環境中的結構變化。
不同的MMPs在分解各種蛋白質方面具有不同的功效，它靶向的一些細胞外基質底物包括膠原蛋白、明膠、凝聚糖、彈性蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白和玻連蛋白，還包括生長因子、趨化因子、黏附分子等非基質底物[17-18]。到目前為止，已發現MMPs在哺乳動物體內有24個成員[12]，將它按順序依次命名為MMP-1～MMP-28（由于有不同團隊同時發現同一種MMPs，所以不包括MMP-4、MMP-5、MMP-6和MMP-22），其中人類有23個，另外1個MMP-18在非洲爪蟾中被發現而未在人體內發現[19]。根據MMPs的靶向底物和化學結構分為以下7類：膠原酶、明膠酶、溶絲素、基質溶解素、膜型MMPs、金屬彈性蛋白酶和其他未分類MMPs [20]。MMPs在各種細胞中表達，如結締組織包括成纖維細胞中表達，也在嗜中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和內皮細胞中表達。在人類正常肝臟細胞中只發現MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-11和MMP-13組成性表達，而其他MMPs成員則可能出現在各種病理過程中，如急性或慢性肝損傷、腫瘤生長及發展過程[21]。
MMPs的生物活性調控有幾種方式：基因轉錄、區域性分泌、酶原激活、內吞作用和酶活性抑制，但主要在基因轉錄水平上受到調節[18, 22-23]。MMPs的酶活性抑制可通過內源性或外源性抑制劑進行。內源性抑制劑組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）可抑制1種及以上的MMPs，并且廣泛分布在人體各種細胞內[24]。MMPs或TIMPs水平的絕對或相對變化可引發特定MMPs活性的顯著改變，而MMPs/TIMPs比率通常決定細胞外基質蛋白降解和組織重塑的程度[17, 25]。TIMP-1和TIMP-2可以阻斷MMPs作用、抑制腫瘤細胞增殖和遷移，然而TIMP-1過表達通過調節細胞凋亡、有絲分裂活性、細胞增殖、形態等MMPs非依賴性活性，又可以促進HCC細胞的EMT，其過表達是HCC肺轉移的預后標志物，因為TIMPs轉錄本在肺轉移性HCC結節中已經得到了證明；同樣，與無轉移的HCC患者相比，有轉移HCC患者的血清和組織中的TIMP-2水平降低，TIMP-2水平高的患者生存率更高。TIMP-3通過穩定腫瘤壞死因子α受體來誘導細胞凋亡，而TIMP-4則可在不同的區域通過不同的機制來誘導細胞凋亡[26-28]。
2 MMPs與HCC
MMPs家族各成員由于具有不同的生物學活性，所以在HCC的侵襲、轉移等發展過程中也發揮著不同的調控作用，下面對此逐一進行闡述。
2.1 MMP-1
MMP-1，也稱為膠原酶1，它促進間質膠原的降解，通常由TIMP-1調節。MMP-1和TIMP-1的過表達與HCC細胞的侵襲性增強和遷移能力提高有關，其原因可能與EMT過程中的細胞外基質降解有關[29]。白花前胡甲素通過下調MMP-1的表達并激活細胞外信號調節激酶信號通路，減少人HCC細胞的轉移[30]。腫瘤抑制基因circDLC1（環狀RNA DLC1）與RNA結合蛋白HuR相互作用，并阻斷HuR與MMP-1 mRNA之間的相互作用，抑制MMP-1的表達，從而抑制HCC的生長和轉移[31]。miR-526b的過表達與HCC細胞增殖、血管浸潤和預后不良有關，而MMP-1被認為是miR-526b的直接靶標[32]。過表達GPS2（G蛋白通路抑制因子2）能夠抑制MMP-1的表達水平，減少對腫瘤細胞原發部位的基底膜和組織微結構的破壞，阻止細胞通過血管或淋巴管轉移至其他部位，從而抑制HCC細胞的增殖、轉移與侵襲[33]。Dai等[29]發現，MMP-1可能是一種有前途的與HCC相關的預后生物標志物，也是HCC腫瘤免疫微環境狀態的指標；楊磊等[34]通過蛋白組學研究發現，MMP-1在HCC患者血漿中的含量顯著升高，且MMP-1對HCC的診斷效能高于甲胎蛋白，可作為診斷HCC的潛在標志物；然而Attallah等[35]發現，HCC患者血漿中的MMP-1濃度顯著低于非HCC患者，提示MMP-1對HCC具有早期診斷價值。上述研究表明，MMP-1是多種因素促進HCC細胞侵襲、轉移過程中的關鍵作用靶點之一，而Attallah等[35]的研究卻發現了看似相反的現象，這也表明MMP-1對HCC的作用機制尚需進一步研究。
2.2 MMP-2
MMP-2，也稱為明膠酶A，參與細胞外基質重塑。MMP-2作為原酶分泌并被膜型MMPs激活，如膜1型MMP，它是腫瘤細胞通過分解基底膜進而侵襲和轉移的主要推動物，有利于腫瘤細胞的局部浸潤和遠處轉移[36]。MMP-2在HCC細胞中表達，特別是在纖維板層中[37]，它在HCC侵襲、轉移過程中發揮著舉足輕重的作用，是諸多基因調控HCC的最終靶標，如miR-4521[38]、VLCAD（超長鏈酰基輔酶A脫氫酶）[39]、SEPT6（七肽6）[40]、Y-盒子結合蛋白-1[41]等，均可靶向MMP-2來調控HCC的侵襲和轉移能力。很多非編碼RNA如circMTO1[42]、hsa_circ_0005397[43]、長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）CCDC144NL-AS1[44]、lncRNA SUMO1P3[45]、lncRNA MT1JP[46]等也可以通過各種通路靶向MMP-2，間接調節HCC的發生和發展。
2.3 MMP-3
MMP-3，也稱為基質溶解素1，因對膠原、蛋白聚糖、纖連蛋白、層粘連蛋白和彈性蛋白的降解活性而聞名，并以此調節細胞外基質重塑，促進腫瘤侵襲和轉移。MMP-3的合成和活化是MMPs介導的降解過程的第一步，它在激活MMP-1、MMP-7和MMP-9的過程中起著至關重要的作用，參與細胞外基質重塑[13, 47-48]。MMP-3在促進HCC進展中非常重要，如Monvoisin等[49]發現，MMP-3參與肝細胞生長因子誘導的人HCC細胞侵襲、轉移；Yu等[50]發現，HBx（肝炎病毒X蛋白）也通過誘導MMP-3促進HCC細胞遷移；Cho等[51]、Cong等[52]分別發現Kitenin、內皮素-1可通過絲裂原活化蛋白激酶級聯信號傳導調控MMP-3的表達，從而參與到人類HCC進展中。研究[53]表明，MMP-3可能促進ESM-1（內皮細胞特異性分子-1）的分泌，共同參與推動HCC血管生成、侵襲和轉移過程，檢測MMP-3在HCC中的表達可能有助于對HCC侵襲和轉移的評估。
2.4 MMP-7
MMP-7，也稱為基質溶解素，它可切割組成細胞外基質的許多蛋白質成分，包括膠原蛋白、骨橋蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、彈性蛋白和蛋白聚糖，還包括親MMP-2和pro-MMP-9以及其他蛋白質[54]。MMP-7作為促轉移因子具有促進HCC細胞侵襲和轉移的能力，并且在HCC標本和細胞中發現MMP-7的過表達有利于EMT過程。S1P（鞘氨醇1-磷酸鹽）可通過MMP-7/Syndecan-1/轉化生長因子β1分泌環誘導HCC細胞的EMT [55]；c-myc在輕度缺氧微環境中通過MMP-7運輸來激活GP73（高爾基體磷酸蛋白73）并促進HCC細胞的轉移[56]；羥基類固醇硫酸基轉移酶SULT2B1b通過激活肝細胞中的β-連環蛋白/MMP-7途徑促進EMT過程，進而促進HCC的侵襲和轉移[57]；而Fibulin-5（衰老關鍵蛋白5）則通過下調MMP-7表達來抑制HCC細胞的遷移和侵襲[58]。同時，多項研究[59-61]表明，MMP-7在HCC患者血清中呈現高表達水平，可作為HCC臨床診斷和預測預后的有效標志物。
2.5 MMP-8
MMP-8，也稱為膠原酶2，通過毛細血管樣網絡結構的發展在細胞增殖、遷移以及血管生成中發揮作用[62]。細胞因子抗體實驗和功能研究[63]表明，MMP-8通過調節AMPK/mTOR（腺苷酸活化蛋白激酶/雷帕霉素）信號傳導，部分介導了亞致死性照射對HCC細胞遷移和侵襲能力的促進作用。MMP-8和轉化生長因子β1之間的相互激活則可刺激EMT過程和HCC的遷移、侵襲等惡性進展[64]。Lempinen等[65]研究發現，血清MMP-8可能是 HCC 患者預后預測的有用輔助手段。
2.6 MMP-9
MMP-9，也稱為明膠酶B，常被認為與MMP-2是一致的腫瘤進展標志物，與HCC的侵襲和轉移有關。MMP-9降解細胞外基質，激活白細胞介素-1β，并溶解、切割幾種趨化因子[66]。在HCC中MMP-9過表達通過增加淋巴結浸潤的方式導致TNM分期升高并促進轉移，還導致腫瘤低分化和整體預后較差[67]。近年研究熱點非編碼RNA如circZKSCAN1、circPTPRA、lncRNA MAGI2-AS3等通過下調MMP-9的表達水平來抑制EMT過程，從而抑制HCC的侵襲、轉移以及HCC在體外和體內的發展[68-70]。而circ-CSPP1、hsa_circ_0000517、 lncRNA H19等則可通過上調MMP-9的表達水平來促進HCC的侵襲、轉移和發展[71-73]。夏振雄等[74]發現，HCC患者腫瘤細胞MMP-9高表達可能促進其淋巴結轉移和門靜脈癌栓形成。高武林等[75]研究發現，MMP-9參與HBV（乙型肝炎病毒）-HCC的疾病進展，且血清MMP-9水平有可能成為預測HBV-HCC患者預后的生物標志物。
2.7 MMP-10
MMP-10，也稱為基質溶解素2，主要存在于上皮細胞中，通過靶向其他幾種MMPs以及分解細胞外基質成分（如膠原、明膠、彈性蛋白、纖連蛋白、蛋白聚糖和層粘連蛋白）參與腫瘤細胞侵襲和轉移[76]。MMP-10有助于HCC的發展，參與腫瘤血管生成、生長和肺部播散，由缺氧誘導，CXCR4（C-X-C基序趨化因子受體4）表達增加，SDF1（基質來源因子-1）和c-Jun轉錄活性增加，導致HCC細胞發生EMT及轉移[77-78]。有研究[79]發現，阿帕替尼可以通過調節核因子-κB信號通路下調包括MMP-10在內的諸多MMPs來抑制HCC細胞的侵襲和轉移，從而為阿帕替尼治療HCC提供了新的有力證據。
2.8 MMP-11
MMP-11，也稱為基質溶解素3，具有相對有限的底物，其過表達是多種人類癌癥預后不良的一個因素，它本身并不在惡性細胞中表達，而是由相鄰的間充質細胞分泌，這些間充質細胞不具有特定的惡性特征[80]。miR-125a可以通過在體外和體內下調MMP-11來降低EMT活性，從而抑制HCC侵襲和遷移[81]。國內外研究[82- 83]顯示，MMP-11的基因多態性對HCC的發展和進展具有顯著影響，MMP-11基因的遺傳變異可能有助于預測早期HCC，并作為HCC進展的可靠生物標志物。
2.9 MMP-12
MMP-12，也稱金屬彈性蛋白酶，主要表達在正常熱缺血損傷中。有研究[84]發現，MMP-12表達水平越高，HCC患者預后較差。PD-L1（程序性死亡蛋白配體-1）表達與MMP-12表達呈正相關，表明MMP-12可能通過PD-L1的上調促進HCC的發展。Ng等[85]發現，MMP-12過表達與HCC預后不良相關，MMP-12 mRNA可能是肝切除術后HCC患者總生存率和腫瘤復發的重要預后標志物。同樣，MMP-12 mRNA也被用于HCC診斷，在甲胎蛋白中添加血液MMP-12可優化篩查方案，得以改善HCC的早期診斷，從而改善預后[86]。另有研究[87]表明，MMP-12在HCC組織中表達較高，參與腫瘤的發生及發展過程，有望為HCC診療提供新的思路。
2.10 MMP-13
MMP-13，也稱為膠原酶3，在人體內的表達非常有限，但在調節HCC侵襲和轉移中很重要。GP73（高爾基蛋白73）可以增強MMP-13表達，從而可能在HCC侵襲、轉移和發展中具有臨床相關性[88]。不僅如此，大氣顆粒物PM2.5也可激活Akt途徑導致MMP-13過表達，從而刺激HCC細胞遷移和侵襲[89]。MLK4（混合譜系激酶4）通過下調MMP-13的表達促進HCC細胞凋亡、抑制腫瘤生長和肺轉移來預防HCC[90]。而IL-20 則可調節MMP-13等的表達，促進HCC細胞增殖和遷移[91]。MMP-13可能通過p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路在HCC的生長過程中發揮了重要作用，可能參與了癌細胞的侵襲和轉移機制[92]。朱建云等[93]研究發現，血清及肝組織中MMP-13表達水平與HCC患者TNM分期、分化程度呈正相關，可作為HCC監測和診斷指標。
2.11 MMP-14
MMP-14，也稱為膜1型MMP，通過降解細胞外基質，增加親MMP-2和親MMP-9的分泌以及與TIMP-2相互作用，是癌癥侵襲和轉移期間細胞外基質和組織破壞背后的驅動力；同時，MMP-14還通過調節許多質膜錨定和細胞外蛋白的活性來影響細胞間和細胞-基質通訊[94]。MMP-14表達的上調似乎與HCC門靜脈侵犯率高、肝內轉移和復發率相關[95]。有研究[96]發現，MMP-14 在HCC中過表達，并且其較高水平與較差的總生存期相關，而MMP-14基因的+6767和+7096多態性基因型可能有助于預測對HCC的易感性和病程發展。同時，Lin等[97]研究發現，過表達的miR-26b能夠顯著下調MMP-14的mRNA和蛋白表達，從而抑制HCC細胞的增殖和轉移，這為治療HCC提供了新的靶點和理論依據。外泌體介導的miR-125b通過下調受體細胞中MMP-14的mRNA表達來減少細胞間通訊并顯著抑制了HCC細胞遷移和侵襲的能力[98]。劉敏等[99]發現，HCC組織中MMP-14高表達，在腫瘤進展中有明顯的促進作用，術后檢測MMP-14的表達對判斷HCC的預后有一定價值。
2.12 MMP-15
MMP-15，也稱為膜2型MMP，它對于細胞周圍蛋白水解是重要的，且其表達與人類癌癥中的腫瘤進展和血管生成有關[100]。Zheng等[101]研究發現，癌蛋白HBXIP（乙型肝炎病毒X相互作用蛋白）可通過激活MMP-15表達促進HCC細胞的轉移。其他關于MMP-15參與HCC調控的情況，迄今為止只有間接的數據認為HCC增殖受到抑制時MMP-15的表達水平會下降[100]。蘇純潔等[102]研究表明，沉默甲胎蛋白表達可能通過抑制MMP-15等表達來降低HCC細胞的侵襲和轉移能力。
2.13 MMP-16
MMP-16也稱為膜3型MMP，能夠降解包括膠原在內的各種細胞外基質成分。MMP-16在HCC中誘導EMT發生，促進癌細胞侵襲和轉移，低表達MMP-16通過上調上皮細胞標志物E-鈣黏蛋白的表達而阻礙EMT過程，同時抑制間充質標志物波形蛋白和N-鈣黏蛋白[103]。環狀RNA has_circ_0001806可通過抑制miR-193a-5p來上調MMP-16的表達，從而促進HCC的惡性生物學行為[104]；而HCC分泌的外泌體通過環狀RNA has_circ_0072088介導miR-375的降解并調控MMP-16，從而抑制了HCC的轉移和侵襲[105]。miR-150則可通過抑制ZEB1（鋅指E盒結合同源盒1）、MMP-14和MMP-16來抑制HCC細胞侵襲[106]。可見多種基因通過調控MMP-16的表達水平來促進HCC的侵襲、轉移等發展過程。
2.14 MMP-17
MMP-17，也稱為膜4型MMP，以糖基磷脂酰肌醇為錨定，但關于其生理作用的信息很少[107]。MMP-17僅由平滑肌細胞表達，是炎癥或照射誘導的損傷后腸上皮修復所必需的[108]；但未檢索到MMP-17參與HCC的EMT調控的報道。
2.15 MMP-19
MMP-19是一種鋅依賴性內肽酶，它參與多種生理和病理過程，已被證實在多種腫瘤的發生及發展中發揮重要作用[109-110]，但未檢索到它與HCC的發生及發展有關的研究報道。
2.16 MMP-20
MMP-20是一種牙齒特異性相關MMPs，在正常情況下僅與成膜細胞和成牙細胞相關[111]；但也有研究[112]發現，在SPINK6（絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal 6型）高表達的HCC細胞中MMP-20和MMP-9顯著下調，提示MMP-20也可能在細胞外基質降解和HCC腫瘤細胞侵襲和遷移中發揮作用。
2.17 MMP-21
MMP-21是MMPs家族的新成員，與其他MMPs不同，它很少在無炎癥或無致癌刺激的正常組織中產生，這可能與MMP-21在正常組織中的穩態作用有關[113]。也有文獻[114]報道，MMP-21在胚胎發育和腫瘤進展中發揮作用，它參與腫瘤細胞EMT過程中細胞黏附以及細胞遷移是通過催化位點中的玻連蛋白樣結構域來實現的。MMP-21調控HCC發展的研究相對較少。Xiang等[115]報道，ADAM17（解整合素金屬蛋白酶17）可通過上調MMP-21促進HCC的侵襲和轉移進程。Zhou等[116]報道，MMP-21通過腫瘤微環境重塑和巨噬細胞的功能調控，以調節HCC的轉移過程。
2.18 MMP-23
MMP-23是鋅和鈣依賴性內肽酶的MMPs家族成員，參與多種細胞功能，主要在卵巢、睪丸和前列腺中表達，提示它可能在生殖過程中發揮特殊作用[117]，但它在調控HCC方面作用的研究尚未檢索到。
2.19 MMP-24
MMP-24又稱膜5型MMP，通過裂解激活MMP-2，被鑒定為肺和胃腺癌進展和轉移的生物標志物[118]。MMP-24在肝部分切除術后表達[119]，但未檢索到它在HCC的EMT過程中作用的研究。
2.20 MMP-25
MMP-25是另一種膜6型MMP，通過糖基磷脂酰肌醇鍵附著在質膜上，在包括腦癌、結腸癌、尿路上皮癌、前列腺癌等多種人類癌組織中表達[120]，但尚未檢索到它直接或間接參與HCC腫瘤侵襲和轉移的相關研究結果。
2.21 MMP-26
MMP-26可以分解數個細胞外基質組成物質并通過激活MMP-9來發揮其生物學功能，參與細胞增殖、遷移調控。有研究[121]發現，MMP-26可在rhFGF9（大腸桿菌重組人成纖維細胞生長因子9）和rhFGF20對HuH7細胞增殖和遷移的刺激過程中被激活并發揮作用。此外，在接種MMP-26+ HepG2 HCC腫瘤細胞的小鼠中檢測到遠端靶器官的轉移瘤形成，MMP-26可能是通過在EMT過程中起作用促進了HCC的遠處轉移 [122]。劉震寰等[123]在原發性肝癌中發現，采用立體定向放射治療前血清MMP-26水平明顯高于治療后，其原因可能是機體細胞在體內外各種因素的作用下發生癌變時產生及分泌 MMP-26明顯增加，在此過程中內皮細胞的細胞外基質和基底膜遭到破壞；此外，寧珠等[124]也報道，MMP-26在HCC組織中呈高表達，且其表達水平與腫瘤進展有關。目前關于MMP-26對HCC進展的影響尚需進一步研究。
2.22 MMP-27
MMP-27不是一種完整的膜蛋白，具有獨特的C末端延伸，它不會導致穩定的膜插入，有利于它保留在內質網中[125]。MMP-27被證實在淺表性子宮內膜病變和乳腺癌的發生和發展中發揮作用[126-127]，而在HCC進程中作用的相關研究尚未檢索到。
2.23 MMP-28
MMP-28，也稱為表觀酶，它可以降解酪蛋白，在組織穩態和發育中發揮作用。在肺癌細胞中，MMP-28通過激活轉化生長因子β信號傳導通路和上調EMT過程中轉錄因子Snail、ZEB（鋅指E盒結合同源盒）等來促進和維持EMT[128]。在HCC中，MMP-28異常升高且與HCC的大小、血管侵襲、TNM分期和總生存率有關，其上調預示不良預后，而且它可能是通過上調ZEB促進HCC細胞的遷移和侵襲并增強EMT，并且在此過程中，Notch3信號傳導起到了重要作用[129]。
3 總結與展望
HCC的細胞外基質微環境決定了腫瘤細胞的侵襲性和轉移程度；EMT過程中細胞外基質降解及重塑是HCC侵襲、轉移的主要因素。MMPs家族中大多數成員的非正常表達均可導致細胞外基質分解、細胞侵襲和附著并顯著加速EMT進程，這足以說明MMPs家族（尤其是MMP-2、3、7、9、10、12）在HCC的增殖、侵襲、轉移等過程中起著十分重要的促進作用。目前與HCC發展相關研究較多的MMPs包括MMP-1、2、3、7、9、12、13、14；MMP-8、10、11、15、16、20、21、26、28與HCC發展相關的研究還相對有限；而MMP-17、19、23、24、25、27與HCC發展確切相關的研究尚未檢索到。若能進一步探索MMPs家族所有成員與HCC發展可能存在的內在聯系，從而通過評估患者血清或腫瘤的細胞外基質中MMPs的表達水平來預測HCC轉移潛力和預后情況，可能具有一定的臨床意義。批判性地了解MMPs活性及其在細胞外基質降解和在EMT中的作用對于開發新的或改進HCC當前靶向抗癌治療至關重要。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：謝亮查閱文獻、撰寫文章；郭灝、何洪宇及周國俊協助查閱文獻；冷政偉協助翻譯；嚴德輝和徐明清對文章進行校對并修正。
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）使全世界醫學和社會經濟學面臨重大挑戰[1-2]，它在長期肝損傷、炎癥和再生的背景下發展[3]，其全球死亡率為9.1%，是第五大常見癌癥，因其本身及其潛在的直接或間接并發癥而被認為是一種重大的全球健康負擔[4-5]。根治性肝切除術是HCC患者最主要的治療方式，但其術后5年生存率仍低于60%[6-7]，術后復發和轉移在術后早期死亡病例中占90%以上[8]。因此，更好地了解HCC術后復發和轉移的潛在病理機制，有助于尋找到限制腫瘤生長和播散的有效方法，以此提高HCC患者的生存率。上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是HCC侵襲及轉移過程中的重要步驟[9]，是上皮細胞通過失去細胞間的黏附特性而獲得間質細胞侵襲性的轉變過程，該過程通常意味著通過細胞內黏附改變而失去其基底細胞極性[10]，使腫瘤能夠獲得侵襲性特征如侵襲性和轉移能力[11]，在此過程中，基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）家族在包括HCC在內的諸多惡性腫瘤的腫瘤微環境中起到了極其重要的作用[12]，包括細胞增殖和遷移、細胞凋亡、血管生成、組織再生和免疫反應[13]，它還在EMT過程中誘導變化，并通過侵襲和轉移行為促進EMT[14]。本綜述旨在通過回顧既往研究來全面介紹MMPs在HCC發展過程中的功能。
1 MMPs簡介
MMPs是一系列鋅依賴性、鈣調控性內蛋白酶，它通常以其前體形式（pro-MMPs）產生，通過半胱氨酸開關機制被其他酶或自由基激活[15]，在正常生理和病理條件下參與細胞外基質重塑[16]，促進各種細胞外基質蛋白轉化，在組織重塑過程中發揮重要作用，導致細胞和組織環境中的結構變化。
不同的MMPs在分解各種蛋白質方面具有不同的功效，它靶向的一些細胞外基質底物包括膠原蛋白、明膠、凝聚糖、彈性蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白和玻連蛋白，還包括生長因子、趨化因子、黏附分子等非基質底物[17-18]。到目前為止，已發現MMPs在哺乳動物體內有24個成員[12]，將它按順序依次命名為MMP-1～MMP-28（由于有不同團隊同時發現同一種MMPs，所以不包括MMP-4、MMP-5、MMP-6和MMP-22），其中人類有23個，另外1個MMP-18在非洲爪蟾中被發現而未在人體內發現[19]。根據MMPs的靶向底物和化學結構分為以下7類：膠原酶、明膠酶、溶絲素、基質溶解素、膜型MMPs、金屬彈性蛋白酶和其他未分類MMPs [20]。MMPs在各種細胞中表達，如結締組織包括成纖維細胞中表達，也在嗜中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞和內皮細胞中表達。在人類正常肝臟細胞中只發現MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-11和MMP-13組成性表達，而其他MMPs成員則可能出現在各種病理過程中，如急性或慢性肝損傷、腫瘤生長及發展過程[21]。
MMPs的生物活性調控有幾種方式：基因轉錄、區域性分泌、酶原激活、內吞作用和酶活性抑制，但主要在基因轉錄水平上受到調節[18, 22-23]。MMPs的酶活性抑制可通過內源性或外源性抑制劑進行。內源性抑制劑組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）可抑制1種及以上的MMPs，并且廣泛分布在人體各種細胞內[24]。MMPs或TIMPs水平的絕對或相對變化可引發特定MMPs活性的顯著改變，而MMPs/TIMPs比率通常決定細胞外基質蛋白降解和組織重塑的程度[17, 25]。TIMP-1和TIMP-2可以阻斷MMPs作用、抑制腫瘤細胞增殖和遷移，然而TIMP-1過表達通過調節細胞凋亡、有絲分裂活性、細胞增殖、形態等MMPs非依賴性活性，又可以促進HCC細胞的EMT，其過表達是HCC肺轉移的預后標志物，因為TIMPs轉錄本在肺轉移性HCC結節中已經得到了證明；同樣，與無轉移的HCC患者相比，有轉移HCC患者的血清和組織中的TIMP-2水平降低，TIMP-2水平高的患者生存率更高。TIMP-3通過穩定腫瘤壞死因子α受體來誘導細胞凋亡，而TIMP-4則可在不同的區域通過不同的機制來誘導細胞凋亡[26-28]。
2 MMPs與HCC
MMPs家族各成員由于具有不同的生物學活性，所以在HCC的侵襲、轉移等發展過程中也發揮著不同的調控作用，下面對此逐一進行闡述。
2.1 MMP-1
MMP-1，也稱為膠原酶1，它促進間質膠原的降解，通常由TIMP-1調節。MMP-1和TIMP-1的過表達與HCC細胞的侵襲性增強和遷移能力提高有關，其原因可能與EMT過程中的細胞外基質降解有關[29]。白花前胡甲素通過下調MMP-1的表達并激活細胞外信號調節激酶信號通路，減少人HCC細胞的轉移[30]。腫瘤抑制基因circDLC1（環狀RNA DLC1）與RNA結合蛋白HuR相互作用，并阻斷HuR與MMP-1 mRNA之間的相互作用，抑制MMP-1的表達，從而抑制HCC的生長和轉移[31]。miR-526b的過表達與HCC細胞增殖、血管浸潤和預后不良有關，而MMP-1被認為是miR-526b的直接靶標[32]。過表達GPS2（G蛋白通路抑制因子2）能夠抑制MMP-1的表達水平，減少對腫瘤細胞原發部位的基底膜和組織微結構的破壞，阻止細胞通過血管或淋巴管轉移至其他部位，從而抑制HCC細胞的增殖、轉移與侵襲[33]。Dai等[29]發現，MMP-1可能是一種有前途的與HCC相關的預后生物標志物，也是HCC腫瘤免疫微環境狀態的指標；楊磊等[34]通過蛋白組學研究發現，MMP-1在HCC患者血漿中的含量顯著升高，且MMP-1對HCC的診斷效能高于甲胎蛋白，可作為診斷HCC的潛在標志物；然而Attallah等[35]發現，HCC患者血漿中的MMP-1濃度顯著低于非HCC患者，提示MMP-1對HCC具有早期診斷價值。上述研究表明，MMP-1是多種因素促進HCC細胞侵襲、轉移過程中的關鍵作用靶點之一，而Attallah等[35]的研究卻發現了看似相反的現象，這也表明MMP-1對HCC的作用機制尚需進一步研究。
2.2 MMP-2
MMP-2，也稱為明膠酶A，參與細胞外基質重塑。MMP-2作為原酶分泌并被膜型MMPs激活，如膜1型MMP，它是腫瘤細胞通過分解基底膜進而侵襲和轉移的主要推動物，有利于腫瘤細胞的局部浸潤和遠處轉移[36]。MMP-2在HCC細胞中表達，特別是在纖維板層中[37]，它在HCC侵襲、轉移過程中發揮著舉足輕重的作用，是諸多基因調控HCC的最終靶標，如miR-4521[38]、VLCAD（超長鏈酰基輔酶A脫氫酶）[39]、SEPT6（七肽6）[40]、Y-盒子結合蛋白-1[41]等，均可靶向MMP-2來調控HCC的侵襲和轉移能力。很多非編碼RNA如circMTO1[42]、hsa_circ_0005397[43]、長鏈非編碼RNA（long noncoding RNA，lncRNA）CCDC144NL-AS1[44]、lncRNA SUMO1P3[45]、lncRNA MT1JP[46]等也可以通過各種通路靶向MMP-2，間接調節HCC的發生和發展。
2.3 MMP-3
MMP-3，也稱為基質溶解素1，因對膠原、蛋白聚糖、纖連蛋白、層粘連蛋白和彈性蛋白的降解活性而聞名，并以此調節細胞外基質重塑，促進腫瘤侵襲和轉移。MMP-3的合成和活化是MMPs介導的降解過程的第一步，它在激活MMP-1、MMP-7和MMP-9的過程中起著至關重要的作用，參與細胞外基質重塑[13, 47-48]。MMP-3在促進HCC進展中非常重要，如Monvoisin等[49]發現，MMP-3參與肝細胞生長因子誘導的人HCC細胞侵襲、轉移；Yu等[50]發現，HBx（肝炎病毒X蛋白）也通過誘導MMP-3促進HCC細胞遷移；Cho等[51]、Cong等[52]分別發現Kitenin、內皮素-1可通過絲裂原活化蛋白激酶級聯信號傳導調控MMP-3的表達，從而參與到人類HCC進展中。研究[53]表明，MMP-3可能促進ESM-1（內皮細胞特異性分子-1）的分泌，共同參與推動HCC血管生成、侵襲和轉移過程，檢測MMP-3在HCC中的表達可能有助于對HCC侵襲和轉移的評估。
2.4 MMP-7
MMP-7，也稱為基質溶解素，它可切割組成細胞外基質的許多蛋白質成分，包括膠原蛋白、骨橋蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、彈性蛋白和蛋白聚糖，還包括親MMP-2和pro-MMP-9以及其他蛋白質[54]。MMP-7作為促轉移因子具有促進HCC細胞侵襲和轉移的能力，并且在HCC標本和細胞中發現MMP-7的過表達有利于EMT過程。S1P（鞘氨醇1-磷酸鹽）可通過MMP-7/Syndecan-1/轉化生長因子β1分泌環誘導HCC細胞的EMT [55]；c-myc在輕度缺氧微環境中通過MMP-7運輸來激活GP73（高爾基體磷酸蛋白73）并促進HCC細胞的轉移[56]；羥基類固醇硫酸基轉移酶SULT2B1b通過激活肝細胞中的β-連環蛋白/MMP-7途徑促進EMT過程，進而促進HCC的侵襲和轉移[57]；而Fibulin-5（衰老關鍵蛋白5）則通過下調MMP-7表達來抑制HCC細胞的遷移和侵襲[58]。同時，多項研究[59-61]表明，MMP-7在HCC患者血清中呈現高表達水平，可作為HCC臨床診斷和預測預后的有效標志物。
2.5 MMP-8
MMP-8，也稱為膠原酶2，通過毛細血管樣網絡結構的發展在細胞增殖、遷移以及血管生成中發揮作用[62]。細胞因子抗體實驗和功能研究[63]表明，MMP-8通過調節AMPK/mTOR（腺苷酸活化蛋白激酶/雷帕霉素）信號傳導，部分介導了亞致死性照射對HCC細胞遷移和侵襲能力的促進作用。MMP-8和轉化生長因子β1之間的相互激活則可刺激EMT過程和HCC的遷移、侵襲等惡性進展[64]。Lempinen等[65]研究發現，血清MMP-8可能是 HCC 患者預后預測的有用輔助手段。
2.6 MMP-9
MMP-9，也稱為明膠酶B，常被認為與MMP-2是一致的腫瘤進展標志物，與HCC的侵襲和轉移有關。MMP-9降解細胞外基質，激活白細胞介素-1β，并溶解、切割幾種趨化因子[66]。在HCC中MMP-9過表達通過增加淋巴結浸潤的方式導致TNM分期升高并促進轉移，還導致腫瘤低分化和整體預后較差[67]。近年研究熱點非編碼RNA如circZKSCAN1、circPTPRA、lncRNA MAGI2-AS3等通過下調MMP-9的表達水平來抑制EMT過程，從而抑制HCC的侵襲、轉移以及HCC在體外和體內的發展[68-70]。而circ-CSPP1、hsa_circ_0000517、 lncRNA H19等則可通過上調MMP-9的表達水平來促進HCC的侵襲、轉移和發展[71-73]。夏振雄等[74]發現，HCC患者腫瘤細胞MMP-9高表達可能促進其淋巴結轉移和門靜脈癌栓形成。高武林等[75]研究發現，MMP-9參與HBV（乙型肝炎病毒）-HCC的疾病進展，且血清MMP-9水平有可能成為預測HBV-HCC患者預后的生物標志物。
2.7 MMP-10
MMP-10，也稱為基質溶解素2，主要存在于上皮細胞中，通過靶向其他幾種MMPs以及分解細胞外基質成分（如膠原、明膠、彈性蛋白、纖連蛋白、蛋白聚糖和層粘連蛋白）參與腫瘤細胞侵襲和轉移[76]。MMP-10有助于HCC的發展，參與腫瘤血管生成、生長和肺部播散，由缺氧誘導，CXCR4（C-X-C基序趨化因子受體4）表達增加，SDF1（基質來源因子-1）和c-Jun轉錄活性增加，導致HCC細胞發生EMT及轉移[77-78]。有研究[79]發現，阿帕替尼可以通過調節核因子-κB信號通路下調包括MMP-10在內的諸多MMPs來抑制HCC細胞的侵襲和轉移，從而為阿帕替尼治療HCC提供了新的有力證據。
2.8 MMP-11
MMP-11，也稱為基質溶解素3，具有相對有限的底物，其過表達是多種人類癌癥預后不良的一個因素，它本身并不在惡性細胞中表達，而是由相鄰的間充質細胞分泌，這些間充質細胞不具有特定的惡性特征[80]。miR-125a可以通過在體外和體內下調MMP-11來降低EMT活性，從而抑制HCC侵襲和遷移[81]。國內外研究[82- 83]顯示，MMP-11的基因多態性對HCC的發展和進展具有顯著影響，MMP-11基因的遺傳變異可能有助于預測早期HCC，并作為HCC進展的可靠生物標志物。
2.9 MMP-12
MMP-12，也稱金屬彈性蛋白酶，主要表達在正常熱缺血損傷中。有研究[84]發現，MMP-12表達水平越高，HCC患者預后較差。PD-L1（程序性死亡蛋白配體-1）表達與MMP-12表達呈正相關，表明MMP-12可能通過PD-L1的上調促進HCC的發展。Ng等[85]發現，MMP-12過表達與HCC預后不良相關，MMP-12 mRNA可能是肝切除術后HCC患者總生存率和腫瘤復發的重要預后標志物。同樣，MMP-12 mRNA也被用于HCC診斷，在甲胎蛋白中添加血液MMP-12可優化篩查方案，得以改善HCC的早期診斷，從而改善預后[86]。另有研究[87]表明，MMP-12在HCC組織中表達較高，參與腫瘤的發生及發展過程，有望為HCC診療提供新的思路。
2.10 MMP-13
MMP-13，也稱為膠原酶3，在人體內的表達非常有限，但在調節HCC侵襲和轉移中很重要。GP73（高爾基蛋白73）可以增強MMP-13表達，從而可能在HCC侵襲、轉移和發展中具有臨床相關性[88]。不僅如此，大氣顆粒物PM2.5也可激活Akt途徑導致MMP-13過表達，從而刺激HCC細胞遷移和侵襲[89]。MLK4（混合譜系激酶4）通過下調MMP-13的表達促進HCC細胞凋亡、抑制腫瘤生長和肺轉移來預防HCC[90]。而IL-20 則可調節MMP-13等的表達，促進HCC細胞增殖和遷移[91]。MMP-13可能通過p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路在HCC的生長過程中發揮了重要作用，可能參與了癌細胞的侵襲和轉移機制[92]。朱建云等[93]研究發現，血清及肝組織中MMP-13表達水平與HCC患者TNM分期、分化程度呈正相關，可作為HCC監測和診斷指標。
2.11 MMP-14
MMP-14，也稱為膜1型MMP，通過降解細胞外基質，增加親MMP-2和親MMP-9的分泌以及與TIMP-2相互作用，是癌癥侵襲和轉移期間細胞外基質和組織破壞背后的驅動力；同時，MMP-14還通過調節許多質膜錨定和細胞外蛋白的活性來影響細胞間和細胞-基質通訊[94]。MMP-14表達的上調似乎與HCC門靜脈侵犯率高、肝內轉移和復發率相關[95]。有研究[96]發現，MMP-14 在HCC中過表達，并且其較高水平與較差的總生存期相關，而MMP-14基因的+6767和+7096多態性基因型可能有助于預測對HCC的易感性和病程發展。同時，Lin等[97]研究發現，過表達的miR-26b能夠顯著下調MMP-14的mRNA和蛋白表達，從而抑制HCC細胞的增殖和轉移，這為治療HCC提供了新的靶點和理論依據。外泌體介導的miR-125b通過下調受體細胞中MMP-14的mRNA表達來減少細胞間通訊并顯著抑制了HCC細胞遷移和侵襲的能力[98]。劉敏等[99]發現，HCC組織中MMP-14高表達，在腫瘤進展中有明顯的促進作用，術后檢測MMP-14的表達對判斷HCC的預后有一定價值。
2.12 MMP-15
MMP-15，也稱為膜2型MMP，它對于細胞周圍蛋白水解是重要的，且其表達與人類癌癥中的腫瘤進展和血管生成有關[100]。Zheng等[101]研究發現，癌蛋白HBXIP（乙型肝炎病毒X相互作用蛋白）可通過激活MMP-15表達促進HCC細胞的轉移。其他關于MMP-15參與HCC調控的情況，迄今為止只有間接的數據認為HCC增殖受到抑制時MMP-15的表達水平會下降[100]。蘇純潔等[102]研究表明，沉默甲胎蛋白表達可能通過抑制MMP-15等表達來降低HCC細胞的侵襲和轉移能力。
2.13 MMP-16
MMP-16也稱為膜3型MMP，能夠降解包括膠原在內的各種細胞外基質成分。MMP-16在HCC中誘導EMT發生，促進癌細胞侵襲和轉移，低表達MMP-16通過上調上皮細胞標志物E-鈣黏蛋白的表達而阻礙EMT過程，同時抑制間充質標志物波形蛋白和N-鈣黏蛋白[103]。環狀RNA has_circ_0001806可通過抑制miR-193a-5p來上調MMP-16的表達，從而促進HCC的惡性生物學行為[104]；而HCC分泌的外泌體通過環狀RNA has_circ_0072088介導miR-375的降解并調控MMP-16，從而抑制了HCC的轉移和侵襲[105]。miR-150則可通過抑制ZEB1（鋅指E盒結合同源盒1）、MMP-14和MMP-16來抑制HCC細胞侵襲[106]。可見多種基因通過調控MMP-16的表達水平來促進HCC的侵襲、轉移等發展過程。
2.14 MMP-17
MMP-17，也稱為膜4型MMP，以糖基磷脂酰肌醇為錨定，但關于其生理作用的信息很少[107]。MMP-17僅由平滑肌細胞表達，是炎癥或照射誘導的損傷后腸上皮修復所必需的[108]；但未檢索到MMP-17參與HCC的EMT調控的報道。
2.15 MMP-19
MMP-19是一種鋅依賴性內肽酶，它參與多種生理和病理過程，已被證實在多種腫瘤的發生及發展中發揮重要作用[109-110]，但未檢索到它與HCC的發生及發展有關的研究報道。
2.16 MMP-20
MMP-20是一種牙齒特異性相關MMPs，在正常情況下僅與成膜細胞和成牙細胞相關[111]；但也有研究[112]發現，在SPINK6（絲氨酸蛋白酶抑制劑Kazal 6型）高表達的HCC細胞中MMP-20和MMP-9顯著下調，提示MMP-20也可能在細胞外基質降解和HCC腫瘤細胞侵襲和遷移中發揮作用。
2.17 MMP-21
MMP-21是MMPs家族的新成員，與其他MMPs不同，它很少在無炎癥或無致癌刺激的正常組織中產生，這可能與MMP-21在正常組織中的穩態作用有關[113]。也有文獻[114]報道，MMP-21在胚胎發育和腫瘤進展中發揮作用，它參與腫瘤細胞EMT過程中細胞黏附以及細胞遷移是通過催化位點中的玻連蛋白樣結構域來實現的。MMP-21調控HCC發展的研究相對較少。Xiang等[115]報道，ADAM17（解整合素金屬蛋白酶17）可通過上調MMP-21促進HCC的侵襲和轉移進程。Zhou等[116]報道，MMP-21通過腫瘤微環境重塑和巨噬細胞的功能調控，以調節HCC的轉移過程。
2.18 MMP-23
MMP-23是鋅和鈣依賴性內肽酶的MMPs家族成員，參與多種細胞功能，主要在卵巢、睪丸和前列腺中表達，提示它可能在生殖過程中發揮特殊作用[117]，但它在調控HCC方面作用的研究尚未檢索到。
2.19 MMP-24
MMP-24又稱膜5型MMP，通過裂解激活MMP-2，被鑒定為肺和胃腺癌進展和轉移的生物標志物[118]。MMP-24在肝部分切除術后表達[119]，但未檢索到它在HCC的EMT過程中作用的研究。
2.20 MMP-25
MMP-25是另一種膜6型MMP，通過糖基磷脂酰肌醇鍵附著在質膜上，在包括腦癌、結腸癌、尿路上皮癌、前列腺癌等多種人類癌組織中表達[120]，但尚未檢索到它直接或間接參與HCC腫瘤侵襲和轉移的相關研究結果。
2.21 MMP-26
MMP-26可以分解數個細胞外基質組成物質并通過激活MMP-9來發揮其生物學功能，參與細胞增殖、遷移調控。有研究[121]發現，MMP-26可在rhFGF9（大腸桿菌重組人成纖維細胞生長因子9）和rhFGF20對HuH7細胞增殖和遷移的刺激過程中被激活并發揮作用。此外，在接種MMP-26+ HepG2 HCC腫瘤細胞的小鼠中檢測到遠端靶器官的轉移瘤形成，MMP-26可能是通過在EMT過程中起作用促進了HCC的遠處轉移 [122]。劉震寰等[123]在原發性肝癌中發現，采用立體定向放射治療前血清MMP-26水平明顯高于治療后，其原因可能是機體細胞在體內外各種因素的作用下發生癌變時產生及分泌 MMP-26明顯增加，在此過程中內皮細胞的細胞外基質和基底膜遭到破壞；此外，寧珠等[124]也報道，MMP-26在HCC組織中呈高表達，且其表達水平與腫瘤進展有關。目前關于MMP-26對HCC進展的影響尚需進一步研究。
2.22 MMP-27
MMP-27不是一種完整的膜蛋白，具有獨特的C末端延伸，它不會導致穩定的膜插入，有利于它保留在內質網中[125]。MMP-27被證實在淺表性子宮內膜病變和乳腺癌的發生和發展中發揮作用[126-127]，而在HCC進程中作用的相關研究尚未檢索到。
2.23 MMP-28
MMP-28，也稱為表觀酶，它可以降解酪蛋白，在組織穩態和發育中發揮作用。在肺癌細胞中，MMP-28通過激活轉化生長因子β信號傳導通路和上調EMT過程中轉錄因子Snail、ZEB（鋅指E盒結合同源盒）等來促進和維持EMT[128]。在HCC中，MMP-28異常升高且與HCC的大小、血管侵襲、TNM分期和總生存率有關，其上調預示不良預后，而且它可能是通過上調ZEB促進HCC細胞的遷移和侵襲并增強EMT，并且在此過程中，Notch3信號傳導起到了重要作用[129]。
3 總結與展望
HCC的細胞外基質微環境決定了腫瘤細胞的侵襲性和轉移程度；EMT過程中細胞外基質降解及重塑是HCC侵襲、轉移的主要因素。MMPs家族中大多數成員的非正常表達均可導致細胞外基質分解、細胞侵襲和附著并顯著加速EMT進程，這足以說明MMPs家族（尤其是MMP-2、3、7、9、10、12）在HCC的增殖、侵襲、轉移等過程中起著十分重要的促進作用。目前與HCC發展相關研究較多的MMPs包括MMP-1、2、3、7、9、12、13、14；MMP-8、10、11、15、16、20、21、26、28與HCC發展相關的研究還相對有限；而MMP-17、19、23、24、25、27與HCC發展確切相關的研究尚未檢索到。若能進一步探索MMPs家族所有成員與HCC發展可能存在的內在聯系，從而通過評估患者血清或腫瘤的細胞外基質中MMPs的表達水平來預測HCC轉移潛力和預后情況，可能具有一定的臨床意義。批判性地了解MMPs活性及其在細胞外基質降解和在EMT中的作用對于開發新的或改進HCC當前靶向抗癌治療至關重要。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：謝亮查閱文獻、撰寫文章；郭灝、何洪宇及周國俊協助查閱文獻；冷政偉協助翻譯；嚴德輝和徐明清對文章進行校對并修正。