引用本文： 田愛平, 錢子冰, 毛永武, 毛小榮. 門靜脈肝竇性血管疾病與肝硬化患者臨床病理特征比較. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(9): 1077-1084. doi: 10.7507/1007-9424.202403034 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
門靜脈肝竇性血管疾病（porto-sinusoidal vascular disease，PSVD）早前被稱為“特發性非肝硬化門靜脈高壓癥（idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH）” ，然而隨著研究者們對其新發病例的認識和觀察程度的深入，發現“INCPH”命名有一定的局限性，因為在較多患者中該病并不是“特發性的” ，而是與其他疾病或某些藥物的暴露有關。于是近年來從組織病理學角度將它重新命名為“門靜脈肝竇性血管疾病” ，它是指在無肝硬化情況下對伴或不伴門靜脈高壓癥的典型組織學改變的描述性診斷，其病變范圍包括門靜脈和竇狀毛細血管，與是否存在門靜脈高壓無關。PSVD的命名拓寬了INCPH的范疇，涵蓋了INCPH門靜脈高壓癥前階段以及與其他肝臟疾病并發的INCPH。由于PSVD可能合并其他疾病，包括酒精或非酒精性相關肝臟疾病、病毒性肝炎或門靜脈血栓形成，因此，仔細評估它對肝臟損害的可能機制則非常重要。此外，由于PSVD臨床相對少見，臨床醫師可能認識不足，同時由于較多患者就診時已發生消化道出血、脾大、脾功能亢進、腹水等門靜脈高壓癥表現，臨床易誤診為肝硬化[1-3]。因此，為了減少對PSVD的誤診或漏診以及盡早做出準確診斷，本研究回顧性分析了蘭州大學第一醫院（簡稱“我院” ）2008年1月至2022年12月期間收治的PSVD患者的臨床病理資料，并將它與肝硬化患者進行比較，以期幫助臨床醫師提高對此類疾病的認識。
1 對象及方法
1.1 研究對象
回顧性收集2008年1月至2022年12月期間在我院感染科接受肝臟穿刺活檢的患者，同時收集同期收治的肝硬化住院患者作為對照。患者的篩選流程見圖1。肝臟穿刺活檢由我院兩位副高級及以上職稱的病理學專家進行評估，同時考慮了肝臟穿刺活檢的類型（經皮或經頸靜脈）、標本的長度和門靜脈束的數量，評估這些患者是否存在PSVD。PSVD的診斷標準是根據De Gottardi等[4]提出的VALDIG診斷標準，并且是采用肝臟穿刺活檢與非侵入性式技術相結合的方式。對有骨髓移植史、巴德-卡氏綜合征或肝靜脈流出道阻塞、肝活檢確診為肝血吸蟲病、心臟衰竭或Fontan手術、Abernethy綜合征、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、慢性膽汁淤積性疾病、肝臟腫瘤細胞浸潤、結節病和先天性肝纖維化的患者被排除。所有患者均實施了經皮或經頸內靜脈肝臟穿刺組織病理學活檢并簽署知情同意書。該研究通過了我院醫學倫理委員會審核批準（批文編號：LDYYLL2023-64）。
圖1
示PSVD（a）和肝硬化（b）患者的篩選流程圖及結果
1.2 資料收集
從我院電子病歷系統收集患者的基線數據、臨床表現、常規生化指標、影像學和肝臟穿刺活檢病理學檢查結果。對重復住院患者均選取第1次入院時的數據。
1.2.1 基線數據
包括患者性別、年齡、初診時年齡。
1.2.2 血清學指標
包括血常規、血生化等指標以及肝功能Child-Pugh評分分級、終末期肝臟疾病模型（model for end-stage liver disease， MELD）評分。此外，由于肝臟穿刺活檢為有創性操作，目前已將天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）與血小板（platelet，PLT）比率指數（AST to PLT ratio index，APRI）和肝纖維化-4因子（fibrosis-4，FIB4）指數作為替代性非侵入性指標在臨床使用[5-8]，其計算公式：APRI= ［AST（U/L）/AST正常值上限（U/L）］/PLT（×109/L）×100；FIB4 = ［年齡（歲）× AST（U/L）］/ ［PLT（×109/L）× ALT（U/L）×1/2 ］。
1.2.3 臨床癥狀及合并癥
包括首次就診病因、初次診斷結果、合并癥、并發癥等。
1.2.4 影像學檢查
采用CT、超聲、MRI檢查肝、膽、胰、脾、門靜脈系統等的結果。
1.2.5 胃鏡檢查
檢查胃黏膜下靜脈擴張情況、有無食管胃底靜脈曲張、炎性細胞浸潤等表現。
1.2.6 肝臟穿刺組織病理學活檢
在超聲定位引導下，使用 18G“槍式切割式穿刺針” （美國巴德公司） 經皮肝臟穿刺活檢，取合適長度肝組織1條，經處理后行組織病理學和免疫組織化學檢查。肝臟組織病理診斷和臨床分級《病毒性肝炎防治方案》 [9]標準。將炎癥活動度（G）及纖維化程度（S）即GS分級系統進行分級，G分為1～4級、S分為1～4級，炎癥活動度按匯管區、匯管區周圍炎癥及小葉內炎癥程度分級，當兩者不一致時，總的炎癥活動度以高者為準。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）描述且2組間比較采用獨立樣本比較的t檢驗，對偏態分布者以中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）描述并采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以頻數和百分率（%）描述并采用列聯χ2或Fisher確切概率法（簡稱“Fisher法” ）檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者及人口學特征
本研究根據納入及排除標準最終納入45例PSVD患者及48例肝硬化患者。PSVD和肝硬化患者性別分布方面比較差異無統計學意義（P>0.05），PSVD患者的年齡明顯小于肝硬化患者（P<0.05），并且女性中PSVD初診時年齡也較肝硬化患者更年輕（P<0.05），而此在男性中未發現差異有統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
PSVD和肝硬化患者的人口學特征比較結果
2.2 PSVD和肝硬化患者的血液學指標、炎性指標及無創纖維化指標
結果見表2。PSVD和肝硬化患者WBC的M值均低于正常范圍下限、RBC的M值接近正常范圍下限，PSVD患者的PLT水平明顯高于肝硬化患者（P=0.001），但其M值仍處于正常值范圍而肝硬化患者低于正常范圍下限。PSVD患者的肝臟功能相關指標ALT、AST、GGT、ALP、TBIL及TBA的M值均明顯低于肝硬化患者（P<0.05）且多數均在正常值范圍內（除ALT和TBIL稍高于正常范圍外），而且PSVD患者的ALB水平高于肝硬化患者（P=0.002）。PSVD和肝硬化患者腎功能相關指標（Crea、UA、BUN）及電解質相關指標（K、Na、Ca）比較差異均無統計學意義（P>0.05），2組的血脂指標除了PSVD患者的HDL-C水平高于肝硬化患者（P<0.05）外，其他指標2組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。PSVD患者的凝血功能指標（TT、PT、APTT、INR）均低于肝硬化患者（P<0.05）、PTA和FIB高于肝硬化患者（P<0.05）。PSVD患者的CRP也低于肝硬化患者（P<0.05）；而且發現PSVD患者的APRI和FIB4均明顯低于肝硬化患者（P<0.05）。
表2
PSVD和肝硬化患者的血液學指標、炎性指標及無創纖維化指標比較結果
2.3 PSVD和肝硬化患者的臨床癥狀及合并癥
PSVD和肝硬化患者的首次就診原因基本類似，多因乏力、AST/ALT值異常、腹脹等原因就診，PSVD患者合并糖尿病者占比較肝硬化患者更低（P=0.028），而合并高血壓占比在2組患者間比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究中 PSVD 患者初次明確診斷者僅 3 例（6.7%），而肝硬化患者初次明確診斷者 46 例（95.8%），二者比較差異有統計學意義（χ2=74.0786，P＜0.001 ）；其中PSVD 患者中初次診斷為肝硬化（19 例，42.2%）、自身免疫性肝炎（3 例）、非酒精性脂肪性肝臟疾病/非酒精性脂肪性肝炎（2 例）、慢性乙型肝炎（2 例）、藥物性肝損傷（2 例）及其他疾病（14 例），而肝硬化患者中在初次診斷時僅有 2 例診斷為其他疾病。進一步分析發現，PSVD和肝硬化患者中的肝功能Child-Pugh評分分級均為B或C級患者，并且PSVD患者中Child-Pugh評分分級為C級患者占比明顯低于肝硬化患者（χ2=6.658，P=0.010），而且發現，PSVD患者中MELD評分≥10分患者占比較肝硬化患者低近3倍（χ2=6.975，P=0.008）。除PSVD患者的電解質紊亂占比低于PSVD患者且差異有統計學意義（P=0.049）外，2組患者的合并癥（腹腔積液、肝性腦病、低蛋白血癥、貧血、消化道出血、自發性腹膜炎、門靜脈高壓）比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。
表3
PSVD和肝硬化患者的臨床癥狀及合并癥比較結果
2.4 PSVD和肝硬化患者的胃鏡及影像學特征
胃鏡檢查結果顯示，2組患者中食管靜脈曲張占比均較高，但PSVD患者中出現食管靜脈曲張特征者占比明顯低于肝硬化患者（P=0.005），其他胃鏡檢查結果（門靜脈高壓性胃病、慢性萎縮性或非萎縮性胃炎、息肉、胃及十二指腸潰瘍）在2組患者間比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。
表4
PSVD和肝硬化患者的胃鏡及影像學檢查結果
B超和（或）CT、MRI檢查結果發現，除了PSVD患者門靜脈流速大于肝硬化患者（P=0.039）、肝外膽管內徑小于肝硬化患者（P=0.001）以及脾大患者占比低于肝硬化患者（P=0.005）外，2組患者的其他影像學特征比較差異無統計學意義（P>0.05），而且發現PSVD患者中未發生腸系膜上靜脈、肝竇內及頸內靜脈血栓，肝硬化患者中未發生門靜脈海綿樣變，見表4。
2.5 肝臟組織病理學特征
PSVD患者經肝臟穿刺組織病理學檢查特征：門靜脈閉塞（圖2a～2c）有19例（42.2%），結節再生性增生（圖2d）有1例（2.2%），不完全間隔性肝硬化/纖維化有14例（31.1%），門靜脈分支增多、管徑增寬、門靜脈疝入有26例（57.8%），匯管區纖維增生有28例（62.2%），門靜脈管徑增寬（圖2e、2f）、門靜脈管腔增多及門靜脈疝入（圖2g）、肝竇不同程度擴張（圖2h）有26例（57.8%），中央靜脈疝入（圖2i）有4例（8.9%）。其中因病程相對較久（在3年以上）、出現了不全的纖維間隔甚至結節再生性增生患者有15例。12例患者普魯士藍染色高倍鏡視野下可見少量含鐵血黃素顆粒沉積（圖2j、2k）。非特異性組織學特征細膽管反應有8例（17.8%）。在PSVD患者中炎癥及纖維化分級 ≤G2S2級的患者有33例（73.3%）、>G2S2級的患者有12例（26.7%），在肝硬化患者（圖2l）中炎癥及纖維化分級均 ＞G2S2級（48例，100%），二者比較差異有統計學意義（χ2=54.560，P<0.001）。
圖2
示PSVD和肝硬化患者的肝臟組織病理學特征
a～k：PSVD患者的檢查結果，其中a～c：示門靜靜脈閉塞（HE染色 ×100，黑箭所示），d：示結節再生性增生（HE染色 ×100，黑箭所示），e、f：示匯管區纖維增生、門靜脈管徑增寬（HE染色 ×200，黑箭所示），g：門靜脈管腔增多、疝入（HE染色 ×200，黑箭所示），h：示肝竇擴張（HE染色 ×200，黑箭所示），i：中央靜脈疝入（HE染色 ×100，黑箭所示），j、k：示普魯士藍染色見鐵血黃素顆粒沉積（×200、×400，黑箭所示）；l：示肝硬化患者結果，見假小葉形成（網狀纖維染色 ×40，黑箭所示）。m～r：為1例64歲男性因肝硬化待查的就診患者，該例患者無肝臟疾病家族史，否認酒精及藥物服用史，入院后排除肝內外膽管梗阻及其他相關病因；為進一步診斷，行胃鏡、影像學及肝臟穿刺活檢，肝臟穿刺組織約0.1 mm×1.6 mm大小，肝小葉結構基本存在，全片可見9個完整匯管區，未見橋接纖維和假小葉形成，所有匯管區均可見擴大，未見界面炎，匯管區內纖維增生明顯且伴不成比例的少量淋巴細胞浸潤，門靜脈分支閉塞，膽管數量及形態基本可，肝細胞排列紊亂，肝細胞彌漫性水腫，點灶壞死（4～10/HPF），未見明顯氣球樣變性；肝臟病理診斷和臨床分級：G2S2級。肝臟組織病理學檢查未見假小葉形成（m，HE染色 ×40），見匯管區擴大、纖維增生、門靜脈閉塞（n和o，HE染色 ×100，黑箭所示）；CT檢查見食管靜脈曲張（p，紅箭所示）和脾大（q，黑箭所示）；胃鏡檢查見食管靜脈曲張（r，黑箭所示）
3 討論
肝硬化是導致門靜脈高壓的主要原因[10-11]，但也有發生于肝硬化以外的門靜脈高壓，稱為“非肝硬化門靜脈高壓癥” ，而PSVD早前即被稱為“特發性非肝硬化門靜脈高壓癥” 。近年來，有關PSVD的認識在不斷深入以及相關報道也逐漸增多。由于PSVD患者的臨床表現具有高度異質性，當伴有門靜脈高壓時易與肝硬化患者相混淆，容易誤診。在本研究中，PSVD患者中有42.2%的患者最初在當地醫療機構或門診被誤診為肝硬化，僅6.7%的患者被正確診斷，提示PSVD仍是一種缺乏認識且誤診率較高的疾病[12]。因此，本研究對PSVD患者和肝硬化患者的臨床病理特征進行了對比分析，以助正確診斷。
從人口學特征方面分析發現，PSVD患者和肝硬化患者沒有明顯的性別特征，但發現PSVD患者的年齡較肝硬化患者更年輕，這一特點在初診時的女性患者中也呈現這種趨勢，而且發現PSVD患者年齡多集中在40～50歲，而肝硬化患者多集中在60歲以上，與研究者[13]報道的日本的情況類似，即在日本PSVD患者以中年女性多見。但與西方國家略有不同，文獻[14]報道西方國家男性患PSVD占比高于女性，且年齡更大（50～69歲）。其原因有待進一步分析，可能與PSVD認知不足，再加上術語不規范以及人種或遺傳等因素有關[15]。
從血液學指標分析發現，本研究中PSVD患者的ALT、AST、GGT、ALP 等指標值均低于肝硬化患者且多數在正常范圍內，肝細胞合成、儲備、代謝、凝血等多種功能明顯好于肝硬化所致門靜脈高壓患者，這與大多數臨床評價和轉歸相符合[12, 16]。值得注意的是，在2項大型研究[17-18]中發現，在15%～20%的肝功能異常患者中發現了PSVD特異性的組織學病變，但是這些患者中的大多數卻未出現門靜脈高壓的臨床體征。但也有文獻[19-20]報道PSVD患者在早期即出現門靜脈高壓癥，這可能與病理醫生的診斷差異以及患者就診時的疾病進程有關。
分析臨床癥狀，有文獻[19-20]報道，PSVD患者早期即出現門靜脈高壓癥，以靜脈曲張破裂出血為主，脾腫大，部分患者出現腹水但較少[21]；在本研究中發現，PSVD患者多以乏力、腹脹、腹痛為就診主要癥狀（均超過20%的患者），且后期60.0%的患者出現腹腔積液，占比超過了肝硬化患者，而消化道出血占比較肝硬化患者低。出現此結果的原因可能是，雖然2組患者均有較高占比（超過30%）門靜脈高壓表現，但本研究納入肝硬化患者的肝臟Child-Pugh評分分級C級者占比較高且血小板低及凝血功能更差，因此消化道出血占比較PSVD患者稍高。
近年來，影像學技術手段逐漸挖掘出對PSVD較好的診斷價值[3]，為PSVD的早期診斷和鑒別診斷提供了新的希望。有文獻[22]報道，PSVD患者影像學上通常存在脾大、門靜脈海綿樣變、側支循環建立、門靜脈周圍纖維化、肝靜脈“枯樹枝”征等表現，且食管胃底靜脈曲張的表現常見，但該研究缺少對照。在本研究中也發現PSVD患者中有77.8%的患者存在脾大和1例（2.2%）患者有門靜脈海綿樣變，而肝硬化患者中同樣存在脾大且占比更高但未發現門靜脈海綿樣變；而且本研究中也發現了較高占比（44.4%）的PSVD患者存在食管靜脈曲張表現，此結果提示，PSVD在我國確診較晚[23]，且確診時超過30%患者已出現門靜脈高壓表現。有研究者[24-25]報道，一旦出現門靜脈高壓，門靜脈阻力增大、門靜脈淤血，使得門靜脈內徑增寬，且發現門靜脈內徑與Child-Pugh評分分級存在相關性，即Child-Pugh評分分級越高則門靜脈內徑越寬，此結果提醒臨床醫師應該加強對PSVD的認識，早診斷更有利于預后。本研究發現，PSVD患者門靜脈流速高于肝硬化患者（P=0.039），未發現門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾厚度與肝硬化患者的差異有統計意義，其原因待進一步分析，這可能與樣本量較小造成的偏倚有關。從本研究結果看，胃鏡、腹部影像學檢查在評價病情程度、門靜脈高壓等方面具有一定的價值，可無創性客觀評價門靜脈高壓患者的門靜脈血流動力學狀態，對臨床治療方案的選擇較為重要，但仍需要結合肝臟病理或其他檢查手段。比如2015年世界衛生組織指南已推薦APRI、FIB-4用于慢性乙型肝炎肝纖維化的評估，且發現它與肝臟病理診斷和臨床分級基本一致。基于以上結果，PSVD早期可能與肝臟血管壓力變化及異常有關，而疾病進展后期可能與肝臟實質細胞破壞有關。目前現有的研究提示，在臨床典型癥狀與生化指標、影像學指標不相符合時，是否應轉換思路考慮可能存在PSVD。
肝臟組織病理學檢查對于評估PSVD的組織學改變是比較重要的手段，但它也有可能是非特異性的特征[26]。有多項研究[27-30]報道了PSVD最具特異的組織學病變的直接證據是閉塞性門靜脈、結節再生性增生、不完全性間隔纖維化；同時也有研究者[27]報道了間接證據單獨或組合出現，如肝竇擴張、巨竇、竇周纖維化、中央靜脈異常、門靜脈疝、門靜脈周圍異常血管、門靜脈殘余、門靜脈多樣性等。在本研究中的45例PSVD患者肝臟穿刺活檢組織的病理學特點中也發現了文獻報道的特異性特征閉塞性門靜脈、結節再生性增生、不完全性間隔纖維化；此外，PSVD患者未發現假小葉形成，可見小葉內靜脈及中央靜脈擴張，肝竇擴張；另外，較多患者有門靜脈分支增多、管徑增寬、門靜脈疝入、匯管區纖維增生等特征，少部分患者有中央靜脈疝入、細膽管反應等特征。PSVD被誤診為肝硬化主要由于病程進展出現門靜脈供血不均，匯管區周圍肝實質開始出現缺血性萎縮伴竇周纖維化，甚至形成不全纖維間隔，而供血較好的區域肝板再生出現增寬、增厚，因此出現一帶增寬、一帶變窄的病理表現，即結節再生性增生趨勢，晚期累及深部肝實質即由于供血不勻出現結節再生性增生，以至被膜表面“凹凸不平” ，從而誤診為“肝硬化” [23]。在臨床中，PSVD患者只要采樣充足（肝活檢≥20 mm）且無肝硬化，即使在沒有任何門靜脈高壓的臨床或影像學證據的情況下，也可以根據活檢組織病理特征用于診斷[4]。
從本研究結果看，PSVD與肝硬化患者臨床和病理特征有一定相似性，且PSVD新診斷標準的應用相比INCPH標準將會有更多患者被納入，這一改變有可能將其他肝臟疾病（門靜脈高壓或肝功能異常）或肝外相關疾病患者診斷為PSVD。相信隨著PSVD患者數量增多和多中心數據的提供，對該病與其他肝臟疾病的鑒別診斷將會變得游刃有余。但本研究樣本量較小且為單中心研究，后續需擴大觀察樣本量，以獲得更客觀的研究結論。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：田愛平和錢子冰負責數據的收集、整理、分析及文章的撰寫；毛永武負責協助收集資料及數據處理；毛小榮負責文章內容的審閱及提出修改意見。
倫理聲明：本研究通過了蘭州大學第一醫院醫學倫理委員會審批（批文編號：LDYYLL2023-64）。
門靜脈肝竇性血管疾病（porto-sinusoidal vascular disease，PSVD）早前被稱為“特發性非肝硬化門靜脈高壓癥（idiopathic non-cirrhotic portal hypertension，INCPH）” ，然而隨著研究者們對其新發病例的認識和觀察程度的深入，發現“INCPH”命名有一定的局限性，因為在較多患者中該病并不是“特發性的” ，而是與其他疾病或某些藥物的暴露有關。于是近年來從組織病理學角度將它重新命名為“門靜脈肝竇性血管疾病” ，它是指在無肝硬化情況下對伴或不伴門靜脈高壓癥的典型組織學改變的描述性診斷，其病變范圍包括門靜脈和竇狀毛細血管，與是否存在門靜脈高壓無關。PSVD的命名拓寬了INCPH的范疇，涵蓋了INCPH門靜脈高壓癥前階段以及與其他肝臟疾病并發的INCPH。由于PSVD可能合并其他疾病，包括酒精或非酒精性相關肝臟疾病、病毒性肝炎或門靜脈血栓形成，因此，仔細評估它對肝臟損害的可能機制則非常重要。此外，由于PSVD臨床相對少見，臨床醫師可能認識不足，同時由于較多患者就診時已發生消化道出血、脾大、脾功能亢進、腹水等門靜脈高壓癥表現，臨床易誤診為肝硬化[1-3]。因此，為了減少對PSVD的誤診或漏診以及盡早做出準確診斷，本研究回顧性分析了蘭州大學第一醫院（簡稱“我院” ）2008年1月至2022年12月期間收治的PSVD患者的臨床病理資料，并將它與肝硬化患者進行比較，以期幫助臨床醫師提高對此類疾病的認識。
1 對象及方法
1.1 研究對象
回顧性收集2008年1月至2022年12月期間在我院感染科接受肝臟穿刺活檢的患者，同時收集同期收治的肝硬化住院患者作為對照。患者的篩選流程見圖1。肝臟穿刺活檢由我院兩位副高級及以上職稱的病理學專家進行評估，同時考慮了肝臟穿刺活檢的類型（經皮或經頸靜脈）、標本的長度和門靜脈束的數量，評估這些患者是否存在PSVD。PSVD的診斷標準是根據De Gottardi等[4]提出的VALDIG診斷標準，并且是采用肝臟穿刺活檢與非侵入性式技術相結合的方式。對有骨髓移植史、巴德-卡氏綜合征或肝靜脈流出道阻塞、肝活檢確診為肝血吸蟲病、心臟衰竭或Fontan手術、Abernethy綜合征、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、慢性膽汁淤積性疾病、肝臟腫瘤細胞浸潤、結節病和先天性肝纖維化的患者被排除。所有患者均實施了經皮或經頸內靜脈肝臟穿刺組織病理學活檢并簽署知情同意書。該研究通過了我院醫學倫理委員會審核批準（批文編號：LDYYLL2023-64）。
圖1
示PSVD（a）和肝硬化（b）患者的篩選流程圖及結果
1.2 資料收集
從我院電子病歷系統收集患者的基線數據、臨床表現、常規生化指標、影像學和肝臟穿刺活檢病理學檢查結果。對重復住院患者均選取第1次入院時的數據。
1.2.1 基線數據
包括患者性別、年齡、初診時年齡。
1.2.2 血清學指標
包括血常規、血生化等指標以及肝功能Child-Pugh評分分級、終末期肝臟疾病模型（model for end-stage liver disease， MELD）評分。此外，由于肝臟穿刺活檢為有創性操作，目前已將天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）與血小板（platelet，PLT）比率指數（AST to PLT ratio index，APRI）和肝纖維化-4因子（fibrosis-4，FIB4）指數作為替代性非侵入性指標在臨床使用[5-8]，其計算公式：APRI= ［AST（U/L）/AST正常值上限（U/L）］/PLT（×109/L）×100；FIB4 = ［年齡（歲）× AST（U/L）］/ ［PLT（×109/L）× ALT（U/L）×1/2 ］。
1.2.3 臨床癥狀及合并癥
包括首次就診病因、初次診斷結果、合并癥、并發癥等。
1.2.4 影像學檢查
采用CT、超聲、MRI檢查肝、膽、胰、脾、門靜脈系統等的結果。
1.2.5 胃鏡檢查
檢查胃黏膜下靜脈擴張情況、有無食管胃底靜脈曲張、炎性細胞浸潤等表現。
1.2.6 肝臟穿刺組織病理學活檢
在超聲定位引導下，使用 18G“槍式切割式穿刺針” （美國巴德公司） 經皮肝臟穿刺活檢，取合適長度肝組織1條，經處理后行組織病理學和免疫組織化學檢查。肝臟組織病理診斷和臨床分級《病毒性肝炎防治方案》 [9]標準。將炎癥活動度（G）及纖維化程度（S）即GS分級系統進行分級，G分為1～4級、S分為1～4級，炎癥活動度按匯管區、匯管區周圍炎癥及小葉內炎癥程度分級，當兩者不一致時，總的炎癥活動度以高者為準。
1.3 統計學方法
采用 SPSS 20.0軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）描述且2組間比較采用獨立樣本比較的t檢驗，對偏態分布者以中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）描述并采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以頻數和百分率（%）描述并采用列聯χ2或Fisher確切概率法（簡稱“Fisher法” ）檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者及人口學特征
本研究根據納入及排除標準最終納入45例PSVD患者及48例肝硬化患者。PSVD和肝硬化患者性別分布方面比較差異無統計學意義（P>0.05），PSVD患者的年齡明顯小于肝硬化患者（P<0.05），并且女性中PSVD初診時年齡也較肝硬化患者更年輕（P<0.05），而此在男性中未發現差異有統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
PSVD和肝硬化患者的人口學特征比較結果
2.2 PSVD和肝硬化患者的血液學指標、炎性指標及無創纖維化指標
結果見表2。PSVD和肝硬化患者WBC的M值均低于正常范圍下限、RBC的M值接近正常范圍下限，PSVD患者的PLT水平明顯高于肝硬化患者（P=0.001），但其M值仍處于正常值范圍而肝硬化患者低于正常范圍下限。PSVD患者的肝臟功能相關指標ALT、AST、GGT、ALP、TBIL及TBA的M值均明顯低于肝硬化患者（P<0.05）且多數均在正常值范圍內（除ALT和TBIL稍高于正常范圍外），而且PSVD患者的ALB水平高于肝硬化患者（P=0.002）。PSVD和肝硬化患者腎功能相關指標（Crea、UA、BUN）及電解質相關指標（K、Na、Ca）比較差異均無統計學意義（P>0.05），2組的血脂指標除了PSVD患者的HDL-C水平高于肝硬化患者（P<0.05）外，其他指標2組間比較差異無統計學意義（P>0.05）。PSVD患者的凝血功能指標（TT、PT、APTT、INR）均低于肝硬化患者（P<0.05）、PTA和FIB高于肝硬化患者（P<0.05）。PSVD患者的CRP也低于肝硬化患者（P<0.05）；而且發現PSVD患者的APRI和FIB4均明顯低于肝硬化患者（P<0.05）。
表2
PSVD和肝硬化患者的血液學指標、炎性指標及無創纖維化指標比較結果
2.3 PSVD和肝硬化患者的臨床癥狀及合并癥
PSVD和肝硬化患者的首次就診原因基本類似，多因乏力、AST/ALT值異常、腹脹等原因就診，PSVD患者合并糖尿病者占比較肝硬化患者更低（P=0.028），而合并高血壓占比在2組患者間比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究中 PSVD 患者初次明確診斷者僅 3 例（6.7%），而肝硬化患者初次明確診斷者 46 例（95.8%），二者比較差異有統計學意義（χ2=74.0786，P＜0.001 ）；其中PSVD 患者中初次診斷為肝硬化（19 例，42.2%）、自身免疫性肝炎（3 例）、非酒精性脂肪性肝臟疾病/非酒精性脂肪性肝炎（2 例）、慢性乙型肝炎（2 例）、藥物性肝損傷（2 例）及其他疾病（14 例），而肝硬化患者中在初次診斷時僅有 2 例診斷為其他疾病。進一步分析發現，PSVD和肝硬化患者中的肝功能Child-Pugh評分分級均為B或C級患者，并且PSVD患者中Child-Pugh評分分級為C級患者占比明顯低于肝硬化患者（χ2=6.658，P=0.010），而且發現，PSVD患者中MELD評分≥10分患者占比較肝硬化患者低近3倍（χ2=6.975，P=0.008）。除PSVD患者的電解質紊亂占比低于PSVD患者且差異有統計學意義（P=0.049）外，2組患者的合并癥（腹腔積液、肝性腦病、低蛋白血癥、貧血、消化道出血、自發性腹膜炎、門靜脈高壓）比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。
表3
PSVD和肝硬化患者的臨床癥狀及合并癥比較結果
2.4 PSVD和肝硬化患者的胃鏡及影像學特征
胃鏡檢查結果顯示，2組患者中食管靜脈曲張占比均較高，但PSVD患者中出現食管靜脈曲張特征者占比明顯低于肝硬化患者（P=0.005），其他胃鏡檢查結果（門靜脈高壓性胃病、慢性萎縮性或非萎縮性胃炎、息肉、胃及十二指腸潰瘍）在2組患者間比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表4。
表4
PSVD和肝硬化患者的胃鏡及影像學檢查結果
B超和（或）CT、MRI檢查結果發現，除了PSVD患者門靜脈流速大于肝硬化患者（P=0.039）、肝外膽管內徑小于肝硬化患者（P=0.001）以及脾大患者占比低于肝硬化患者（P=0.005）外，2組患者的其他影像學特征比較差異無統計學意義（P>0.05），而且發現PSVD患者中未發生腸系膜上靜脈、肝竇內及頸內靜脈血栓，肝硬化患者中未發生門靜脈海綿樣變，見表4。
2.5 肝臟組織病理學特征
PSVD患者經肝臟穿刺組織病理學檢查特征：門靜脈閉塞（圖2a～2c）有19例（42.2%），結節再生性增生（圖2d）有1例（2.2%），不完全間隔性肝硬化/纖維化有14例（31.1%），門靜脈分支增多、管徑增寬、門靜脈疝入有26例（57.8%），匯管區纖維增生有28例（62.2%），門靜脈管徑增寬（圖2e、2f）、門靜脈管腔增多及門靜脈疝入（圖2g）、肝竇不同程度擴張（圖2h）有26例（57.8%），中央靜脈疝入（圖2i）有4例（8.9%）。其中因病程相對較久（在3年以上）、出現了不全的纖維間隔甚至結節再生性增生患者有15例。12例患者普魯士藍染色高倍鏡視野下可見少量含鐵血黃素顆粒沉積（圖2j、2k）。非特異性組織學特征細膽管反應有8例（17.8%）。在PSVD患者中炎癥及纖維化分級 ≤G2S2級的患者有33例（73.3%）、>G2S2級的患者有12例（26.7%），在肝硬化患者（圖2l）中炎癥及纖維化分級均 ＞G2S2級（48例，100%），二者比較差異有統計學意義（χ2=54.560，P<0.001）。
圖2
示PSVD和肝硬化患者的肝臟組織病理學特征
a～k：PSVD患者的檢查結果，其中a～c：示門靜靜脈閉塞（HE染色 ×100，黑箭所示），d：示結節再生性增生（HE染色 ×100，黑箭所示），e、f：示匯管區纖維增生、門靜脈管徑增寬（HE染色 ×200，黑箭所示），g：門靜脈管腔增多、疝入（HE染色 ×200，黑箭所示），h：示肝竇擴張（HE染色 ×200，黑箭所示），i：中央靜脈疝入（HE染色 ×100，黑箭所示），j、k：示普魯士藍染色見鐵血黃素顆粒沉積（×200、×400，黑箭所示）；l：示肝硬化患者結果，見假小葉形成（網狀纖維染色 ×40，黑箭所示）。m～r：為1例64歲男性因肝硬化待查的就診患者，該例患者無肝臟疾病家族史，否認酒精及藥物服用史，入院后排除肝內外膽管梗阻及其他相關病因；為進一步診斷，行胃鏡、影像學及肝臟穿刺活檢，肝臟穿刺組織約0.1 mm×1.6 mm大小，肝小葉結構基本存在，全片可見9個完整匯管區，未見橋接纖維和假小葉形成，所有匯管區均可見擴大，未見界面炎，匯管區內纖維增生明顯且伴不成比例的少量淋巴細胞浸潤，門靜脈分支閉塞，膽管數量及形態基本可，肝細胞排列紊亂，肝細胞彌漫性水腫，點灶壞死（4～10/HPF），未見明顯氣球樣變性；肝臟病理診斷和臨床分級：G2S2級。肝臟組織病理學檢查未見假小葉形成（m，HE染色 ×40），見匯管區擴大、纖維增生、門靜脈閉塞（n和o，HE染色 ×100，黑箭所示）；CT檢查見食管靜脈曲張（p，紅箭所示）和脾大（q，黑箭所示）；胃鏡檢查見食管靜脈曲張（r，黑箭所示）
3 討論
肝硬化是導致門靜脈高壓的主要原因[10-11]，但也有發生于肝硬化以外的門靜脈高壓，稱為“非肝硬化門靜脈高壓癥” ，而PSVD早前即被稱為“特發性非肝硬化門靜脈高壓癥” 。近年來，有關PSVD的認識在不斷深入以及相關報道也逐漸增多。由于PSVD患者的臨床表現具有高度異質性，當伴有門靜脈高壓時易與肝硬化患者相混淆，容易誤診。在本研究中，PSVD患者中有42.2%的患者最初在當地醫療機構或門診被誤診為肝硬化，僅6.7%的患者被正確診斷，提示PSVD仍是一種缺乏認識且誤診率較高的疾病[12]。因此，本研究對PSVD患者和肝硬化患者的臨床病理特征進行了對比分析，以助正確診斷。
從人口學特征方面分析發現，PSVD患者和肝硬化患者沒有明顯的性別特征，但發現PSVD患者的年齡較肝硬化患者更年輕，這一特點在初診時的女性患者中也呈現這種趨勢，而且發現PSVD患者年齡多集中在40～50歲，而肝硬化患者多集中在60歲以上，與研究者[13]報道的日本的情況類似，即在日本PSVD患者以中年女性多見。但與西方國家略有不同，文獻[14]報道西方國家男性患PSVD占比高于女性，且年齡更大（50～69歲）。其原因有待進一步分析，可能與PSVD認知不足，再加上術語不規范以及人種或遺傳等因素有關[15]。
從血液學指標分析發現，本研究中PSVD患者的ALT、AST、GGT、ALP 等指標值均低于肝硬化患者且多數在正常范圍內，肝細胞合成、儲備、代謝、凝血等多種功能明顯好于肝硬化所致門靜脈高壓患者，這與大多數臨床評價和轉歸相符合[12, 16]。值得注意的是，在2項大型研究[17-18]中發現，在15%～20%的肝功能異常患者中發現了PSVD特異性的組織學病變，但是這些患者中的大多數卻未出現門靜脈高壓的臨床體征。但也有文獻[19-20]報道PSVD患者在早期即出現門靜脈高壓癥，這可能與病理醫生的診斷差異以及患者就診時的疾病進程有關。
分析臨床癥狀，有文獻[19-20]報道，PSVD患者早期即出現門靜脈高壓癥，以靜脈曲張破裂出血為主，脾腫大，部分患者出現腹水但較少[21]；在本研究中發現，PSVD患者多以乏力、腹脹、腹痛為就診主要癥狀（均超過20%的患者），且后期60.0%的患者出現腹腔積液，占比超過了肝硬化患者，而消化道出血占比較肝硬化患者低。出現此結果的原因可能是，雖然2組患者均有較高占比（超過30%）門靜脈高壓表現，但本研究納入肝硬化患者的肝臟Child-Pugh評分分級C級者占比較高且血小板低及凝血功能更差，因此消化道出血占比較PSVD患者稍高。
近年來，影像學技術手段逐漸挖掘出對PSVD較好的診斷價值[3]，為PSVD的早期診斷和鑒別診斷提供了新的希望。有文獻[22]報道，PSVD患者影像學上通常存在脾大、門靜脈海綿樣變、側支循環建立、門靜脈周圍纖維化、肝靜脈“枯樹枝”征等表現，且食管胃底靜脈曲張的表現常見，但該研究缺少對照。在本研究中也發現PSVD患者中有77.8%的患者存在脾大和1例（2.2%）患者有門靜脈海綿樣變，而肝硬化患者中同樣存在脾大且占比更高但未發現門靜脈海綿樣變；而且本研究中也發現了較高占比（44.4%）的PSVD患者存在食管靜脈曲張表現，此結果提示，PSVD在我國確診較晚[23]，且確診時超過30%患者已出現門靜脈高壓表現。有研究者[24-25]報道，一旦出現門靜脈高壓，門靜脈阻力增大、門靜脈淤血，使得門靜脈內徑增寬，且發現門靜脈內徑與Child-Pugh評分分級存在相關性，即Child-Pugh評分分級越高則門靜脈內徑越寬，此結果提醒臨床醫師應該加強對PSVD的認識，早診斷更有利于預后。本研究發現，PSVD患者門靜脈流速高于肝硬化患者（P=0.039），未發現門靜脈內徑、脾靜脈內徑、脾厚度與肝硬化患者的差異有統計意義，其原因待進一步分析，這可能與樣本量較小造成的偏倚有關。從本研究結果看，胃鏡、腹部影像學檢查在評價病情程度、門靜脈高壓等方面具有一定的價值，可無創性客觀評價門靜脈高壓患者的門靜脈血流動力學狀態，對臨床治療方案的選擇較為重要，但仍需要結合肝臟病理或其他檢查手段。比如2015年世界衛生組織指南已推薦APRI、FIB-4用于慢性乙型肝炎肝纖維化的評估，且發現它與肝臟病理診斷和臨床分級基本一致。基于以上結果，PSVD早期可能與肝臟血管壓力變化及異常有關，而疾病進展后期可能與肝臟實質細胞破壞有關。目前現有的研究提示，在臨床典型癥狀與生化指標、影像學指標不相符合時，是否應轉換思路考慮可能存在PSVD。
肝臟組織病理學檢查對于評估PSVD的組織學改變是比較重要的手段，但它也有可能是非特異性的特征[26]。有多項研究[27-30]報道了PSVD最具特異的組織學病變的直接證據是閉塞性門靜脈、結節再生性增生、不完全性間隔纖維化；同時也有研究者[27]報道了間接證據單獨或組合出現，如肝竇擴張、巨竇、竇周纖維化、中央靜脈異常、門靜脈疝、門靜脈周圍異常血管、門靜脈殘余、門靜脈多樣性等。在本研究中的45例PSVD患者肝臟穿刺活檢組織的病理學特點中也發現了文獻報道的特異性特征閉塞性門靜脈、結節再生性增生、不完全性間隔纖維化；此外，PSVD患者未發現假小葉形成，可見小葉內靜脈及中央靜脈擴張，肝竇擴張；另外，較多患者有門靜脈分支增多、管徑增寬、門靜脈疝入、匯管區纖維增生等特征，少部分患者有中央靜脈疝入、細膽管反應等特征。PSVD被誤診為肝硬化主要由于病程進展出現門靜脈供血不均，匯管區周圍肝實質開始出現缺血性萎縮伴竇周纖維化，甚至形成不全纖維間隔，而供血較好的區域肝板再生出現增寬、增厚，因此出現一帶增寬、一帶變窄的病理表現，即結節再生性增生趨勢，晚期累及深部肝實質即由于供血不勻出現結節再生性增生，以至被膜表面“凹凸不平” ，從而誤診為“肝硬化” [23]。在臨床中，PSVD患者只要采樣充足（肝活檢≥20 mm）且無肝硬化，即使在沒有任何門靜脈高壓的臨床或影像學證據的情況下，也可以根據活檢組織病理特征用于診斷[4]。
從本研究結果看，PSVD與肝硬化患者臨床和病理特征有一定相似性，且PSVD新診斷標準的應用相比INCPH標準將會有更多患者被納入，這一改變有可能將其他肝臟疾病（門靜脈高壓或肝功能異常）或肝外相關疾病患者診斷為PSVD。相信隨著PSVD患者數量增多和多中心數據的提供，對該病與其他肝臟疾病的鑒別診斷將會變得游刃有余。但本研究樣本量較小且為單中心研究，后續需擴大觀察樣本量，以獲得更客觀的研究結論。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：田愛平和錢子冰負責數據的收集、整理、分析及文章的撰寫；毛永武負責協助收集資料及數據處理；毛小榮負責文章內容的審閱及提出修改意見。
倫理聲明：本研究通過了蘭州大學第一醫院醫學倫理委員會審批（批文編號：LDYYLL2023-64）。
