引用本文： 于天航, 張維漢, 陳心足, 胡建昆. 食管胃結合部腺癌淋巴結轉移規律和清掃價值的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(8): 1005-1011. doi: 10.7507/1007-9424.202403056 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
食管癌與胃癌都是發病率較高且預后較差的上消化道惡性腫瘤，美國癌癥協會（American Cancer Society，ACS）于2021年發表的2020年全球癌癥統計報告[1]中估計了全球185個國家36種癌癥的發病率和死亡率，2020年胃癌發病率在眾多癌癥中排名第5位，死亡率居第4位，有100萬以上新增病例，而死亡者達76.9萬例；食管癌有60.4萬例新增病例和54.4萬例死亡病例，發病率居第7位，死亡率居第6位。在我國，胃癌是死亡率排名第3的惡性腫瘤，但是研究[2]顯示近10余年來其發病率在逐步下降，可能是由于中國在開展幽門螺桿菌防控以及經濟發展和飲食結構改變導致的。然而，食管胃結合部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）的發病率卻在逐年持續上升[3-4]，原因可能與體質量超重和胃食管反流癥的發生率明顯增長有關[5]。近年來越來越多的研究者開始關注AEG。由于AEG的解剖位置處于胸腔與腹腔之間，且生物學特性與單純的食管癌和胃癌不同，AEG在定義、外科分型及治療策略上存有諸多爭議[6-7]。淋巴結轉移是AEG最主要的轉移方式，但是AEG的淋巴結轉移既可以向上轉移至縱隔淋巴結，包括下縱隔、中縱隔甚至上縱隔，也可以轉移至腹部的胃周淋巴結，亦可存在跳躍轉移的情況[8]。了解AEG的淋巴結轉移規律及清掃價值對外科醫生的臨床實踐有著重要的意義。
1 概述
1.1 AEG的定義與分型
《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018年版） 》 [9]中AEG定義為：不論腫瘤中心處于何種解剖位置，食管與胃解剖交界上下5 cm區間以內的腺癌，并跨越或接觸食管胃結合部（esophagogastric junction，EGJ）。根據第 8 版國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會中關于食管癌及胃癌分期系統的章節[10]，腫瘤中心位于EGJ以下2 cm（包括2 cm）近側且侵犯EGJ，參照食管腺癌TNM分期標準；若腫瘤中心位于EGJ以下2 cm以遠且侵犯EGJ，則按胃癌分期標準進行TNM分期。在西方國家普遍采用Siewert分型[11]：Ⅰ型，腫瘤累及 EGJ，中心位于 EGJ 以上1～5 cm；Ⅱ型，腫瘤累及EGJ，中心位于EGJ以上1 cm至EGJ以下2 cm；Ⅲ型，腫瘤累及EGJ，中心位于EGJ以下2～5 cm；僅限于腺癌。日本胃癌協會（Japanese Gastric Cancer Association）使用Nishi分型[12]：腫瘤中心在EGJ 上下 2 cm 以內，直徑小于4 cm，不論其組織學類型，均稱為EGJ癌。該分型方法根據腫瘤中心與EGJ位置關系可分為5型：E型（主要位于食管側）、EG型（跨越EGJ偏食管側）、E=G型（腫瘤中心位于EGJ）、GE型（跨越EJG偏胃側）和G型（主要位于胃側）。日本AEG定義涵蓋病例范圍較Siewert分型更為局限，且不包含Siewert Ⅲ型。
1.2 AEG的手術入路
AEG的解剖位置特殊，手術涉及胸腔和腹腔兩個區域，總體可以分為經胸、經腹和胸腹聯合入路3種。常見AEG的手術路徑有：① 經左胸腹聯合切口（left thoracoabdominal，LTA）路徑；② 上腹右胸兩切口（Ivor-Lewis）路徑；③ 上腹、左胸兩切口路徑；④ 頸、右胸、上腹三切口（McKeown）路徑；⑤ 左胸腹聯合切口路徑；⑥ 經腹膈肌食管裂孔（transhiatal approach，TH）路徑。根據《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2024年版） 》 [13]，經胸路徑適宜于Siewert Ⅰ型AEG，經腹或TH路徑適用于Siewert Ⅲ型AEG，Siewert Ⅱ型AEG的手術路徑目前尚有爭議，建議食管受累距離 ≤2 cm 者首選TH路徑，>2 cm者選擇經上腹右胸路徑。
2 AEG淋巴結轉移規律和清掃價值
AEG的淋巴結轉移規律對指導外科醫生行淋巴結清掃術十分重要。而淋巴結清掃價值，參考 Sasako等[14]提出的淋巴結清掃估計效益指數（index of estimated benefit from lymph node dissection，IEBLD）。 IEBLD 定義為各組淋巴結出現轉移的頻率乘以該站點淋巴結陽性患者的5年生存率。來自日本的一項前瞻性全國多中心研究[15]描述了371例EGJ腫瘤患者的淋巴結轉移規律，其中轉移率超過10%的有No.1、No.2、No.3、No.7、No.9和No.11p組淋巴結，而轉移率5%～10%的淋巴結包括腹部No.8a及No.19組和下縱隔No.110組淋巴結。但該研究納入的病例中既包含鱗癌也包括腺癌。一項薈萃分析納入了22項研究Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG淋巴結轉移率的研究[16]，共涉及3 934例患者，其結果表明： No.1、No.2、No.3及No.7組的轉移率均 ≥20%，No.4、No.9、No.11p和No.16組的轉移率為10%～20%，No.4sa、No.8a、No.10及No.11d組的轉移率為5%～10%。而針對淋巴結清掃效能的研究，一項納入23項研究的薈萃分析結果[17]表明，IEBLD 大于5%的淋巴結站點有No.1、No.2、No.3和No.7組，IEBLD位于2%～5%之間的有No.9和No.11p組，IEBLD位于1%～2%之間的有No.8a和No.10組。由此可看出淋巴結轉移率較高的站點往往IEBLD也較高。
3 影響AEG淋巴結清掃的因素
3.1 手術方式影響淋巴結的清掃范圍
AEG的手術路徑對于淋巴結清掃范圍具有重要影響。經胸入路的AEG手術治療可以獲得更大的視野范圍，在保證腫瘤上切緣的安全距離的同時，更有利于縱隔淋巴結的清掃，但經胸入路限制了胃的切除范圍和腹腔淋巴結的清掃[18]。一項胸外科與胃腸外科聯合數據分析結果[19]提示，經胸入路的淋巴結清掃送檢數目明顯低于經腹入路。而經腹入路可顯著減小手術對呼吸系統和循環系統的影響，減少創傷，縮短手術時間；但是經腹入路在處理下段食管時視野受限，增加了下段食管切除操作以及保證切緣陰性的難度，對縱隔淋巴結的清掃也是難上加難。所以一般認為食管侵犯長度小于3 cm 的腫瘤優先考慮TH路徑[9]。而針對胸腹入路，Kurokawa等[20]的研究顯示，胸腹入路對患者創傷較大，手術時間較長，死亡率較高并伴有眾多并發癥發生。Duan等[21-22]的研究顯示，Ivor-Lewis手術組平均清掃淋巴結數量顯著高于經左胸手術組和經左胸腹手術組，經左胸入路由于經胸經膈肌切口，術野狹小，處理腹腔干和胃左動脈時難度較大，在腹腔淋巴結的清掃上不占優勢。此外，通過比較Ivor-Lewis手術和LTA在Siewert Ⅱ型AEG的淋巴結清掃范圍和術后并發癥方面的差異，結果顯示Ivor-Lewis組在胸腔和腹腔淋巴結清掃數量上明顯優于LTA組，且2組術后并發癥差異不顯著，進一步證明了Ivor-Lewis 手術在淋巴結清掃方面的優勢[23]。TH手術路徑可以減小對呼吸系統和循環系統的影響，術中也不需要改變體位[24]。一項來自日本的隨機對照試驗納入了167例AEG患者，其中82例的手術路徑為TH，85例為LTA，經過10年隨訪，與TH方法相比，LTA方法在總體生存率或無病生存率方面沒有改善[20, 25]。近年來腹腔鏡技術飛速發展，腹腔鏡經腹膈肌食管裂孔途徑（laparoscopic transhiatal approach，LTH）治療被廣泛地運用到臨床上。一項納入9項研究共2 149例患者的薈萃分析[26]比較了開腹和腹腔鏡TH路徑手術，結果顯示二者淋巴結清掃數量未見明顯差異。近年來，隨著機器人手術逐漸應用于臨床，很多外科醫生開始使用機器人進行TH路徑的手術，這也許將成為下一步的探索方向。
3.2 腫瘤大小對淋巴結轉移的影響
有研究表明腫瘤大小可以影響AEG的預后且和腫瘤的淋巴結轉移有明顯的關聯[27]。《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2024年版） 》 [13]中也針對腫瘤大小明確了切緣距離，對于分期為cT1期的Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG，食管切緣距離建議 ≥1.5 cm（腫瘤直徑 ≥4 cm者，食管切緣距離建議 ≥2 cm）；分期cT2期及以上的Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG，在體食管切緣距離推薦 ≥3 cm，并建議術中行快速冰凍切片檢查。一項使用SEER數據庫的數據研究了Siewert Ⅱ型AEG的患者中年齡、性別、種族、腫瘤分級、T分期、N分期和腫瘤大小與淋巴結轉移之間的關系[28]，該研究將腫瘤直徑按每增加1 cm進行分組，并建立列線圖，結果顯示腫瘤直徑在4 cm以下時淋巴結轉移百分比明顯隨著腫瘤直徑的增大而增高，而直徑超過4 cm時腫瘤大小和淋巴結轉移百分比之間的關系較弱；同時當食管浸潤超過4 cm時，縱隔淋巴結轉移可能反而增加。這也驗證了既往一些研究的結論，即食管受累超過4 cm，No.111和No.112組淋巴結的轉移率將明顯升高[15]。綜上，對于腫瘤直徑 ＞4 cm的AEG，除了常規清掃腹部淋巴結及下縱隔淋巴結外，對上縱隔和中縱隔的淋巴結清掃也可能為患者帶來獲益。
3.3 腫瘤位置對淋巴結轉移的影響
AEG的淋巴結引流途徑既包含縱隔也包含腹部區域，腫瘤生長的位置和與EGJ的距離與淋巴結的轉移模式密切相關[29]。Siewert Ⅰ型AEG的治療主要涉及胸外科，其治療方式參照食管腺癌，爭議較少。而Siewert Ⅱ型和Ⅲ型主要涉及胃腸外科。由于Siewert Ⅱ型AEG更加靠近食管部分，所以醫生們更加傾向于更多地清掃縱隔淋巴結。而針對Siewert Ⅲ型AEG，因腫瘤更加接近胃體，外科醫生們對腹部淋巴結的清掃便更為看重。 Harada等[30]的一項納入1 199例患者的研究結果表明，近段AEG氣管旁淋巴結的轉移率高，其中Siewert Ⅰ型氣管旁淋巴結轉移率約為5%，Siewert Ⅱ型約為3.3%，Siewert Ⅲ型約為1.2%。另一項來自中國的研究[31]也表明，Siewert Ⅱ型相較于Siewert Ⅲ型更容易出現縱隔淋巴結轉移，尤其以No.110和No.111組淋巴結為主。一項回顧性研究[32]表明，針對Siewert Ⅰ型AEG，腹部淋巴結中No.1、No.2、No.3及No.7組淋巴結的轉移較為常見，而Siewert Ⅲ型除了No.1、No.2、No.3和No.7組淋巴結外，No.4、No.8a、No.9和No.11p組淋巴結轉移率也較高。 基于已有的研究，目前臨床上認為Siewert Ⅰ型AEG不必常規行全胃切除及遠端胃周的淋巴結清掃，而Siewert Ⅲ型由于No.4sa、No.4sb及No.4d組淋巴結轉移率較高，全胃切除術被認為是必要的。對于Siewert Ⅱ型AEG患者，爭議頗多。Yamashita等[33]的研究表明，Siewert Ⅱ型AEG的No.5和No.6組淋巴結轉移率較低。而另一項回顧性研究[34]發現，Siewert Ⅱ型AEG當腫瘤侵犯全層且合并血管神經受侵時，No.5和No.6組淋巴結轉移率較高。這些研究結果的不同可能系腫瘤分期及手術方式的不同導致的，仍需進一步的前瞻性多中心研究去驗證。
4 Siewert Ⅱ /Ⅲ型AEG淋巴結清掃的爭議
4.1 幽門旁淋巴結
針對Siewert Ⅱ型AEG幽門旁區域淋巴結清掃仍有爭議。第5版日本胃癌指南[35]評價了腫瘤直徑 ≤4 cm的AEG的淋巴結轉移狀況，并制定了一個流程圖來確定淋巴結切除的范圍，不建議常規進行幽門旁區域淋巴結的清掃。這可能是由于既往幾項研究結果均提示該部位淋巴結轉移率較低（轉移率為5%～10%） [36-37]。一項來自中國的研究[38]顯示，Siewert Ⅱ型AEG的幽門周圍淋巴結轉移與腫瘤浸潤深度和腫瘤直徑 >4 cm有明顯相關性。同時還有研究[39]采用IEBLD分析幽門淋巴結清掃的獲益，結果表明腫瘤直徑 >4 cm的Siewert Ⅱ型AEG清掃No.5和No.6組淋巴結可以獲得較高收益。 Cao等[37]的研究也使用IEBLD對No.5和No.6組淋巴結進行評估，其得出的結論是Siewert Ⅱ型AEG清掃No.5和No.6組淋巴結無明顯受益，而Siewert Ⅲ 型AEG清掃No.5和No.6組淋巴結受益較高。 也有日本學者依據腫瘤下緣距離來評價幽門上下區域淋巴結轉移，結果顯示：腫瘤下緣距EGJ距離 >5 cm的Siewert Ⅱ型AEG 幽門區淋巴結轉移率可達20%[40]。還有一項來自中國的研究[41]也表明，腫瘤直徑>5 cm或T4分期的患者更容易出現幽門下區域淋巴結轉移。綜上所述，基于現有證據，幽門下區域淋巴結轉移可能與Siewert分型、腫瘤大小及浸潤深度相關，而幽門上下區域淋巴結是否應清掃，需在現有臨床治療指南的基礎上綜合考慮相關因素，如腫瘤直徑 >4 cm并且腫瘤偏向進展期的時候考慮行幽門旁區域淋巴結清掃，即應行全胃切除D2根治術。
4.2 脾門淋巴結的清掃
脾門淋巴結的外科處理一直是胃癌外科爭議的焦點[42]。當AEG直接侵犯脾臟或胰腺時，需要行脾臟或胰脾切除術以實現R0切除。即使沒有這樣的直接侵犯，脾切除術也是為了能完整地清掃脾門淋巴結。第6版日本胃癌治療指南[12]中對于腫瘤中心在胃上部1/3的進展期胃癌，若腫瘤未侵犯胃大彎則建議不切除脾臟。來自日本的JCOG0110研究[43]也顯示，對于未侵犯大彎側的進展期胃上部癌，預防性脾切除加No.10組淋巴結清掃并未改善生存，卻明顯增加術后并發癥的發生。但隨著時代的發展和手術技術的進步，No.10組淋巴結清掃的安全性得到不斷提升，目前Siewert Ⅱ型和 Ⅲ型AEG患者行No.10組淋巴結清掃的必要性仍存在爭議。
日本一項全國多中心回顧性研究結果[44]顯示，腫瘤最大徑 <4 cm的AEG的No.10組淋巴結轉移率低。Lv等[45]研究發現，腫瘤直徑 <4 cm 的Siewert Ⅱ型AEG與腫瘤直徑 ≥4 cm的Siewert Ⅱ型AEG比較，No.10組淋巴結轉移率無顯著性差異，但腫瘤最大徑 ≥4 cm的Siewert Ⅲ型AEG的No.10組淋巴結轉移率高于腫瘤最大徑 <4 cm的Siewert Ⅲ型AEG。 林建賢等[46]的研究也得到了相似的結論，腫瘤最大徑 ≥4 cm的Siewert Ⅱ、Ⅲ型患者的No.10組淋巴結轉移率較高（12.6%）。一項納入412例腫瘤長徑 ≥4 cm的Siewert Ⅱ型和Siewert Ⅲ型AEG患者的回顧性研究[47]也表明，Siewert Ⅲ型患者中，清掃No.10組淋巴結且保留脾臟的患者3年總體生存率為72.4%，無病生存率為68.3%，明顯高于未清掃組的48.3%和42.2%。Siewert Ⅲ型AEG由于具有更接近于胃上部的腫瘤的淋巴結轉移途徑和生物學行為，更容易發生No.10組淋巴結轉移。綜上，Siewert Ⅲ型AEG如腫瘤最大徑 ≥4 cm可選擇行保留脾臟的No.10組淋巴結清掃術，但仍需要高質量的研究進一步驗證。
4.3 縱隔淋巴結清掃
由于腫瘤位置與淋巴結引流的關系，腫瘤的位置越高，縱隔淋巴結的轉移率越高。Feith等[48]的回顧性研究顯示，在納入研究的1 602例AEG患者中，Siewert Ⅰ型 AEG 縱隔淋巴結轉移率為65%，而Siewert Ⅱ型和Siewert Ⅲ型AEG縱隔淋巴結轉移率分別為12%和6%。目前認為Siewert Ⅰ型AEG參照中下段食管癌行食管次全切除+近端胃切除術，能徹底清掃縱隔淋巴結及部分腹部胃周淋巴結；Siewert Ⅲ型AEG參照胃癌行全胃切除+遠端食管切除術，淋巴結清掃重點部位為腹部淋巴結。日本開展的一項前瞻性多中心觀察性研究[15]共納入358例接受外科切除的EGJ癌癥患者，研究使用Nishi分型來研究EGJ癌癥的淋巴結轉移情況，結果表明No.110、No.111和No.112組這些下縱隔淋巴結的轉移率分別為9.3%、3.4%和2.0%；當腫瘤侵犯食管長度 <2 cm時，下縱隔淋巴結轉移率均小于10%，但當腫瘤侵犯食管長度 ＞4 cm時，No.110組淋巴結轉移率高達28.6%，No.111組淋巴結轉移率高達10.7%。上縱隔淋巴結中第106recR組（右喉返神經淋巴結）淋巴結轉移率也達到10.7%[20, 42]。一項針對48例 SiewertⅡ型AEG患者的臨床研究[49]發現，4例發生縱隔淋巴結轉移病例的原發病灶直徑均 ＞4 cm，且其中3例有上縱隔和中縱隔的淋巴結轉移。Nishiwaki等[50]的研究也認為，腫瘤直徑 ＞4 cm可能是導致中縱隔及上縱隔淋巴結轉移的危險因素。綜上建議，縱隔淋巴結清掃需要依據Siewert分型、腫瘤食管侵犯距離及原發腫瘤大小綜合評價。
5 AEG淋巴結轉移的術前影像學評估
在AEG的外科治療中，術前準確評價淋巴結轉移情況，制定合適的手術切除與清掃范圍，對促進手術的安全性與有效性具有重要作用。影像學技術在這一領域中發揮著關鍵作用，為醫生提供了評估淋巴結情況、制定個性化治療方案的重要信息。 Li等[51]的一項針對343例AEG患者的回顧性研究結果顯示CT測量的AEG的大體腫瘤體積可用于判斷腫瘤的可切除性。在傳統影像學診斷中，CT診斷淋巴結轉移的標準是淋巴結短軸增大超過1 cm[52]。由于在正常大小的淋巴結中也可能存在腫瘤轉移，或者由于炎性腫大的淋巴結，因此，CT對胃癌的N分期可能并不是十分準確。這些原因導致CT評估胃癌淋巴結受累的準確性較低，在大多數報告中低于60%[53]。
影像組學技術是一個新興領域。它是指從醫學圖像中高通量提取定量特征，通過預定義算法進行進一步分析，以開發用于臨床決策支持的模型[54]。影像組學在胃癌領域有巨大的潛能，但是由于缺乏標準化的成像協議和放射組學工作流程，導致不同模型之間存在廣泛的異質性[55]。需要臨床醫生努力實現標準化與加強合作，來利用影響組學協助胃癌的個體化治療。
正電子發射斷層顯像術（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）依靠對18F-氟代脫氧葡萄糖（fluorine-18-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）的攝取不同來判斷陽性淋巴結[56]。理論上，PET/CT診斷淋巴結轉移具有高特異性，這對初始治療方案決策有顯著的影響，可能改變淋巴結清掃的范圍或減少可避免的剖腹探查術[57]。 然而，由于胃癌和AEG是異質性較大的惡性腫瘤，諸如胃印戒細胞癌對傳統18F-FDG PET/CT的響應率并不理想，18F-FDG PET/CT在評價其淋巴結轉移方面的敏感度相對較低。近年來，68Ga標記的成纖維細胞活化蛋白抑制劑PET/CT是通過標記腫瘤轉移灶中的成纖維細胞激活蛋白來顯像評估腫瘤轉移的臨床新技術，可能有助于提高胃癌淋巴結轉移評價的敏感度與特異度。
6 總結與展望
AEG的淋巴結清掃范圍爭議頗多，尤其是Siewert Ⅱ型AEG的淋巴結清掃范圍，仍需要前瞻性多中心研究去觀察分析。基于目前已有的證據，AEG的淋巴結清掃策略的制定應依據不同的腫瘤部位、食管受累長度、腫瘤最大徑和腫瘤分期綜合評價。術前評價和精準分期技術的應用有望一定程度上幫助外科醫生進行手術方案決策，但仍待進一步探索。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：于天航負責文獻總結和文章撰寫；張維漢負責大綱梳理和文獻查閱；陳心足和胡建昆對文章重要論點給予指導性意見并對最終文稿內容進行審閱。
食管癌與胃癌都是發病率較高且預后較差的上消化道惡性腫瘤，美國癌癥協會（American Cancer Society，ACS）于2021年發表的2020年全球癌癥統計報告[1]中估計了全球185個國家36種癌癥的發病率和死亡率，2020年胃癌發病率在眾多癌癥中排名第5位，死亡率居第4位，有100萬以上新增病例，而死亡者達76.9萬例；食管癌有60.4萬例新增病例和54.4萬例死亡病例，發病率居第7位，死亡率居第6位。在我國，胃癌是死亡率排名第3的惡性腫瘤，但是研究[2]顯示近10余年來其發病率在逐步下降，可能是由于中國在開展幽門螺桿菌防控以及經濟發展和飲食結構改變導致的。然而，食管胃結合部腺癌（adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG）的發病率卻在逐年持續上升[3-4]，原因可能與體質量超重和胃食管反流癥的發生率明顯增長有關[5]。近年來越來越多的研究者開始關注AEG。由于AEG的解剖位置處于胸腔與腹腔之間，且生物學特性與單純的食管癌和胃癌不同，AEG在定義、外科分型及治療策略上存有諸多爭議[6-7]。淋巴結轉移是AEG最主要的轉移方式，但是AEG的淋巴結轉移既可以向上轉移至縱隔淋巴結，包括下縱隔、中縱隔甚至上縱隔，也可以轉移至腹部的胃周淋巴結，亦可存在跳躍轉移的情況[8]。了解AEG的淋巴結轉移規律及清掃價值對外科醫生的臨床實踐有著重要的意義。
1 概述
1.1 AEG的定義與分型
《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2018年版） 》 [9]中AEG定義為：不論腫瘤中心處于何種解剖位置，食管與胃解剖交界上下5 cm區間以內的腺癌，并跨越或接觸食管胃結合部（esophagogastric junction，EGJ）。根據第 8 版國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合委員會中關于食管癌及胃癌分期系統的章節[10]，腫瘤中心位于EGJ以下2 cm（包括2 cm）近側且侵犯EGJ，參照食管腺癌TNM分期標準；若腫瘤中心位于EGJ以下2 cm以遠且侵犯EGJ，則按胃癌分期標準進行TNM分期。在西方國家普遍采用Siewert分型[11]：Ⅰ型，腫瘤累及 EGJ，中心位于 EGJ 以上1～5 cm；Ⅱ型，腫瘤累及EGJ，中心位于EGJ以上1 cm至EGJ以下2 cm；Ⅲ型，腫瘤累及EGJ，中心位于EGJ以下2～5 cm；僅限于腺癌。日本胃癌協會（Japanese Gastric Cancer Association）使用Nishi分型[12]：腫瘤中心在EGJ 上下 2 cm 以內，直徑小于4 cm，不論其組織學類型，均稱為EGJ癌。該分型方法根據腫瘤中心與EGJ位置關系可分為5型：E型（主要位于食管側）、EG型（跨越EGJ偏食管側）、E=G型（腫瘤中心位于EGJ）、GE型（跨越EJG偏胃側）和G型（主要位于胃側）。日本AEG定義涵蓋病例范圍較Siewert分型更為局限，且不包含Siewert Ⅲ型。
1.2 AEG的手術入路
AEG的解剖位置特殊，手術涉及胸腔和腹腔兩個區域，總體可以分為經胸、經腹和胸腹聯合入路3種。常見AEG的手術路徑有：① 經左胸腹聯合切口（left thoracoabdominal，LTA）路徑；② 上腹右胸兩切口（Ivor-Lewis）路徑；③ 上腹、左胸兩切口路徑；④ 頸、右胸、上腹三切口（McKeown）路徑；⑤ 左胸腹聯合切口路徑；⑥ 經腹膈肌食管裂孔（transhiatal approach，TH）路徑。根據《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2024年版） 》 [13]，經胸路徑適宜于Siewert Ⅰ型AEG，經腹或TH路徑適用于Siewert Ⅲ型AEG，Siewert Ⅱ型AEG的手術路徑目前尚有爭議，建議食管受累距離 ≤2 cm 者首選TH路徑，>2 cm者選擇經上腹右胸路徑。
2 AEG淋巴結轉移規律和清掃價值
AEG的淋巴結轉移規律對指導外科醫生行淋巴結清掃術十分重要。而淋巴結清掃價值，參考 Sasako等[14]提出的淋巴結清掃估計效益指數（index of estimated benefit from lymph node dissection，IEBLD）。 IEBLD 定義為各組淋巴結出現轉移的頻率乘以該站點淋巴結陽性患者的5年生存率。來自日本的一項前瞻性全國多中心研究[15]描述了371例EGJ腫瘤患者的淋巴結轉移規律，其中轉移率超過10%的有No.1、No.2、No.3、No.7、No.9和No.11p組淋巴結，而轉移率5%～10%的淋巴結包括腹部No.8a及No.19組和下縱隔No.110組淋巴結。但該研究納入的病例中既包含鱗癌也包括腺癌。一項薈萃分析納入了22項研究Siewert Ⅱ/Ⅲ型AEG淋巴結轉移率的研究[16]，共涉及3 934例患者，其結果表明： No.1、No.2、No.3及No.7組的轉移率均 ≥20%，No.4、No.9、No.11p和No.16組的轉移率為10%～20%，No.4sa、No.8a、No.10及No.11d組的轉移率為5%～10%。而針對淋巴結清掃效能的研究，一項納入23項研究的薈萃分析結果[17]表明，IEBLD 大于5%的淋巴結站點有No.1、No.2、No.3和No.7組，IEBLD位于2%～5%之間的有No.9和No.11p組，IEBLD位于1%～2%之間的有No.8a和No.10組。由此可看出淋巴結轉移率較高的站點往往IEBLD也較高。
3 影響AEG淋巴結清掃的因素
3.1 手術方式影響淋巴結的清掃范圍
AEG的手術路徑對于淋巴結清掃范圍具有重要影響。經胸入路的AEG手術治療可以獲得更大的視野范圍，在保證腫瘤上切緣的安全距離的同時，更有利于縱隔淋巴結的清掃，但經胸入路限制了胃的切除范圍和腹腔淋巴結的清掃[18]。一項胸外科與胃腸外科聯合數據分析結果[19]提示，經胸入路的淋巴結清掃送檢數目明顯低于經腹入路。而經腹入路可顯著減小手術對呼吸系統和循環系統的影響，減少創傷，縮短手術時間；但是經腹入路在處理下段食管時視野受限，增加了下段食管切除操作以及保證切緣陰性的難度，對縱隔淋巴結的清掃也是難上加難。所以一般認為食管侵犯長度小于3 cm 的腫瘤優先考慮TH路徑[9]。而針對胸腹入路，Kurokawa等[20]的研究顯示，胸腹入路對患者創傷較大，手術時間較長，死亡率較高并伴有眾多并發癥發生。Duan等[21-22]的研究顯示，Ivor-Lewis手術組平均清掃淋巴結數量顯著高于經左胸手術組和經左胸腹手術組，經左胸入路由于經胸經膈肌切口，術野狹小，處理腹腔干和胃左動脈時難度較大，在腹腔淋巴結的清掃上不占優勢。此外，通過比較Ivor-Lewis手術和LTA在Siewert Ⅱ型AEG的淋巴結清掃范圍和術后并發癥方面的差異，結果顯示Ivor-Lewis組在胸腔和腹腔淋巴結清掃數量上明顯優于LTA組，且2組術后并發癥差異不顯著，進一步證明了Ivor-Lewis 手術在淋巴結清掃方面的優勢[23]。TH手術路徑可以減小對呼吸系統和循環系統的影響，術中也不需要改變體位[24]。一項來自日本的隨機對照試驗納入了167例AEG患者，其中82例的手術路徑為TH，85例為LTA，經過10年隨訪，與TH方法相比，LTA方法在總體生存率或無病生存率方面沒有改善[20, 25]。近年來腹腔鏡技術飛速發展，腹腔鏡經腹膈肌食管裂孔途徑（laparoscopic transhiatal approach，LTH）治療被廣泛地運用到臨床上。一項納入9項研究共2 149例患者的薈萃分析[26]比較了開腹和腹腔鏡TH路徑手術，結果顯示二者淋巴結清掃數量未見明顯差異。近年來，隨著機器人手術逐漸應用于臨床，很多外科醫生開始使用機器人進行TH路徑的手術，這也許將成為下一步的探索方向。
3.2 腫瘤大小對淋巴結轉移的影響
有研究表明腫瘤大小可以影響AEG的預后且和腫瘤的淋巴結轉移有明顯的關聯[27]。《食管胃結合部腺癌外科治療中國專家共識（2024年版） 》 [13]中也針對腫瘤大小明確了切緣距離，對于分期為cT1期的Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG，食管切緣距離建議 ≥1.5 cm（腫瘤直徑 ≥4 cm者，食管切緣距離建議 ≥2 cm）；分期cT2期及以上的Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG，在體食管切緣距離推薦 ≥3 cm，并建議術中行快速冰凍切片檢查。一項使用SEER數據庫的數據研究了Siewert Ⅱ型AEG的患者中年齡、性別、種族、腫瘤分級、T分期、N分期和腫瘤大小與淋巴結轉移之間的關系[28]，該研究將腫瘤直徑按每增加1 cm進行分組，并建立列線圖，結果顯示腫瘤直徑在4 cm以下時淋巴結轉移百分比明顯隨著腫瘤直徑的增大而增高，而直徑超過4 cm時腫瘤大小和淋巴結轉移百分比之間的關系較弱；同時當食管浸潤超過4 cm時，縱隔淋巴結轉移可能反而增加。這也驗證了既往一些研究的結論，即食管受累超過4 cm，No.111和No.112組淋巴結的轉移率將明顯升高[15]。綜上，對于腫瘤直徑 ＞4 cm的AEG，除了常規清掃腹部淋巴結及下縱隔淋巴結外，對上縱隔和中縱隔的淋巴結清掃也可能為患者帶來獲益。
3.3 腫瘤位置對淋巴結轉移的影響
AEG的淋巴結引流途徑既包含縱隔也包含腹部區域，腫瘤生長的位置和與EGJ的距離與淋巴結的轉移模式密切相關[29]。Siewert Ⅰ型AEG的治療主要涉及胸外科，其治療方式參照食管腺癌，爭議較少。而Siewert Ⅱ型和Ⅲ型主要涉及胃腸外科。由于Siewert Ⅱ型AEG更加靠近食管部分，所以醫生們更加傾向于更多地清掃縱隔淋巴結。而針對Siewert Ⅲ型AEG，因腫瘤更加接近胃體，外科醫生們對腹部淋巴結的清掃便更為看重。 Harada等[30]的一項納入1 199例患者的研究結果表明，近段AEG氣管旁淋巴結的轉移率高，其中Siewert Ⅰ型氣管旁淋巴結轉移率約為5%，Siewert Ⅱ型約為3.3%，Siewert Ⅲ型約為1.2%。另一項來自中國的研究[31]也表明，Siewert Ⅱ型相較于Siewert Ⅲ型更容易出現縱隔淋巴結轉移，尤其以No.110和No.111組淋巴結為主。一項回顧性研究[32]表明，針對Siewert Ⅰ型AEG，腹部淋巴結中No.1、No.2、No.3及No.7組淋巴結的轉移較為常見，而Siewert Ⅲ型除了No.1、No.2、No.3和No.7組淋巴結外，No.4、No.8a、No.9和No.11p組淋巴結轉移率也較高。 基于已有的研究，目前臨床上認為Siewert Ⅰ型AEG不必常規行全胃切除及遠端胃周的淋巴結清掃，而Siewert Ⅲ型由于No.4sa、No.4sb及No.4d組淋巴結轉移率較高，全胃切除術被認為是必要的。對于Siewert Ⅱ型AEG患者，爭議頗多。Yamashita等[33]的研究表明，Siewert Ⅱ型AEG的No.5和No.6組淋巴結轉移率較低。而另一項回顧性研究[34]發現，Siewert Ⅱ型AEG當腫瘤侵犯全層且合并血管神經受侵時，No.5和No.6組淋巴結轉移率較高。這些研究結果的不同可能系腫瘤分期及手術方式的不同導致的，仍需進一步的前瞻性多中心研究去驗證。
4 Siewert Ⅱ /Ⅲ型AEG淋巴結清掃的爭議
4.1 幽門旁淋巴結
針對Siewert Ⅱ型AEG幽門旁區域淋巴結清掃仍有爭議。第5版日本胃癌指南[35]評價了腫瘤直徑 ≤4 cm的AEG的淋巴結轉移狀況，并制定了一個流程圖來確定淋巴結切除的范圍，不建議常規進行幽門旁區域淋巴結的清掃。這可能是由于既往幾項研究結果均提示該部位淋巴結轉移率較低（轉移率為5%～10%） [36-37]。一項來自中國的研究[38]顯示，Siewert Ⅱ型AEG的幽門周圍淋巴結轉移與腫瘤浸潤深度和腫瘤直徑 >4 cm有明顯相關性。同時還有研究[39]采用IEBLD分析幽門淋巴結清掃的獲益，結果表明腫瘤直徑 >4 cm的Siewert Ⅱ型AEG清掃No.5和No.6組淋巴結可以獲得較高收益。 Cao等[37]的研究也使用IEBLD對No.5和No.6組淋巴結進行評估，其得出的結論是Siewert Ⅱ型AEG清掃No.5和No.6組淋巴結無明顯受益，而Siewert Ⅲ 型AEG清掃No.5和No.6組淋巴結受益較高。 也有日本學者依據腫瘤下緣距離來評價幽門上下區域淋巴結轉移，結果顯示：腫瘤下緣距EGJ距離 >5 cm的Siewert Ⅱ型AEG 幽門區淋巴結轉移率可達20%[40]。還有一項來自中國的研究[41]也表明，腫瘤直徑>5 cm或T4分期的患者更容易出現幽門下區域淋巴結轉移。綜上所述，基于現有證據，幽門下區域淋巴結轉移可能與Siewert分型、腫瘤大小及浸潤深度相關，而幽門上下區域淋巴結是否應清掃，需在現有臨床治療指南的基礎上綜合考慮相關因素，如腫瘤直徑 >4 cm并且腫瘤偏向進展期的時候考慮行幽門旁區域淋巴結清掃，即應行全胃切除D2根治術。
4.2 脾門淋巴結的清掃
脾門淋巴結的外科處理一直是胃癌外科爭議的焦點[42]。當AEG直接侵犯脾臟或胰腺時，需要行脾臟或胰脾切除術以實現R0切除。即使沒有這樣的直接侵犯，脾切除術也是為了能完整地清掃脾門淋巴結。第6版日本胃癌治療指南[12]中對于腫瘤中心在胃上部1/3的進展期胃癌，若腫瘤未侵犯胃大彎則建議不切除脾臟。來自日本的JCOG0110研究[43]也顯示，對于未侵犯大彎側的進展期胃上部癌，預防性脾切除加No.10組淋巴結清掃并未改善生存，卻明顯增加術后并發癥的發生。但隨著時代的發展和手術技術的進步，No.10組淋巴結清掃的安全性得到不斷提升，目前Siewert Ⅱ型和 Ⅲ型AEG患者行No.10組淋巴結清掃的必要性仍存在爭議。
日本一項全國多中心回顧性研究結果[44]顯示，腫瘤最大徑 <4 cm的AEG的No.10組淋巴結轉移率低。Lv等[45]研究發現，腫瘤直徑 <4 cm 的Siewert Ⅱ型AEG與腫瘤直徑 ≥4 cm的Siewert Ⅱ型AEG比較，No.10組淋巴結轉移率無顯著性差異，但腫瘤最大徑 ≥4 cm的Siewert Ⅲ型AEG的No.10組淋巴結轉移率高于腫瘤最大徑 <4 cm的Siewert Ⅲ型AEG。 林建賢等[46]的研究也得到了相似的結論，腫瘤最大徑 ≥4 cm的Siewert Ⅱ、Ⅲ型患者的No.10組淋巴結轉移率較高（12.6%）。一項納入412例腫瘤長徑 ≥4 cm的Siewert Ⅱ型和Siewert Ⅲ型AEG患者的回顧性研究[47]也表明，Siewert Ⅲ型患者中，清掃No.10組淋巴結且保留脾臟的患者3年總體生存率為72.4%，無病生存率為68.3%，明顯高于未清掃組的48.3%和42.2%。Siewert Ⅲ型AEG由于具有更接近于胃上部的腫瘤的淋巴結轉移途徑和生物學行為，更容易發生No.10組淋巴結轉移。綜上，Siewert Ⅲ型AEG如腫瘤最大徑 ≥4 cm可選擇行保留脾臟的No.10組淋巴結清掃術，但仍需要高質量的研究進一步驗證。
4.3 縱隔淋巴結清掃
由于腫瘤位置與淋巴結引流的關系，腫瘤的位置越高，縱隔淋巴結的轉移率越高。Feith等[48]的回顧性研究顯示，在納入研究的1 602例AEG患者中，Siewert Ⅰ型 AEG 縱隔淋巴結轉移率為65%，而Siewert Ⅱ型和Siewert Ⅲ型AEG縱隔淋巴結轉移率分別為12%和6%。目前認為Siewert Ⅰ型AEG參照中下段食管癌行食管次全切除+近端胃切除術，能徹底清掃縱隔淋巴結及部分腹部胃周淋巴結；Siewert Ⅲ型AEG參照胃癌行全胃切除+遠端食管切除術，淋巴結清掃重點部位為腹部淋巴結。日本開展的一項前瞻性多中心觀察性研究[15]共納入358例接受外科切除的EGJ癌癥患者，研究使用Nishi分型來研究EGJ癌癥的淋巴結轉移情況，結果表明No.110、No.111和No.112組這些下縱隔淋巴結的轉移率分別為9.3%、3.4%和2.0%；當腫瘤侵犯食管長度 <2 cm時，下縱隔淋巴結轉移率均小于10%，但當腫瘤侵犯食管長度 ＞4 cm時，No.110組淋巴結轉移率高達28.6%，No.111組淋巴結轉移率高達10.7%。上縱隔淋巴結中第106recR組（右喉返神經淋巴結）淋巴結轉移率也達到10.7%[20, 42]。一項針對48例 SiewertⅡ型AEG患者的臨床研究[49]發現，4例發生縱隔淋巴結轉移病例的原發病灶直徑均 ＞4 cm，且其中3例有上縱隔和中縱隔的淋巴結轉移。Nishiwaki等[50]的研究也認為，腫瘤直徑 ＞4 cm可能是導致中縱隔及上縱隔淋巴結轉移的危險因素。綜上建議，縱隔淋巴結清掃需要依據Siewert分型、腫瘤食管侵犯距離及原發腫瘤大小綜合評價。
5 AEG淋巴結轉移的術前影像學評估
在AEG的外科治療中，術前準確評價淋巴結轉移情況，制定合適的手術切除與清掃范圍，對促進手術的安全性與有效性具有重要作用。影像學技術在這一領域中發揮著關鍵作用，為醫生提供了評估淋巴結情況、制定個性化治療方案的重要信息。 Li等[51]的一項針對343例AEG患者的回顧性研究結果顯示CT測量的AEG的大體腫瘤體積可用于判斷腫瘤的可切除性。在傳統影像學診斷中，CT診斷淋巴結轉移的標準是淋巴結短軸增大超過1 cm[52]。由于在正常大小的淋巴結中也可能存在腫瘤轉移，或者由于炎性腫大的淋巴結，因此，CT對胃癌的N分期可能并不是十分準確。這些原因導致CT評估胃癌淋巴結受累的準確性較低，在大多數報告中低于60%[53]。
影像組學技術是一個新興領域。它是指從醫學圖像中高通量提取定量特征，通過預定義算法進行進一步分析，以開發用于臨床決策支持的模型[54]。影像組學在胃癌領域有巨大的潛能，但是由于缺乏標準化的成像協議和放射組學工作流程，導致不同模型之間存在廣泛的異質性[55]。需要臨床醫生努力實現標準化與加強合作，來利用影響組學協助胃癌的個體化治療。
正電子發射斷層顯像術（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）依靠對18F-氟代脫氧葡萄糖（fluorine-18-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）的攝取不同來判斷陽性淋巴結[56]。理論上，PET/CT診斷淋巴結轉移具有高特異性，這對初始治療方案決策有顯著的影響，可能改變淋巴結清掃的范圍或減少可避免的剖腹探查術[57]。 然而，由于胃癌和AEG是異質性較大的惡性腫瘤，諸如胃印戒細胞癌對傳統18F-FDG PET/CT的響應率并不理想，18F-FDG PET/CT在評價其淋巴結轉移方面的敏感度相對較低。近年來，68Ga標記的成纖維細胞活化蛋白抑制劑PET/CT是通過標記腫瘤轉移灶中的成纖維細胞激活蛋白來顯像評估腫瘤轉移的臨床新技術，可能有助于提高胃癌淋巴結轉移評價的敏感度與特異度。
6 總結與展望
AEG的淋巴結清掃范圍爭議頗多，尤其是Siewert Ⅱ型AEG的淋巴結清掃范圍，仍需要前瞻性多中心研究去觀察分析。基于目前已有的證據，AEG的淋巴結清掃策略的制定應依據不同的腫瘤部位、食管受累長度、腫瘤最大徑和腫瘤分期綜合評價。術前評價和精準分期技術的應用有望一定程度上幫助外科醫生進行手術方案決策，但仍待進一步探索。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：于天航負責文獻總結和文章撰寫；張維漢負責大綱梳理和文獻查閱；陳心足和胡建昆對文章重要論點給予指導性意見并對最終文稿內容進行審閱。